概述：免疫抑制药和抗癌药 中毒性肾病(nephropathy due to poisoning of immunosuppressive drug and anticancer drug)是指因应用免疫抑制剂和抗癌药而引起肾小球、肾小管和间质的病变以及膀胱损害。随着 肿瘤化疗的进展，各类抗 肿瘤药物广泛应用，由于肾脏是药物代谢和排泄的重要器官，经肾脏的血流量丰富，故易发生毒性损害。免疫抑制药和抗 恶性肿瘤药物种类繁多，但常用的主要有环磷酰胺、异环磷酰胺、硫唑嘌呤、苯丁酸氮芥(CB1348)、噻替哌、6-甲氨蝶呤、氮芥及新型免疫抑制剂环孢素、氟尿嘧啶、6-巯基嘌呤、羟基脲及L-门冬酰胺酶、阿霉素、放线菌素D、长春新碱、秋水仙碱等。 根据其对细胞增殖动力学影响的不同，可将其分为周期非特异性药物，如环磷酰胺、氮芥等；周期特异性药物有长春新碱、甲氨蝶呤等。这里主要讨论肾脏病中常用的环孢素、环磷酰胺、异环磷酰胺引起的 中毒性肾病及常用抗癌药物引起的 中毒性肾病。 1.环孢素(Cyclosporin，CsA) CsA是新一代的免疫抑制剂，广泛用于 肾移植抗排异治疗，它对T细胞有强大的免疫抑制作用，在自身免疫性疾病(重症 系统性红斑狼疮、类 风湿性关节炎)及难治性 肾病综合征中也有成功的应用。但其对肾脏的损害是最常见、最重要的副作用， 环孢素的肾毒性是剂量依赖性的，与个体敏感性和其他危险因素的同时作用有关。环孢素可引起可逆性肾功能损害，使肾小球滤过率降低，肾血流量减少，这种改变与肾血管阻力增加有关，而肾血管阻力增加可能与交感神经活性增强、肾素-血管紧张素系统激活、肾脏血栓烷A 2合成增加、血管扩张性前列腺素生成受损、或环孢素对肾血管的直接作用有关。最近提出的假说推测环孢素能抑制内皮素生成调节因子、肾小球或平滑肌细胞源性前列腺素类物质的转录。 2.环磷酰胺(CTX)和异环磷酰胺(IFO)引起的肾损害 TX和IFO为目前广泛应用的烷化剂。除了用于 淋巴瘤、 白血病、 多发性骨髓瘤等 肿瘤的治疗外，还用于自身免疫性疾病及 肾病综合征的治疗。CTX和IFO都经肾脏代谢为活性细胞毒形式，其产生的丙烯醛和氯乙酸可引起 膀胱炎，表现为急性膀胱 出血和慢性纤维化。 3.链佐星(streptozotocin) 链佐星为天然亚硝脲化合物，对转移性胰岛细胞癌和 类癌具特殊的抗癌作用。代谢过程中释放活性甲基，为具毒性作用的自由基。单次剂量应用后即可出现肾功能异常，但75%患者发生于多次用药后。剂量低于4g/m 2时很少出现肾损害。 4.氟尿嘧啶(5-Fu) 嘧啶类似物，与自力霉素C联合应用时具肾毒性，单独应用时未见有肾毒性报道。联合用药常见于治疗上消化道 恶性肿瘤。 5.5-氮杂胞苷(5-Azacytidine) 嘧啶类似物，为治疗非 淋巴细胞性 白血病之第二线药物，与其他抗 肿瘤药物联合应用时可发生小管转运功能缺陷，如对葡萄糖、碳酸氢盐、磷酸盐或钠转运缺陷。 6.硫鸟嘌呤(6-FG) 嘌呤类似物，仅在大剂量时发生轻度、可逆性氮质血症，标准口服剂量时无肾毒性作用。 7.抗 肿瘤抗生素 (1)丝裂霉素C(Mitomycin C)：丝裂霉素C能与DNA起烷化作用的抗生素，主要用于治疗胃肠道 恶性肿瘤。肾毒性往往在几次疗程后出现，与剂量有关。累积剂量小于50mg/m 2或间隔给药每周每次10ｖ15mg/m 2，连续6ｖ8周尚能耐受。 (2)光辉霉素(Mithramycin)：能抑制DNA、RNA和蛋白质的合成，通常用于治疗癌肿性 高钙血症，因其对骨重吸收具抑制效应，很少用于抗 肿瘤治疗。治疗 肿瘤大剂量应用时肾毒性发生率为40%，低剂量治疗 高钙血症时很少发生肾毒性。 (3)多柔比星(Doxorubicin)：为蒽环类抗癌抗生素，广泛用于治疗实体 肿瘤和血液系统癌肿。肾毒性出现于用药后1ｖ6个月，通常2个月内发生。 8.生物制剂 (1)干扰素(Interferon)：干扰素是一类具有多种生物活性的糖蛋白，其抗 肿瘤作用可分为Ω-干扰素(人白细胞干扰素，IFN-Ω)、?-干扰素(人纤维母细胞干扰素，IFN-?)及γ-干扰素(免疫干扰素，IFN-γ)三种。据报道，用Ω-干扰素治疗1年的1例毛细胞性 白血病患者发生 肾病综合征，为膜增殖性肾小球肾炎。而用Ω-干扰素治疗81例晚期 肿瘤者肾毒性发生很少。1例 急性淋巴细胞性白血病儿童接受γ-干扰素治疗19天后出现 急性肾功能衰竭，肾活检显示急性小管坏死，但无免疫复合物沉着。 (2)白细胞介素-2(Interleukin-2，IL-2)：IL-2为分子量15000的糖蛋白，可诱导及增强依赖于IL-2而获得对自身 肿瘤具细胞毒样活力的杀伤细胞(淋巴因子活化的杀伤细胞)，用于治疗 恶性黑色素瘤、 结肠癌、 直肠癌等晚期 肿瘤。治疗剂量范围内IL-2即可产生严重的肾功能不全，因此限制了患者接受高剂量的耐受性。
