丙型病毒性肝炎--掌上医讯 | 做医生关注的新闻

解释收起

概述：丙型病毒性肝炎(viral hepatitis type C，HC简称丙型肝炎)，系丙型肝炎病毒(HCV) 感染所引起的疾病，主要经血源性传播。临床表现有发热、消化道症状及肝功能异常等。与乙型肝炎类似，但较轻。多数病例呈亚临床型，慢性化程度较为严重，也可导致暴发性肝衰竭。多见于与其他病毒合并感染者。
丙型病毒性肝炎(hepatitis C)是由丙型肝炎病毒引起的，以肝脏损害为主的一组全身性传染病。临床表现以疲乏、食欲减退、厌油和肝功能异常为主，部分病例出现黄疸。多表现为慢性感染，少数病例可发展为肝硬化和肝细胞癌，主要经血液、体液等胃肠外途径传播。

1 临床表现展开

临床表现：
1.潜伏期本病潜伏期为2～26周，平均7.4周。血制品引起的丙型肝炎潜伏期短，一般为7～33天，平均19天。
2.临床经过临床表现一般较乙型肝炎为轻，多为亚临床无肝炎区别。
丙型肝炎肝炎肝炎发展成慢性者多为无肝炎临床表现较轻，但亦可见重型肝炎的发生。HAV、HBV、HCV、HDV和HEV五种肝炎病毒均可引起重型肝炎，但发生的背景和频率不同。欧美统计资料表明，急性、亚急性重型肝炎的病因以：HBV居多，日本则以HCV居多。推测其原因可能是日本人群HCV肝炎中又以慢性乙型肝炎合并HCV肝炎患者的随访研究表明，HCV血症有如下几种模式：
(1)急性自限性肝炎伴暂时性病肝炎伴持续性病肝炎，呈HCV无症状携带者。
(4)慢性丙型肝炎伴间歇性病肝炎伴持续性病肝炎为24.24%(8/33)；慢性重型肝炎为33.33%(3/9)。显示随乙型肝炎的进展和演变而阳性率增高，推测其原因可能是慢性乙型肝炎的进展过程中，接受输血等医源性肝炎与单纯HBV肝炎，二组的胆红素、AST/ALT及病死率比较，有明显的差异。说明重叠肝炎严重。
有人观察HBV和HCV重叠慢性肝炎发展而来。各国HCC的抗-HCV检出率报告不一，我国初步报告为10.96%～59%。由于HCV具有广泛的异质性，HCC的发生与不同基因型的HCV感染有一定的关系。日本和美国HCV流行情况基本相似，但在日本与HCV相关的HCC较多，而在美国较少。研究结果表明，
Ⅱ型HCV具有复制水平较高及干扰素治疗反应差的特点，在造成肝病进行性发展和感染似可增加感染与感染无关。
Ⅱ_b型AIH：多为老年，男性，无家族性自身免疫性疾病，抗病毒治疗优于免疫抑制剂，与HCV感染相关，抗-HCV阳性，抗-GOR阳性，此类患者必要时应查HCV RNA。

2 病因和发病机制展开

发病机制：

1.HCV 感染的直接致病作用许多研究显示HCV 感染者肝组织炎症严重程度与其病毒血症有关。慢性丙型肝炎患者肝组织炎症严重程度与肝细胞内HCV RNA水平的相关性比其与血清HCV RNA水平的相关性更强。使用干扰素治疗后，随血清中HCV RNA含量的减少，其血清中ALT水平也逐渐下降，以上结果提示HCV可能存在直接致病作用。然而，免疫组化研究未能充分证明肝组织HCV抗原的表达与肝病炎症活动有关。Groff等研究发现，肝细胞HCV抗原的存在并不表示肝细胞内一定存在。HCV颗粒，肝病炎症活动不一定与肝细胞HCV抗原表达有关，而肝组织炎症与肝细胞内HCV病毒颗粒的存在相关，也说明HCV具有直接细胞致病作用。HCV的直接致病作用推测可能与HCV在肝细胞内复制，引起肝细胞结构和功能改变，或干扰肝细胞内蛋白合成造成肝细胞变性和坏死有关，HCV无症状携带状态的存在，似乎暗示HCV无直接致病作用。但最近报告绝大多数ALT持续正常的—慢性HCV携带者―肝组织存在不同程度的病变和炎症，其肝组织炎症损伤程度与HCV复制水平有关，说明无症状携带状态较少见，并进一步支持HCV具有直接致病作用。

2.细胞介导的免疫性损伤可能是HCV致肝脏病变的主要原因丙型肝炎肝组织病理学的重要特征之一是汇管区淋巴细胞集聚，有时可形成淋巴滤泡，对比研究认为较乙型肝炎明显，淋巴细胞浸润无疑与免疫反应有关。一些学者证明慢性丙型肝炎中浸润的淋巴细胞主要是CD8 ⁺胞，其中许多有活动性表位(epitope)，显示为激活状态。电镜下观察到淋巴细胞与肝细胞密切接触，提示它对肝细胞的毒性损伤。Mondelli等体外试验证实慢性非甲非乙型肝炎的细胞毒性T细胞对自体肝细胞的毒性增高。在慢性丙型肝炎，细胞毒作用主要由T细胞所致。相反，在自身免疫性肝炎患者，免疫效应细胞仅限于非T 淋巴细胞。慢性HBV 感染中，非T和T 淋巴细胞都参与肝细胞损伤作用。HCV特异抗原能激活CD8 ⁺和CD56 ⁺细胞，提示CD56 ⁺细胞在慢性丙型肝炎发病机制中也起重要作用。慢性丙型肝炎患者肝内T细胞能识别HCV的C蛋白、E ₁和E ₂/NS1蛋白的多个抗原决定簇，这种识别受HLA-I类限制，也说明Tc细胞在慢性丙型肝炎发病机制中起一定作用。另有研究表明，绝大多数慢性HCV 感染者外周血和肝组织内受HLA-?类分子限制的CD4 ⁺细胞(TH-1细胞)能攻击HCV特异的免疫抗原决定簇，CD4 ⁺细胞对HCV核心抗原的反应与肝脏炎症活动有关，TH-1细胞在慢性丙型肝炎中起关键作用。HCV特异的TH细胞表面抗原决定簇能增强Tc细胞对HCV抗原的特异反应，提示T _H细胞能协助和增强Tc细胞攻击破坏HCV 感染的肝细胞。

HCV RNA的E1、E2/NS为高变区，在体内很容易发生变异，并可导致HCV 感染者肝细胞膜的靶抗原(E ₁、E ₂/NS蛋白)决定簇的改变，Tc细胞就会再次识别新出现的抗原决定簇，并攻击破坏肝细胞，这就是HCV RNA变异率越高，其肝组织炎症越严重的原因。也说明免疫介导机制在慢性HCV 感染者肝细胞损伤中起重要作用。

    3.自身免疫HCV 感染者常伴有以下特征
    ①非特异性免疫障碍，例如混合性冷凝球蛋白血症、干燥综合征和甲状腺炎等；
    ②血清中可检出非特异性自身抗体，如类风湿因子、抗核抗体和抗平滑肌抗体；
    ③部分?型自身免疫性肝炎[抗肝肾微粒体?型抗体(抗C-LKM-1抗体)阳性]可出现抗-HCV阳性；
    ④可出现抗-GOR；
    ⑤肝脏组织学改变与自身免疫性肝病相似，故人们推测HCV 感染的发病机制可能有自身免疫因素参与。但抗-HCV、抗-LKM-1和抗-GOR三者的关系，及其致病意义等均有待进一步研究。

4.细胞凋亡在丙型肝炎发病机制中的意义细胞凋亡是由细胞膜表面的Fas抗原所介导、Hiramats等证实Fas抗原在正常肝脏组织内无表达而在HCV 感染时，Fas抗原多见于伴活动性病变的肝组织，特别是门汇区周围。HCV 感染者Fas抗原的表达与肝组织坏死及炎症程度、肝细胞HCV核心抗原的表达密切相关。说明Fas介导的细胞凋亡是HCV 感染肝细胞死亡的形式之一。

HCV 感染的发病机制是复杂的，许多因素及其相互关系尚有待进一步研究和阐明。

    与其他类型肝炎相比，丙型肝炎具有其特征性病理改变，主要有以下几点：
    ①汇管区淋巴细胞团状集聚和Poulsen-Christoffersen型胆管炎(胆管上皮细胞变性，周围有大量淋巴细胞浸润)是其重要特征，具诊断价值。
    ②早期病例可见血窦炎性细胞浸润，但不波及窦周围的肝细胞是其区别急性乙型肝炎的重要所在。
    ③肝细胞坏死较轻，范围比较局限，而且出现较晚。
    ④窦周及肝细胞间隙纤维化较乙型肝炎更为明显，并且出现较早，这可能是更易发展为肝硬化的原因之一。
    ⑤肝细胞脂肪变性多见，脂肪空泡可为大泡性或小泡性。
    ⑥肝细胞嗜酸性变呈片状，出现于非炎性反应区。

【病因】

病因：HCV是经血源性传播的一类肝炎病毒。1989年美国的Chiron公司应用分子克隆技术率先将(HCV) cDNA克隆成功。HCV是用分子生物学技术发现的第一个人类病毒。HCV属披膜病毒科，其生物性状，基因结构与黄病毒、瘟病毒近似。目前已确认HCV为含有脂质外壳的球形颗粒，直径30ｖ60nm。HCV基因组是一长的正链、单股RNA，长约9.5Kb。HCV基因组有一大的编码3010或3011个氨基酸的多元蛋白的开放阅读框架(ORF)。编码的多元蛋白体与黄病毒有明显的共同结构：含结构蛋白(包括核心蛋白和包膜蛋白)和非结构蛋白(NS ₁-NS ₅)。

HCV是RNA病毒，较易变异，不同地区的分离株只有68.1%ｖ91.8%的核苷酸相同，根据HCV的基因序列差异可分成不同的基因型。目前HCV基因分型尚无统一标准、统一方法。Okamoto将HCV分为?、?、?、?四个基因型，按其分型，大部分北美、欧洲HCV株属?型。日本主要为?型，亦有?型及?型。我国据王宇报道，北方城市以?、?型为主，南方城市则90%以上为?型。

3 流行病学展开

流行病学：HCV呈世界性分布，但不平衡。南欧、中东、南美和部分亚洲国家人群抗-HCV阳性率较高，西欧、北美诸国和澳大利亚人群抗-HCV阳性率较低。据估计，目前全世界至少有一亿HCV携带者，每年新发病例在美国和西欧各为17万，日本为35万，并有上升趋势。我国1992ｖ1995年全国30个省、市、自治区调查结果，丙肝流行率为3.2%，其中辽宁省最高(5.1%)，上海最低(0.9%)。高峰区集中在15岁以上年龄段。

丙型病毒性肝炎的传染源是病人和无症状病毒携带者，携带HCV的供全血与供血浆人员的传染源作用尤其重要。HCV的传播途径主要有以下几方面：

1.经血传播 HCV主要经血液或血液制品传播。输血后HCV 感染率国内外报告差异较大，可能与血源、输血量、人群HCV携带率等因素有关。HCV经血液制品传播也屡见不鲜。我国曾发生因单采血浆回输红细胞过程中，血液交叉污染引起HCV的传播及输入美国进口的?因子引起的丙型肝炎暴发。

经常暴露血液者，如血友病患者、妇产科、外科医生、手术者、胸外手术体外循环患者、肾移植血液透析患者及肿瘤患者，输入大量库血或多次输血均极易感染丙型肝炎。静脉毒瘾者亦是HCV 感染的高危人群。据云南昆明441名药瘾者分析，抗-HCV阳性率为60.54%。

2.性接触传播关于丙型肝炎的性接触传播说法不尽相同，但比较倾向性的意见仍认为HCV的性接触传播不容忽视。Alter等对52例丙型肝炎病人和104名对照进行了1∮2配对研究，病例组有2个以上异性伴侣史者占12%(6/52)，对照组仅1%(1/104)。在性病患者中出现抗-HCV阳性的，在美国为23%，沙特阿拉伯为15.1%。

3.母婴传播 HCV的母婴传播及其传播率一直是一个有争议的问题，各家报道有很大差异。由于HCV极易发生变异，因此分析母婴HCV序列同源性有助于确定HCV的母婴传播。Honda等通过对3对HCV RNA阳性母婴HCV的cDNA序列分析发现，同源性分别为95.8%、97.7%和94.0%，显著高于23名对照者(非家庭成员)同一基因片段序列的同源性。郝飞等对母婴HCV RNA阳性的血清作HCV包膜糖蛋白E ₂高可变区(E ₂HVR)序列分析和比较，结果11例HCV 感染的母亲所生的婴儿有5例生后HCV RNA阳性，对其中2例持续HCV RNA阳性的婴儿和其母亲E ₂HVR序列分析发现，生后母婴间的氨基酸同源性高达93.33%，而2例母亲间同源性62.22%。以上结果提示丙型肝炎可以发生母婴传播，并可能为宫内感染。但一般认为HCV的母婴传播率较低(＜10%)。

4.家庭内接触传播虽然经血传播是丙型肝炎最有效的传播方式，但至少15%ｖ30%散发性丙型肝炎病人无经血或肠道外暴露史。丙型肝炎病人的精液、唾液及阴道分泌物中发现HCV RNA阳性，提示性接触及日常生活接触可能传播HCV，但几率较低。

4 实验检查展开

实验室检查：
1.血象白细胞总数正常或稍低，分类计数中性粒细胞可减少，淋巴细胞相对增多。
2.尿急性黄疸型肝炎病人在黄疸出现前黄疸期血清胆红素逐日升高，多在1ｖ2周内达高峰。
(2)血清酶测定：血清黄疸出现之前就开始上升，在病极期达峰值，急性肝炎可有极高的酶活性，恢复期随血清胆红素缓慢下降。慢性肝炎时ALT可反复波动，重型肝炎在胆红素急剧上升时ALT反而下降，称为—酶疸分离―，这是病情重笃之征象。
天冬氨酸转氨酶(AST)：AST约4/5存在于细胞线粒体(ASTm)、1/5在细胞液(ASTs)中，线粒体损伤时，血清AST明显升高，反映肝细胞病变的严重性。
在黄疸时可增高。
4.肝纤维化的血清学诊断慢性肝病时细胞外基质(ECM)的形成与基质的降解失衡，致ECM过度沉积而形成纤维化。检测血清中的基质成分、其降解产物和参与代谢的酶，可作为诊断肝纤维化的血清标志物。
5.HBV病毒标志物的检测 HBV抗原抗体系统的意义：
(1)HBsAg与抗－HBs：HBV肝硬化以及HBsAg携带者血清中均可呈现阳性反应并持续半年以上。HBsAg阳性是HBV肝硬化及肝癌患者抗-HBe 检出率依次增加，表明抗-HBe 阳性并不一定预后良好。
(3)HBcAg 与抗-HBc ：HBcAg 是 HBV 的核心成分，含有病毒核酸。 HBcAg 阳性时表示病毒复制，有传染性。由于循环中 HBcAg 外面包裹 HBsAg ，以及少量游离的 HBcAg 可转化为 HBeAg 或与抗－HBc 结合成免疫复合物，因此用一般方法不能从患者血清中检出 HBcAg ，而只有在肝细胞中才能检出。随着检测技术的提高，当 Dane 颗粒经去垢剂处理后， HBcAg 可以释放出来。 HBsAg 高滴度、 HBeAg 与 DNA 聚合酶阳性者， HBcAg 多为阳性。
抗-HBc 是乙肝病毒核心抗原的总抗体，感染 HBV 后最早出现的是 IgM 型核心抗体(抗-HBc IgM ) ，高效价的抗-HBc IgM 是 HBV 急性或近期感染的重要标志，在慢性肝炎感染的指标，检测抗-HBc 可提高 HBV 感染者的检出率，有助于诊断及流行病学调查。
(4)HBV DNA 和 DNA 聚合酶：应用核酸杂交技术可直接检测 HBV DNA ，有的患者即使 HBsAg 、 HBeAg 阴性而 HBV DNA 为阳性，仍表明 HBV 在复制，具有传染性。
DNA 聚合酶在病毒复制过程中起反转录酶作用，其活性越高，表示病毒复制活动越旺盛。测定 DNA 聚合酶可以较灵敏地反映抗病毒药物的疗效。
HBv 的现症感染，可根据下列任何一项指标阳性而确立：
    ①血清 HBsAg 阳性；
    ②血清 HBV DNA 或 DNA 多聚酶阳性；
    ③血清 IgM 抗-HBc 阳性；
    ④肝内 HBcAG和(或) HBsAg 阳性，或 HBV DNA 阳性。

5 辅助检查展开

6 诊断要点展开

诊断：

1.流行病学史密切接触史(急性肝炎病人与污染物品)及输血或血制品注射史等对诊断有一定参考价值。

2.实验室检测

(1)酶联免疫吸附试验(ELISA)检测血清抗-HCV：利用体外的各种HCV重组蛋白，已建立多种抗-HCV检测，第一代ELISA为5-1-1和C-100作抗原，第二代ELISA增加了C22和C33蛋白，其灵敏度较第一代提高10%ｖ30%，一般抗-C22出现最早，也最为常见。C22免疫原性较好，对急性输血后丙型肝炎检测表明，潜伏期和急性期早期抗-HCV阴性，于ALT升高后2ｖ52周抗-HCV阳转。目前已建立第三代ELISA检测抗-HCV，该试剂增加了NS ₅蛋白，较第二代ELISA更为灵敏。

由于IgG抗体出现较晚，甚至HCV 感染后1年才出现阳性，亦不能估计病毒复制状态，因此Quiroga等于1991年检测IgM抗-HCV，以后相继亦有报告。目前认为，IgM抗-HCV在急性肝炎的检出率比IgG抗体略有提高(IgM抗-HCV为64%，IgG抗-HCV为57%)。在自限性经过病例中，IgM抗-HCV消失，而在慢性化病例仍阳性，提示IgM抗-HCV可作为演变为慢性的指标，对指导抗病毒治疗有一定的价值。

(2)重组免疫印迹法(RIBA)检测HCV抗体：第一代ELISA法建立不久，为排除ELISA检测抗-C100假阳性，Chiron公司提供了确证试验用的免疫印迹试验，也称第一代RIBA，RIBA的特异性较ELISA法有所提高，但敏感性却明显下降。目前已建立了第二代、第三代RIBA，其阳性率较第一代RIBA明显提高。

(3)HCV抗原的检测：Krawczynski等从感染HCV的黑猩猩或病人血清中提取IgG组分，用异硫氰酸荧光素标记后作为探针，用直接免疫荧光法检测肝组织内HCV抗原。作者检测4只急性和3只慢性丙型肝炎黑猩猩肝组织，HCV抗原均为阳性。用阻断试验和吸附试验证明，肝细胞内HCV抗原与HCV引起的病毒性肝炎有关。该抗原是HCV 感染的一种特异性形态标志，可作为HCV 感染的实验室诊断方法之一。此外还可用免疫组化ABC法检测肝组织内HCV抗原。

(4)HCV RNA的检测：HCV 感染时，血清中病毒含量极低，用常规的分子杂交技术难以检测出HCV RNA，PCR技术是目前分子生物学领域中灵敏度最高的一项检测技术，已用于HCV RNA的检测。该法是判断HCV 感染有无传染性的最可靠指标，特异性好，敏感性高，有利于HCV 感染的早期诊断及评估疗效。但亦应注意由于敏感性高，操作过程复杂，易污染而致假阳性的可能。

3.肝活体组织检查光镜和电镜检查，有一定的参考价值。

7 诊断与鉴别诊断展开

8 预防展开

9 治疗方案及原则展开

治疗：

1. 干扰素(interferon，IFN)治疗 IFN治疗输血后慢性丙型肝炎的持久应答率为25%，可防止30%的急性丙肝向慢性化发展，到目前为止，IFN仍是公认的治疗丙型肝炎病毒的药物。

    Omata报道，输血后丙肝1年后ALT恢复正常者，IFN治疗组为64%，对照组为7%，输血后3年HCV RNA阴性者，IFN治疗组为90%，对照组为0%。一般认为，HCV 感染时间越短，肝组织学病变越轻，血中病毒水平越低则疗效越好。因此对急性丙型肝炎，血ALT持续不降者，应考虑IFN抗病毒治疗。慢性丙型肝炎患者，具下述指标者，亦可应用IFN治疗：
    ①血清ALT持续异常；
    ②肝组织学检查有慢性肝炎特征；
    ③既往有注射毒品史或从事医务工作者等；
    ④除外其他原因所致肝病，特别是自身免疫性肝病；
    ⑤HCV血清指标阳性。

IFN剂量目前一般用3ｖ5mV，每周3次，疗程6月。据报道，在干扰素治疗过程中，50%以上慢性丙型肝炎病人的生化和组织学指标好转，但部分病人于6ｖ12个月内复发。但如病人于治疗后12个月ALT持续正常，血清HCV RNA阴性，则可能治愈。延长疗程可提高应答率。

    影响IFN疗效的因素除年龄、病程长短外，主要与下列因素有关：
    ①基因型：基因?型IFN治疗效果差，?型治疗效果好；
    ②血清HCV RNA含量：一般认为，患者初始HCV RNA滴度与IFN疗效高度相关。HCV RNA初始滴度低者，IFN治疗效果好；
    ③病毒变异：有人提出IFN敏感性和耐受性HCV的理论。Enomoto等分析了各感染HCV-1b株病人体内HCV全长基因序列和氨基酸序列，发现病人对IFN治疗反应与HCV-1b准种的变化有关。其中一名病人在IFN治疗前有两种HCV准种，一个在IFN治疗后不久即从病人体内消失，而另一个准种在整个。IFN治疗期间均未发生变化。比较两个准种序列差异时发现，主要在HCVNS₅A蛋白羟基端的密码子序列(2209ｖ2248)间发生突变。把此区称为—IFN敏感性决定区(ISDR)―，认为凡具有原型HCV-1b的准种，均对IFN-耐受，而具有ISDR突变形的HCV-1b准种则对IFN敏感，后者IFN疗效明显高于前者。

2. 利巴韦林( 三氮唑核苷，Virazole，Ribavirin) 当前国内外学者多数认为利巴韦林治疗慢性丙型肝炎，在改善肝功能，抗病毒方面显示一定疗效，但这种作用停药后不能维持，可与IFN或免疫调节剂并用，以提高疗效。

3. 肝移植慢性丙型肝炎晚期可用肝移植治疗。但新移植的肝常发生HCV 感染，系由肝外HCV传入所致，也可发生急性重型肝炎。

10 并发症展开

11 病程和预后展开

12 诊断标准展开

13 疗效判断标准展开

14 诊断依据展开

15 相关课件展开

16 相关药品展开

17 相关检查展开

18 相关症状展开

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