蕈样真菌病和Sezary综合征--掌上医讯

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概述：蕈样真菌病/sezary综合征(mycosis fungoides /Sezary?s syndrome, MF/SS)为皮肤T细胞淋巴瘤(PCTLC)SS为MF的红皮病亚型，占原发性皮肤淋巴瘤的75%，其中．MF/SS是最常见的类型，约占所有皮肤恶性淋巴瘤的50%左右，其他类型的T细胞淋巴瘤约占25%，包括CD30 、CD30 ^-的大T细胞淋巴瘤和多形性小中T细胞淋巴瘤。PCTLC组织学上起源于胸腺后的外周T细胞。蕈样真菌病(MF)最早由法国皮肤学家Alibert于1806年描述，因其皮肤肿瘤结节形状类似蘑菇而命名为蕈样真菌病，与真菌感染无关。

1 临床表现展开

2 病因和发病机制展开

发病机制：病理学特征为不典型性单个核细胞的向表皮性浸润，可累及真皮浅层。这些单个核细胞在表皮内可聚集成簇，称为Pautrier微脓肿。晚期可侵犯真皮网状层甚至皮下组织，也可侵入毛囊，甚至皮脂腺上皮细胞间隙。晚期斑块和肿瘤内除MF、细胞外，尚可见不等量嗜酸性粒细胞、组织细胞和浆细胞。个别病例见上皮样细胞性肉芽肿，常预示预后较佳。小静脉常增生，内皮细胞亦可增生。早期真皮乳头层常有轻度水肿，晚期有不同程度的纤维化。MF细胞的形态，邱丙森的观察发现其形态具有谱系变化，可表现为自小单纯性淋巴细胞、透明扭曲核细胞(小、中、大)、透明圆核细胞(小、中、大)、T成免疫细胞至畸形多核巨细胞。电镜下MF细胞大致可分为两型，小者与淋巴细胞大小相似，大者比淋巴细胞大1倍以上，两者之间可见过渡型。胞核占细胞的大部分，光镜下胞核高度扭曲，电镜下胞核折叠状，典型者呈脑回状，异染色质多聚集在核膜周边及其附近。胞质少，细胞器不多，常位于核的一侧，少数线粒体变大、变空，偶见致密体。MF/SS的肿瘤细胞来源于成熟的辅助性T细胞，CD4 ,多数CD2 、CD3 、CD5 、CD1 ^-和CD8 ^-。常失成熟T细胞的抗原标志如leu-8和CD7。个别病例的MF细胞表达抑制性/细胞毒T细胞的表面标志CD8。一些病人可有表面抗原的异常表达，如丢失全T细胞标志CD2、CD3和CD5，CD4和CD8双阳性或双阴性。多数MF、肿瘤细胞有T细胞受体(TCR)基因的克隆性重排。

SS的组织学特点酷似MF，可有或无向表皮性浸润。Sezary细胞的直径一般10ｖ40δm，胞核蟠曲，占整个细胞的80%以上，典型者呈脑回状。染色质深染，胞质少，嗜碱性。有时核周可见小空泡，内含物对PAS染色呈阳性反应。S细胞也为辅助性T细胞表型。MF/SS累及淋巴结时，首先侵犯副皮质的T细胞依赖区域，淋巴结的其他结构被破坏，但滤泡中心不被累及。淋巴结中可见到不同程度的肿瘤细胞转型。

【病因】

病因：MF/SS的确切病因目前尚不明确。一些回顾性调查研究提示环境和职业因素可能与起病相关。曾有报道从事棉花加工业、电车和公共汽车运输以及建筑业的人群中MF或SS的发病危险性增加。另一些研究认为化学物质和杀虫剂的慢性暴露和刺激与发病相关。但最近一些大规模的病例对照研究结果却未能发现上述因素与MF或SS的相关性。一些学者在MF/SS病人的外周血或皮肤病灶中检测到成人T细胞白血病/淋巴瘤病毒(HTLV-1)，因此认为HTIV-1 感染可能与MF/SS的发生相关。另有研究表明MF/SS的起病可能与组织相容性抗原有关，如Aw31、Aw32、B8、Bw38和DR5等。MF/SS可有1和6号染色体的缺失和易位，但目前不清楚这些染色体的异常在MF/SS发生、发展中的作用。

3 流行病学展开

4 实验检查展开

5 辅助检查展开

6 诊断要点展开

7 诊断与鉴别诊断展开

鉴别诊断：需与下列疾病鉴别：

1.皮炎湿疹类皮肤病皮损中常见表皮细胞间的水肿，伴散在分布或聚集的淋巴样细胞，有时与MF斑片中的向表皮性浸润细胞和Pautrier微脓肿相似，但这类皮损中常见变性、崩解的角朊细胞，角朊细胞的残留部分呈星状彼此相连，而MF往往无明显细胞间水肿，Pautrier微脓肿内一般无积液，这两点可供鉴别，但需结合临床。

2.苔藓样皮炎类皮肤病常见者如扁平苔藓、药物反应和神经性皮炎。组织学上真皮浅层淋巴细胞带状浸润并可呈向表皮性，其形态与早期MF细胞相似。因此，见到上述苔藓样组织反应时，应注意与MF斑片期的鉴别。

3. 银屑病样皮炎类皮肤病常见者如银屑病、毛发红糠疹和玫瑰糠疹等。不典型病例的组织学，可与MF斑片期相似，需结合临床随访区别。

4.光化性网状细胞增生病临床和组织学上有时与MF难以鉴别，须结合病史、光试验或光斑片贴试验。

5. 淋巴瘤样丘疹组织学上B型淋巴瘤样丘疹也可有胞核深染、不规则多形的不典型细胞，常须结合临床病史与MF区分，并应注意本病少数可转变为MF。

6.大细胞性淋巴瘤 MF 肿瘤期瘤细胞常与皮肤大细胞性淋巴瘤相似，但两者病史往往不一样，后者的肿瘤细胞可对CD30呈阳性反应。

8 预防展开

9 治疗方案及原则展开

治疗：MF/SS有多种治疗手段，病情分期是确定治疗方法的主要因素。目前多数学者认为对MF的前驱性皮损；不宜采用强烈的治疗。对于病理报告—提示MF―的病人不应按MF治疗。早期皮损以单一局部治疗为主或综合应用多种局部治疗手段，对?、?期采用以全身治疗为主的综合治疗。

1.治疗手段

(1)局部化学药物涂抹：氮芥局部使用时可以制成软膏或水溶液，水溶液浓度100ｖ200mg/L。全身皮肤涂抹，1次/d。数周后，涂抹范围可局限于皮损部位，也可一开始即涂抹皮损局部，同时严密监视其他部位有无新病灶出现。完全缓解后应予维持治疗，如显效缓慢，可以增加用药次数至2次/d，或增大氮芥浓度至300ｖ400mg/L，尤其对于小范围皮损。

(2)电子束照射(electron beam therapy，EBT)：包括局部和全身皮肤电子束照射。全身皮肤EBT常规剂量30ｖ36Gy/10周，剂量达18ｖ20Gy时可休息1周，以缓解照射所致的广泛性皮肤红斑。

(3)光疗法：包括紫外光B照射(ultraviolet B，UVB)和补骨脂素＋紫外光A照射(psoralen＋ultraviolet A，PUVA)，是治疗MF的重要手段。紫外光A为长波，对MF皮损的穿透能力和深度优于紫外光B。

光分离疗法(photopheresis，即体外光化学疗法)主要适应证为MF/ SS。

(4)生物治疗：维A酸治疗MF/SS主要用于难治性和晚期病变，经口服给药，常用的包括异维A酸(13-顺式维甲酸)、阿维A酯( 依曲替酯)和异维A酸(保肤灵)。维A酸单药的疗效与化疗、干扰素单药相近，总有效率58%，CR率19%，中位缓解期3ｖ13个月。

(5)全身化疗：MF或SS对化疗敏感，大多数化疗药物包括烷化剂、抗代谢类、抗生素类、长春碱类、拓扑异构酶-?抑制剂和皮质类固醇激素均有效。单药有效率62%左右，CR率33%，中位缓解时间2ｖ22个月。

联合化疗的疗效略优于单药化疗，有效率81%，CR率38%，中位缓解时间5ｖ41个月。常用的化疗方案见表1。

2.各期的治疗策略

(1)? _A期(局限斑片或斑块期，T ₁)：局部治疗为主，包括局部化学药物涂抹(多用氮芥)、UVB、PUVA和局部电子束照射。不主张采用全身化疗，全身联合化疗疗效并不优于单一手段的局部治疗。

此期皮损局部涂抹氮芥疗效好，近期CR率70%ｖ80%，达CR的中位时间6ｖ8个月。但停止治疗后＞50%的病人皮肤局部复发，复发后重复氮芥治疗仍有效。20%ｖ25%的病人可完全缓解10年以上。

对单一或局限性病变，局部电子束照射也可获得很高的有效率，继之用氮芥维持治疗。对进展性皮损可采用全身皮肤电子束照射,近期有效率和远期无病生存率优于单纯氮芥局部治疗，但两种方法的总生存率无差别。

PUVA对MF、早期斑片样皮损也有很好的疗效，CR率可达90%，完全显效时间2ｖ6个月，但停止维持治疗后大多数病人复发，复发后再次治疗仍可有效。单用UVB治疗也有效，CR率83%。

(2)? _B? _A期(广泛性斑片或斑块期，T ₂)：治疗方法与T ₁相似，以局部治疗为主：氮芥局抹，光疗法(主要为PUVA)或全身皮肤电子束照射。由于UVB穿透力弱，因此只适合于斑片样皮损。EBT的皮肤穿透能力强于氮芥局抹和UVB或PUVA，因此厚斑块型皮损应首选全身皮肤EBT。近期病情进展迅速或对氮芥局抹或光疗失败的病人也应选择全身皮肤EBT，EBT结束后应予氮芥局抹巩固治疗至少6个月。

EBT对T ₂期病变的CR率为80%ｖ90%，氮芥局部治疗的CR率为50%ｖ70%。虽然EBT的近期CR率高于氮芥局部治疗，但两者的远期生存无差别。PUVA的CR率50%ｖ80%。一种治疗手段失败后采用其他方法仍可有效。

单一治疗手段无效的病人可采用联合治疗，如EBT＋氮芥局抹，或PUVA＋氮芥局抹，或一种局部治疗手段＋生物疗法( 干扰素或维A酸)。Kuzel等报告PUVA和干扰素Ω联合治疗广泛性斑片或斑块期MF的CR和PR率分别为79%ｖ80%和14%ｖ20%，有效率和缓解期均优于单一治疗手段。联合治疗的另一优点是可抑制机体对干扰素抗体的产生。

(3)? _B期( 肿瘤期，T ₃)：首选全身皮肤EBT，CR率44%ｖ74%。如皮肤肿瘤数目少，可采用局部氮芥涂抹或PUVA联合局部皮肤EBT，由于复发率高，EBT后应配合其他方法巩固治疗。Stanford大学的经验是EBT结束后常规立即予氮芥软膏局部治疗，对全身EBT治疗失败的病人可采用干扰素＋PUVA，有效率约80%。对难治性病变应联合多种全身治疗手段(包括全身化疗)。

(4)?期(红皮病，T ₄)：如无外周血受侵，首选低剂量PUVA治疗，非常缓慢和小心地逐渐增加剂量，以避免光毒性反应。PUVA可单用或与干扰素联合。PUVA单用治疗T ₄期MF的CR率为33%ｖ70%。大多数病人在PUVA的维持治疗阶段会复发。一些作者认为联合治疗的有效率和缓解期均优于PUVA或干扰素单一治疗，PUVA联合干扰素的CR和PR率分别为62%和25%。

T ₄病变患者常伴明显的皮肤炎性反应和瘙痒，皮肤易被局部治疗手段激惹，全身EBT剂量达到4Gy时就会导致严重的脱屑，因此不推荐作为首选治疗。

光分离疗法也可单用治疗MF红皮病，有效率54%ｖ75%，CR率15%ｖ25%。如单一光分离疗法只达到PR或显效缓慢，可加用干扰素或维A酸。

单药化疗也可用于此期病人。最常用的药物为甲氨蝶呤，有效率58%，其中CR 41%，PR 17%。常用剂量每周5ｖ50mg。

(5)?期( 皮肤外病变)：首选全身化疗联合其他局部或生物疗法。甲氨蝶呤、依托泊苷(足叶乙甙)、博来霉素、硫酸长春碱( 长

10 并发症展开

11 病程和预后展开

【预后】

预后：按照FNMB分期，局限性斑片、斑块期(T ₁)病例约占所有MF的20%ｖ25%，广泛性斑片或斑块期(T ₂)约占35%ｖ40%，肿瘤期(T ₃)约占20%ｖ25%，红皮病(T ₄)约15%ｖ20%。外周血是否受侵与病期明显相关，斑块期约8%ｖ12%、肿瘤期约16%ｖ20%和红皮病期90%以上的病人外周血中的Sezary细胞比例＞5%。皮损的大小、类型(T分期)和有无皮肤外脏器受侵是预示远期生存的两个最重要因素。

Stanford大学曾分析464例MF或SS，中位生存期＞10年。T ₁、T ₂、T ₃和T ₄的10年生存率分别为80%、50%、20%、30%。T ₁、T ₂、T ₃和T ₄病变的中位生存时间分别为超过33年、10.7、3.3和3.7年。Lamberg等报道?、? _A、? _B、?和?期的5年生存率分别为80%ｖ90%、60%ｖ70%、30%、40%ｖ50%和25%ｖ35%。LN-1和LN-2的病人5年生存率为80%，LN-3和LN-4期5年生存率分别为30%和15%。有皮肤外脏器侵犯的病人中位生存期1ｖ2.5年。

1.局限性斑片或斑块期(T ₁，? _A期) 预后良好，大多可获得长期生存。只有9%的病人病情最终进展。绝大多数病人均死于MF外原因。

2.广泛性斑片或斑块期(T ₂，? _B、? _A期，无皮肤外脏器受侵) 中位生存期＞11年，此期24%的病人会病情进展，20%的病人死于MF相关的原因。? _A期的生存率与? _B期无差别。

3.? _B和广泛性红皮病(T ₄，?期) 大多数病人最终死于MF。多因素分析表明T ₄病人的预后与年龄(＞65 与＜65岁，中位生存期为6.5 与 2.7年)、淋巴结受侵(受侵与否，中位生存期为4.6 与 1.1年)、外周血受侵(B ₀ 与B ₁，中位生存期6.8 与 2.6年)相关。

MF转化为大细胞性淋巴瘤后中位生存期2个月，应予强烈的局部或全身治疗。

MF或SS最常见的疾病相关死亡原因为感染，其次为心肺意外和第2个原发肿瘤。常见的第2个原发肿瘤包括非霍奇金淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤和结肠癌。

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