小儿非霍奇金淋巴瘤--掌上医讯

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概述：非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkins lymphoma，NHL)又称恶性淋巴瘤，起源于增殖分化过程中的淋巴细胞，它的扩散方式与相应的正常淋巴细胞移行方式相似。淋巴细胞是免疫系统的主要组成部分，它循环至全身发挥功能，因此所有儿童NHL在起病时即可视为全身性疾病。不同成熟阶段的淋巴细胞恶性转化后形成不同亚型的肿瘤，可出现不同的生物学特征、病理变化及临床表现。 19世纪时已对儿童恶性淋巴瘤有所认识，但近年才认识到在组织形态学上它与成人型有明显不同。儿童NHL以小无裂型(或称Burkitt型)、淋巴母细胞胞型(曲核T细胞型)和大细胞型三种类型为主，占90%ｖ95%，且多为高度恶性，极少数为中低度恶性。在疗效方面，20世纪70年代时5年生存期仅为5%ｖ33%，近20年来诊断与治疗进展令人鼓舞，目前在发达国家的主要儿童NHL，协作组中，5年无病生存率已达60%ｖ80%，与急性淋巴细胞白血病相似。

1 临床表现展开

2 病因和发病机制展开

发病机制：大部分伯基特淋巴瘤患者的恶性肿瘤细胞有染色体核型异常，8号染色体长臂远端与14号染色体易位，即t(8；14)(q24；q32)。对T-NHL和T-ALL的研究发现它们有相似的易位，包括TCR的Ω、?、γ链易位，这些易位包括了与细胞增殖有关的基因位点。因此，在儿童NHL的所有亚型中，染色体易位在淋巴瘤发生中起了核心作用。但这些染色体易位导致淋巴瘤发生的确切机制不明。

组织病理学是NHL最基本也是最重要的诊断手段，有多个分类系统，根据美国国立癌症研究所工作分类(WF)方案，儿童NHL主要的组织类型为淋巴母细胞型，小无裂型及大细胞型。几乎所有类型均为弥漫型，高度恶性，少数大细胞型为中、低度恶性。NHL时淋巴组织结构均被破坏，在非淋巴组织中，肿瘤细胞浸润于正常细胞、胶原、肌纤维之间。

淋巴母细胞型在组织细胞学上无法与肿瘤专家常把骨髓肿瘤细胞是否超过25%来划分ALL还是NHL，但这一标准是人为划分的，临床上会出现诊断为NHL，但复发时骨髓首发，或诊断为ALL，而复发时只有局限肿块。可以认为淋巴母细胞型NHL和ALL，尤其是T-ALL上是同一疾病的不同临床类型，前者病变细胞较后者稍成熟，治疗上可同样采用治疗ALL上的方案。

小无裂型根据多形性表现可分为Burkitt和非Burkitt或称Burkitt样，在儿童中尚未发现两者间有临床特征、免疫表型、核型及分子学变化的差别。Burkitt在细胞大小及形态上很均一，而非Burkitt有多形性。Burkitt 淋巴瘤在肿瘤细胞间常散在吞有核碎片的吞噬细胞，由此形成星空样特征。有骨髓浸润时难于与成熟B细胞性ALL鉴别。有学者认为Burkitt NHL与成熟B细胞性ALL是有不同临床表现的同一疾病，可同样采用针对Burkitt NHL的含有大剂量烷化剂的化疗方案。

大细胞型中间变型淋巴瘤具特征性地浸润淋巴窦，肿瘤细胞常常大而畸形，有丰富的浆和不规则核。可将此类肿瘤分为细胞变异型，霍奇金淋巴瘤样型和不表达CD30的多形T细胞型(即外周T细胞型)，这些类型有时伴有噬血细胞增生性反应。有一部分大细胞淋巴瘤可能确实属于组织细胞来源。

NHL组织形态分类可指导临床治疗，但目前仍有多个分类系统，而且各系统间常有矛盾。采用同一分类系统，不同病理科医生亦可能报出不同的病理类型，重复性较差，因此需要免疫表型、核型及分子学变化加以补充。几个主要分类系统之间的比较见表1。

【病因】

病因：大多数儿童NHL的发病机制不明。患者的免疫淋巴祖细胞无控制地增生，失去进一步分化的能力而在宿主体内逐渐积累而引起NHL。有证据表明NHL是克隆性增生引起的，在NHL患者的恶性肿瘤细胞中可以看到克隆性的染色体核型异常。

在感染HIV的患者中，淋巴细胞异常增生发生率高，特别是在伯基特和大B细胞淋巴瘤中，而且在AIDS患者中NHL可以是首发临床症状。在免疫缺陷患者中，EB病毒在淋巴细胞增殖中起了重要作用，EB病毒引起的B细胞增殖为随后的恶性肿瘤的形成提供了一个细胞库。

3 流行病学展开

4 实验检查展开

实验室检查：怀疑NHL时可先做快速、简便并可能明确诊断的检查，如骨髓涂片、体液肿瘤细胞检查，不能明确诊断时应及时做病理活检。实验室诊断应包括以下几个方面：
1.血液学检查疾病早期外周血象常不受影响，偶见肿瘤相鉴别，如Ewing肉瘤、横纹肿瘤性淋巴组织增生过程，特别是儿童自身免疫性疾病有长期的肿瘤的诊断。根据免疫表型将NHL分为T细胞性和B细胞性两个类型，70%以上的淋巴母细胞型NHL免疫表型为T细胞性，95%以上的小无裂型为B细胞性，大细胞型中以T细胞性多见，小部分为B细胞性。Ki-1抗原(CD30)对间变型大细胞肿瘤细胞有t(8；14)、t(8；22)，t(8；2)时支持B细胞性NHL诊断。从分子生物学水平看，如检测到免疫球蛋白或T细胞抗原受体基因重排可确定肿瘤为淋巴系统来源。真正组织细胞起源的类型十分少见，此时非特异性酯酶阳性，有时T₆抗原阳性(Langerhans cell抗原)或出现其他的单核/组织细胞抗原，并可见吞噬细胞增多。
5.分期检查 NHL整的诊断应包括病理形态、免疫分型和分期，分期可指导临床治疗的强度。分期检查应包括骨髓涂片或活检、肿瘤细胞、全身骨扫描，通过这些检查确定肿瘤浸润范围并据此作出临床分期。
6.生化检查、血清学检查不能提供诊断依据。NHL时VMA，HVA，Ω-FP，癌胚抗原水平正常。LDH非特异性升高，并与肿瘤负荷成正比。血清可溶性IL-2受体升高(传单及其他一些良性疾病亦可升高)、?₂-微球蛋白升高。小无裂型时可出现单克隆免疫球蛋白条带。有肝脏浸润时可有肝功能异常。这些指标均不能用作与其他疾病相鉴别的主要依据。高肿瘤负荷者治疗前就可以发生自发性肿瘤细胞溶解综合征，出现电解质紊乱，如高血钾、低血钙、高血磷，高尿酸血症，高尿素氮等。

5 辅助检查展开

6 诊断要点展开

诊断：确诊有赖于组织学活检(包括免疫组化检查及分子细胞遗传学检查)。不仅可确诊，还可做出分型诊断，这对了解该病的恶性程度、估计预后及做出正确的治疗方案都至关重要。

正确处理和固定活检物质对于正确诊断十分重要。正确处理活检物质可以做一系列补充检查，特别是免疫表型分析、细胞基因学分析、融合蛋白的分子学检查及免疫球蛋白形式和TCR基因重排检查，对正确诊断起辅助作用。首要原则是尽可能少使用侵入性操作过程。有胸腔积液者行胸穿进行细胞学检查和免疫学检查，经常可以在数小时内提供诊断，如果骨穿结果正常及没有早期可以得到的积液，可以选择纵隔外淋巴结进行活检。如果可以取到的外周淋巴结活检结果阴性，则可以在局麻下行胸骨旁纵隔切开术，也可以在X线指导下行纵隔肿块的针刺活检或针刺抽吸。

以浅部淋巴结肿大发病者，活检可以确诊，关键是对一些无痛性淋巴结肿大者要提高警惕，而原发于深部淋巴结者，则易漏诊，故对长期发热原因不明者，如怀疑为NHL应进行手术探查。

腹部巨大淋巴瘤患者由于代谢紊乱和肾功能异常，特别是快速生长的伯基特淋巴瘤，也给诊断带来了困难。腹水经常包含有大量恶性肿瘤细胞，正确的细胞学检查结合免疫表型检查可以提供一个快速的诊断，而使患者免去了剖腹探查术和全麻的额外风险。

7 诊断与鉴别诊断展开

8 预防展开

9 治疗方案及原则展开

治疗：根据不同分型及分期，采用不同治疗方案。规模性多中心协作治疗方案已逐步取得了药物组合、给药方式、剂量强度、治疗时间等经验，因此对儿童NHL应强调进入临床协作治疗方案，以得到最合理的治疗。治疗手段包括手术、放疗和化疗，各自的作用和重要性不同，应合理选用。

1.放疗儿童NHL是一种全身性疾病，因此首先要明确对所有分期及组织学类型放疗不是其主要的治疗手段。对于局限性病变化疗效果优于放疗，化疗同时加用放疗在NHL中并不改善预后，头颅预防性放疗也可由鞘注化疗来替代，放疗有肯定的近期及远期毒副作用，因此对儿童NHL除中枢神经系统浸润、脊髓肿瘤压迫症、化疗后局部残留病灶、姑息性治疗等特殊情况外，不推荐放疗。

由于纵隔肿块引起的症状几乎都是严重的，经验性放疗可以考虑。这种方法的安全性必须与失去组织以进行诊断的机会两者之间的轻重进行衡量，特别是当所有的临床证据都局限在纵隔。

2.手术在儿童NHL中，手术不像其他实体瘤中那样重要，单纯采用手术时长期无病生存率很低，手术主要用于下列情况：

(1)活检术：除手术活检外，无其他方法(如腹水、骨髓、脑脊液、胸腔渗出液细胞学检查)可明确诊断并作免疫分型时考虑活检术，如肿块较小并为局限性病变，可将肿块完全切除。

(2)急腹症：出现如肠套叠、肠梗阻、阑尾炎可疑、肠穿孔、严重的胃肠道出血等外科急腹症时。

(3)二次活检：化疗3ｖ6个疗程后有稳定残留病灶时，可考虑再次活检(手术)，虽然手术本身不能改善预后，但为进一步治疗提供依据。在落后地区如无条件化疗，即使无急腹症，对于局限性疾病可采用手术治疗，但复发率很高。儿童NHL估计肿块不能完全切除时应仅做活检，不主张肿瘤部分或大部分切除术。

3. 化疗是治愈儿童NHL主要手段，以多药联合化疗为原则，对不同分期、不同组织细胞学类型或免疫分型应采用不同的治疗方案。对B细胞型(小无裂型)应采用强烈、反复、短期治疗策略，延长治疗期并不改善预后，强调采用1ｖ2个足量烷化剂与大剂量的抗代谢药物( 甲氨蝶呤，阿胞糖苷)联合应用。治疗期根据分期而定，一般为3ｖ6个疗程。在T细胞型中(淋巴母细胞型)有采用类似ALL方案的倾向。烷化剂的作用较小，化疗应持续18个月以上。大细胞型NHL对B和T细胞方案均敏感，如采用B细胞方案可相应缩短疗程。除局限性疾病外(?期)，所有NHL必须作中枢神经浸润预防。化疗方案及其适应证见表4，5。

儿童NHL临床进展较快，应将之视作急诊，尽快完成各项检查明确诊断。如为巨大纵隔肿块伴有气道及上腔静脉压迫症状，无外周淋巴结肿大，细胞学检查(如骨髓及体液)也不能诊断时，可采取纵隔镜活检或胸骨旁切口活检。如此时有危及生命的现象，全身麻醉过于危险，影像学检查符合NHL，为抢救生命可给予紧急化疗(包括激素)。儿童NHL对化疗十分敏感，12ｖ24h后多数病人的压迫症状就可能得到控制，病情稍稳定后再行活检(24ｖ48h后)，这种情况下，由于受化疗影响组织细胞学判断可能出现困难。有胸膜腔积液或心包积液时可穿刺作细胞学诊断，并可引流改善症状。对肿瘤负荷较大的患儿，应先采用3ｖ7天低强度化疗(引导化疗)，常用药物为环磷酰胺300ｖ500mg/m ²、长春新碱1.5mg/m ²和糖皮质激素，同时给予水化2000ｖ3000ml/m ²、5% 碳酸氢钠5ml/kg碱化尿液、别嘌醇10mg/kg抑制过多的尿酸形成，维持水、电解质、酸碱平衡，避免肿瘤细胞溶解过快造成的肿瘤细胞溶解综合征。刚开始治疗时，输入液体多，可致原有的胸腹腔积液增多，必要时可留置引流。

4.干细胞移植(骨髓移植) 因儿童NHL对化疗十分敏感，经合理的化疗可使5年无病生存率达60%ｖ80%，因此不主张对化疗敏感者在首次缓解后进行干细胞移植。未证实对有骨髓浸润的病人作自身干细胞移植的有效性，骨髓净化问题尚未解决，异体移植风险较大，但可能优于自体移植。

5.儿童NHL治疗方案(供参考)

(1)T细胞型NHL(或形态学为淋巴细胞型)：化疗方案见表4，5。

(2)B细胞型(或形态学为Burkitt?s型)非霍奇金淋巴瘤治疗方案：

①病人分组：

A组：?期，腹腔?期(腹腔肿块完全切除者)。

B组：除腹腔病变完全切除以外的?期，?期，?期。

②治疗计划：

A组：A，B，A，B，COMP 2个疗程停药。A，B 2疗程后未获缓解或缓解后复发可退出本方案。

B组：A，B，A，B，A，B，COMP 2个疗程后停药。各疗程药物用法见表6。

10 并发症展开

11 病程和预后展开

12 相关课件展开

13 相关症状展开

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