小儿苯丙酮尿症--掌上医讯 | 做医生关注的新闻

解释收起

概述：苯丙酮尿症(phenylketonuria，PKU)是由于苯丙氨酸代谢途径中，酶缺陷所导致的较为常见的一种常染色体隐性遗传性疾病，在1934年因Foiling最早发现病人尿中含有大量的苯丙酮酸而得名。1947年Jervis对病人进行苯丙氨酸负荷实验，揭示PKU发病的生化基础是肝脏苯丙氨酸代谢障碍。1953年，德国的Bickel首先报道用低苯丙氨酸奶方治疗PKU病人获得成功。1963年Guthrie开展了PKU新生儿筛查。1983年Woo克隆了PKU的致病基因苯丙氨酸羟化酶基因，为基因诊断和产前诊断开辟了道路。

1 临床表现展开

临床表现：患儿出生时大多表现正常，新生儿期无明显特殊的临床症状，部分患儿可能出现喂养困难、呕吐、易激惹等非特异性症状。未经治疗的患儿3～4个月后逐渐表现出智力、运动发育落后，头发由黑变黄，皮肤白，全身和尿液有特殊鼠臭味，常有皮肤颜色浅淡，尿液、汗液中散发出鼠臭味，伴有精神行为异常。血Phe浓度＞1200μmol/L(20mg/dl)，尿FeCl₃和DNPH试验强阳性。
2.中度型PKU(moderate PKU) 临床表现相对较轻，实验室检查结果同经典型PKU，但是血苯丙氨酸在360～1200μmol/L，患儿对治疗反应较好，血苯丙氨酸浓度较经典型患者易控制。
3.轻型PKU(mild PKU) 临床表现较轻或者无症状，血苯丙氨酸小于120～360μmol/L，见于极少数新生儿或早产儿，或者苯丙氨酸羟化酶残余酶活性较高者。
4.四氢生物蝶呤(BH₄)缺乏症临床上将所有血苯丙氨酸＞120μmol/L称为高苯丙氨酸血症，从病因上将高苯丙氨酸血症分二大类：苯丙氨酸羟化酶缺乏和PAH的辅酶——四氢生物蝶呤(tetrahydrobiopterin，BH₄)缺乏。两类高苯丙氨酸血症治疗方法不同，早期鉴别诊断十分重要。
BH₄缺乏症又称非经典型PKU或恶性PKU，由于PAH辅助因子BH₄缺乏所致。患儿除了有典型PKU表现外，神经系统表现较为突出，如躯干肌张力下降，四肢肌张力增高，不自主运动，震颤，阵发性角弓反张，顽固性惊厥发作等。BH₄缺乏症者单独用低苯丙氨酸饮食治疗可使血苯丙氨酸浓度下降，但神经系统的症状仍呈持续性进展。该病的发生率占PKU的10%左右，因此对所有高苯丙氨酸血症都应进行常规鉴别诊断。CT和MRI检查可见进行性脑萎缩。诊断主要依靠HPLC测定尿中新蝶呤(N)和生物蝶呤
(B)。如因6-丙酮酰四氢蝶呤合成酶(PTPS)缺乏时所致的BH₄缺乏症，尿中新蝶呤明显增加，N/B增高，B%＜10%。如为二氢蝶呤还原酶(DHPR)缺乏时，N正常，B明显增加，N/B降低，B%可增高。三磷酸鸟苷环化水解酶(GTPCH)缺乏者，尿中N和B均非常低，N/B正常。因特异性酶的测定较为复杂困难，可进一步作BH₄负荷试验以助诊断。

2 病因和发病机制展开

发病机制：苯丙氨酸(phenylalanine，Phe)是人体必需氨基酸，食入体内的Phe一部分用于蛋白质的合成，一部分通过苯丙氨酸羟化酶作用转变为酪氨酸，仅有少量的Phe经过次要的代谢途径在转氨酶的作用下转变成苯丙酮酸。

PKU是因苯丙氨酸羟化酶(phenylalanine hydroxylase，PAH)基因突变导致PAH活性降低或丧失，Phe在肝脏中代谢紊乱所致。PKU患者苯丙氨酸羟化酶缺乏，酪氨酸及正常代谢产物减少，血Phe含量增加，刺激转氨酶发育，次要代谢途径增强，生成苯丙酮酸、苯乙酸和苯乳酸，并从尿中大量排出，故称苯丙酮尿症。苯乳酸使患儿尿液具有特殊的鼠尿臭味。高浓度的Phe及其异常代谢产物抑制酪氨酸酶，使黑色素合成障碍。Phe增高影响脑发育，导致智能发育落后及出现小头畸形、抽搐痉挛等神经系统症状。

    PKU的遗传特点是：
    ①患儿父母都是致病基因携带者(杂合子)；
    ②患儿从父母各得到一个致病基因，是纯合子；
    ③患儿母亲每次生育有1/4可能为PKU患儿；
    ④近亲结婚的子女发病率较一般人群为高。

人类PAH基因位于第12号染色体上(12q22ｖ12q24.1)，PAH基因全长约90kb，有13个外显子和12个内含子，外显子长度在57ｖ892bp之间，成熟mRNA约2.4kb，编码451个氨基酸。内含子长度为1ｖ23kb不等。随着分子生物学技术的发展，北京、上海等地已经开展用单链构型多态性分析(SSCP)、变性梯度凝胶电泳(DGGE)、温度梯度凝胶电泳(TGGE)、点杂交及DNA序列分析等技术对PKU病人进行基因分析，在中国人群中发现了30种以上基因突变(表1)，发现外显子7和12的突变占的比例相对较高。其中有一些是中国人特有的突变体，这些基因突变分别导致氨基酸置换、考译提早终止、mPNA剪切异常、阅读框架移位等。

【病因】

病因：本病属常染色体隐性遗传性疾病，系苯丙氨酸代谢途径中酶的缺陷所致。

3 流行病学展开

4 实验检查展开

实验室检查：
1.新生儿筛查新生儿期的PKU患儿无任何临床表现，生后3个月后才渐渐出现PKU的表现。随着预防医学科学的发展，苯丙酮尿症的新生儿筛查已逐步成为常规。新生儿筛查即是通过测定血苯丙氨酸，在群体中对每个新生儿进行筛检，使PKU患儿在临床症状尚未出现之前，而其生化等方面的改变已比较明显时得以早期诊断、早期治疗，避免智能落后的发生。
2.尿三氯化铁(FeCl₃)及2,4-二硝基苯肼试验(DNPH)
(1)三氯化铁(FeCl3)试验：在新鲜尿液5ml加入0.5ml的FeCl₃，尿呈绿色为阳性。
(2)2,4-二硝基苯肼试验：在1ml尿液中加入1ml的DNPH试剂，尿液呈黄色荧光反应为阳性。
这两种试验阳性反应也可见于枫糖尿症，丙氨酸测定才能确诊。新生儿PKU因苯丙氨酸代谢旁路尚未健全，患者尿液测定为阴性，该方法不能用于新生儿筛查。
3.血苯丙氨酸测定有两种方法：
(1)Guthrie细菌抑制法：正常浓度＜120δmol/L(2mg/dl)，PKU＞1200δmol/L。
(2)苯丙氨酸荧光定量法：正常值同细菌抑制法。
4.苯丙氨酸负荷试验对血苯丙氨酸浓度大于正常浓度，＜1200δmol/L者口服苯丙氨酸100mg/kg，服前、服后1，2，3，4h分别测定血苯丙氨酸浓度。血苯丙氨酸＞1200δmol/L诊断为PKU，＜1200δmol/L，为高苯丙氨酸血症。
5.HPLC尿蝶呤图谱分析 10ml晨尿加入0.2g维生素C，酸化尿液后使8cm×10cm新生儿筛查滤纸浸湿，晾干，寄送有条件的实验室分析尿蝶呤图谱，进行四氢生物蝶呤缺乏症的诊断和鉴别诊断。
6.口服四氢生物蝶呤负荷试验在血Phe浓度＞600δmol/L情况下，直接给予口服BH₄片20mg/kg，BH₄服前，服后2，4，6，8，24h分别取血作Phe测定。对于血Phe浓度＜600δmol/L者，可作Phe＋BH₄联合负荷试验，即给患儿先口服Phe(100mg/kg)，服后3h再口服BH₄，服Phe前、后1，2，3h，服BH₄后2，4，6，8，24h分别采血测Phe浓度。BH₄缺乏者，当给予BH₄后，因其苯丙氨酸羟化酶活性恢复，血Phe明显下降，PTPS缺乏者，血Phe浓度在服用BH₄后4ｖ6h下降至正常；DHPR缺乏者，血Phe浓度一般在服BH₄后8h或以后下降至正常；经典型PKU患者因苯丙氨酸羟化酶缺乏，血Phe浓度无明显变化。

5 辅助检查展开

6 诊断要点展开

7 诊断与鉴别诊断展开

鉴别诊断：经典PKU应与各型高苯丙氨酸血症进行鉴别。不同的基因突变引起不同的高苯丙氨酸血症。

经典PKU与各型高苯丙氨酸血症的主要特征分述如下：

1.经典PKU(classical PKU) 如上所述。

2.持续性轻型高苯丙氨酸血症(persistent mild hyperphenylalaninemia) 症状较轻，多数病儿无明显智力低下。血PA为0.244ｖ1.22mmol/L。

3.一过性高苯丙氨酸血症(Transient hyperphenylalaninemia) 见于新生儿或早产儿。血酪氨酸的增高比PA增高更为明显，尿中有苯丙酮酸和苯乙酸。生后数月对PA的耐受有改进，但仍不正常。

4.苯丙氨酸转氨酶缺陷(PA transaminase deficiency) PA负荷后，血PA增高，尿中苯丙酮酸只有轻度增高。

5.二氢蝶啶还原酶(DHPR)缺陷 DHPR的缺陷导致四氢生物蝶呤(BH ₄)的不足，而BH ₄是PAH的辅助因子，所以DHPR缺陷可引起严重高苯丙氨酸血症。同时，BH ₄又是酪氨酸和色氨酸代谢酶的辅助因子，其缺乏可引起多巴胺、去甲肾上腺素、 5-羟色胺等神经递质的合成减少。临床表现为严重脑功能障碍，如发育迟缓、进行性智力减退、肌张力异常、不自主运动、震颤、动眼危象、阵发性角弓反张、惊厥发作等。CT和MRI可见进行性脑萎缩。诊断根据血PA增高，神经递质减少，皮肤成纤维细胞中DHPR的活性减低或消失。治疗应补充左旋多巴和5-羟色氨酸及叶酸。本病单独限制PA摄入虽能降低PA水平，但神经系统仍有进行性症状。DHPR酶基因位于4p15.3。

6.二氢生物蝶呤合成酶缺陷临床表现与DHPR缺陷相同。诊断根据血PA增高，尿中新蝶呤(Neopterin)增高，生物蝶呤(Biopterin)低下。治疗同DHPR缺陷。

8 预防展开

9 治疗方案及原则展开

治疗：

1.治疗原则 PKU是第一种可通过饮食控制治疗的遗传性代谢病。天然食物中均含一定量苯丙氨酸，低蛋白饮食将导致营养不良，因此要用低苯丙氨酸饮食治疗，例如上海生产的华夏2号或其他同类产品，其治疗原则如下：

(1)早期治疗：一旦确诊，应立即治疗。开始治疗的年龄越小，预后越好，智能发育可接近正常人。晚治疗者都有程度不等的智能低下。3ｖ5岁后治疗者，可能减轻癫痫和行为异常，但对已存在的严重智能障碍改善不明显。由于新生儿筛查在我国已逐步推广和普及，筛查出的病人往往能在出生1个月内，甚至2周之内得到确诊和治疗，为病儿的健康成长提供了保证。

(2)控制苯丙氨酸摄入：苯丙氨酸是一种必需氨基酸，为生长和体内代谢所必需。PKU患者的智能障碍是由于体内过量的Phe及旁路代谢产物的神经毒性作用而引起，要防止脑损伤，只有减少从食物中摄取苯丙氨酸。血苯丙氨酸应控制在一定范围，以满足其生长发育的需要。一般应保持血苯丙氨酸浓度在120ｖ360δmol/L较为理想。过度治疗将导致苯丙氨酸缺乏，出现嗜睡、厌食、贫血、腹泻，甚至死亡。

(3)调查个体食谱：由于每个患儿对苯丙氨酸的耐受量不同，故在饮食治疗中，仍应根据患儿具体情况调整食谱。低苯丙氨酸奶方治疗至少持续到12岁以上。

(4)家长的合作：是成功的关键因素之一。如果家长充分了解治疗原则，饮食控制得比较合理，病儿的智力发育往往正常。

(5)怀孕前女性患者：成年女性患者在怀孕前应重新开始饮食控制，直到分娩，以免高苯丙氨酸血症影响胎儿。

(6)高危家庭产前诊断：近年来，北京、上海等地都开展了PKU高危家庭产前诊断，通过直接查找基因突变点结合微卫星遗传多态性分析方法(STR，VNTR)，成功地对高危家系实施了产前诊断，取得了良好的社会效益。产前诊断之前必须采集PKU患儿及其父母静脉血作家系连锁分析，产前诊断于孕9ｖ12周取绒毛或16ｖ18周取羊水细胞。由于STR多态连锁分析不是直接检测基因突变，因此在应用中必须注意临床诊断的准确性，千万不能将非PAH基因突变的PKU当成PAH突变的病例来进行连锁分析。在产前诊断中还必须严防样品污染，尤其是母体细胞污染。

2.治疗方法病人一经诊断，应停止给予天然饮食。母乳是婴儿最理想的天然食品，对哺乳期病儿在确诊后虽应暂停母乳喂养，但切勿断奶，以便在控制血苯丙氨酸浓度后能及时添加。

(1)低苯丙氨酸奶方治疗：病人需给予低苯丙氨酸奶方治疗，剂量按每公斤体重需要的蛋白质计算，国产低苯丙氨酸奶方华夏2号的每100g干粉成分见表2。治疗开始1周内，每天服此特殊奶方后2h采血1次，测定血苯丙氨酸浓度。血苯丙氨酸一般在治疗后4天左右降至600δmol/L以下。待血浓度降至理想浓度时(表3)，可逐渐少量添加天然饮食，其中首选母乳，因乳中血苯丙氨酸含量仅为牛奶的1/3。较大婴儿及儿童可添加入牛奶、粥、面、蛋等，添加食品应以低蛋白，低苯丙氨酸食物为原则，其量和次数随血苯丙氨酸浓度而定。每位病人能添加的食物种类与量因人而异，与酶的缺陷严重程度有关。较轻病人的血苯丙氨酸浓度较易控制，而严重缺乏者则不容易增添天然食品。每次添加天然饮食或更换食谱后3天，需再复查血苯丙氨酸浓度，以维持血浓度在120ｖ240δmol/L，较为理想。

(2)生物蝶呤(biopterin，BH ₄)：用于治疗对低苯丙氨酸饮食无反应的变异型，起初所用生物蝶呤(BH ₄)剂量为每天2.5mg/kg，由于生物蝶呤(BH ₄)透过血脑屏障甚少，故多数病儿仍不得不合并应用低苯丙氨酸饮食并辅以左旋多巴每天10ｖ15mg/kg， 5-羟色胺每天4mg/kg及卡比多巴(Carbidopa)(一种脱羧抑制剂)每天1ｖ2mg/kg。Kapatos等证实用大剂量生物蝶呤(BH ₄)时，脑组织中可达到有效的治疗浓度，而且鉴于左旋多巴长期使用可导致幻觉、运动障碍和精神症状等不良作用， 5-羟色胺也可引起硬皮病样病变。因此尝试单用大剂量BH ₄治疗此型PKU，最大剂量曾高达每天40mg/kg。由于每一病儿对BH ₄的敏感程度不同，故对每个病例的治疗剂量应根据以下临床指标予以调整：

① 神经系统症状消失与否。

② 血清苯丙氨酸浓度应维持在0.61mmol/L以下。

③尿中 5-羟色胺排出量正常。

单独使用BH ₄的优点是不需要价格昂贵的特殊饮食治疗，每天仅需服药1次，且不需使用上述可能引起副作用的各种药物。不足之处是并非对每一例本型PKU病儿都具有特殊的治疗效果。如Endres曾报告一例自生后54天开始用生物蝶呤(BH ₄)治疗的病儿，经治疗随访2年余，效果不理想。为何部分BH ₄生成不足的病例对此治疗不敏感，机制尚不明确。

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11 病程和预后展开

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