妊娠期肝内胆汁淤积症--掌上医讯

解释收起

概述：妊娠期肝内胆汁淤积症(intrahepatic cholestasis of pregnancy，ICP)是一种在妊娠期出现瘙痒及黄疸为特点的重要的妊娠期并发症，现在在国内已普遍引起重视。ICP的早产率及围生儿死亡率高，其发病原因虽未完全阐明，但已知与雌激素有密切关系。     ICP是一个谜一般的疾病，对ICP的认识和命名经历一个较长的历程：早在1883年Ahlfeld首次报道一种在妊娠晚期出现并在以后妊娠中有复发倾向黄疸的妊娠并发症，直至1954年Svanborg及1955年Thorling对该病从组织病理学、生物化学及症状学作了研究，并有比较详细的阐述后，不少学者又对ICP的流行病学及诊断学作了深入的探讨，认识到本病是以肝内胆汁淤积为特点的疾病，1976年Reid明确提出ICP虽对母体无严重危害，但对围生儿却有发生宫内窘迫使围生儿死亡的不良影响，对ICP的研究开拓了一个新领域。由此，根据各个阶段对它的认识，曾经有过不同的命名：开始时由于同一患者每次妊娠晚期发生黄疸而发现本病，故称之为妊娠期复发性黄疸(recurrent jaundice of pregnancy)，后来又因其发生于妊娠期，表现为良性过程，故称之为特发性妊娠期黄疸(idiopathic jaundice of pregnancy)，20世纪60年代以后，根据ICP的病理特征而改称为产科胆汁淤积症(obstetric cholestasis)，1960年Hammerli首次用ICP的命名，70年代以后，绝大多数学者在文献中普遍采用ICP为病名以与其他胆汁淤积症相区别。     在我国，1964年胡宏远等首次报道1例妊娠期复发性黄疸。至1984年吴味辛对重庆地区及1986年戴钟英对上海地区的ICP作了较为详细报告后，此后国内报告者日益增多。
    妊娠期肝内胆汁淤积症(intrahepatic cholestasis of pregnancy，ICP) 是妊娠中、晚期特有的并发症，临床上以皮肤瘙痒和黄疸为特征，主要危害胎儿，使围生儿发病率和死亡率增高。本病具有复发性，本次分娩后可迅速消失，再次妊娠或口服雌激素避孕药时常会复发。ICP发病率0．8%～ 12．0%，有明显地域和种族差异，以智利和瑞典发病率最高。

【对母儿影响】
    1．对孕妇影响 ICP患者脂溶性维生素K的吸收减少，致使凝血功能异常，导致产后出血，也可发生糖、脂代谢紊乱。
2．对胎婴儿影响由于胆汁酸毒性作用使围生儿发病率和死亡率明显升高。可发生胎膜早破、胎儿宫内窘迫、自发性早产或孕期羊水胎粪污染。此外，尚有胎儿生长受限、不能预测的胎儿突然死亡、新生儿颅内出血、新生儿神经系统后遗症等。

1 临床表现展开

2 病因和发病机制展开

发病机制：

1.雌激素与ICP的关系

    (1)临床依据：在临床上有很多表现提示雌激素水平过高可能是诱发ICP的病因，现列举如下：
    ①ICP多发生在妊娠晚期，正值雌激素分泌的高峰期；
    ②ICP在双胎中发生率较单胎明显增高，上海第六人民医院报告双胎的ICP发生率较单胎高6倍，可能与双胎的胎盘的体积明显大于单胎，所分泌的雌激素较单胎多有关；
    ③应用含雌激素及孕激素的避孕药的妇女中发生胆汁淤积症的表现与ICP的症状十分相似；
    ④应用避孕药的妇女妊娠时发生ICP者，再次妊娠时复发率较一般为高。

    (2)实验室研究：很多学者用动物研究雌激素对胆汁分泌的影响。关于雌激素导致胆汁淤积可能通过以下途径：
    ①胆汁的渗透性增加；
    ②肝窦间隙区钠、钾-三磷酸苷酶(Na -K -ATPase)活性下降使胆盐转运受到阻碍；
    ③窦状隙区域细胞膜的流动性下降，使胆盐的通过发生障碍；
    ④雌激素代谢产物：D环葡萄糖醛酸雌激素与胆酸的结构相似而成为胆酸载体的竞争性抑制物。妊娠期产生大量雌激素导致妊娠期某些妇女的胆汁淤积；
    ⑤肝的雌激素受体以及蛋白合成：人们推测雌激素可以使有机阴离子及胆酸载体合成减少，还影响细胞内结合蛋白的有机阴离子的易位、分泌小泡至胆小管区域的运行等。

2.ICP与孕激素的关系孕激素也是胎盘分泌的激素，尽管人类通常对孕激素有良好的耐受性，但是晚近的临床的观察及实验发现孕激素与ICP的发病也存在关系。Bacq等(1998)研究13例ICP病人，其中10例发展成ICP前曾接受过孕激素(0.2ｖ1.0g/d)治疗，停止用药后，部分患者又自然恢复正常。然而对孕酮引起肝内胆汁淤积的机制所知甚少。早期的研究认为孕期孕激素引起胆汁淤积的机制与雌激素相似，Meug等(1997)同时测定ICP患者和正常孕妇血和尿中胆汁酸和孕酮代谢产物。结果是ICP孕妇血中5?-孕烷-3Ω，20Ω-孕二醇的硫化产物增加，而葡萄糖醛酸结合的孕酮产物并未改变甚或减少。血中孕酮的代谢产物主要是从胆汁排除，约30%的孕酮硫酸化方式是与焦硫酸结合，并可能系经有机阴离子载体转运，ICP患者血中孕酮焦硫酸盐的增加可能反映胆管分泌功能受损，但葡萄糖醛酸并不改变，这说明ICP患者胆管分泌硫酸化甾类化合物有选择性缺陷。丁西来等(2001)以孕鼠作动物实验，用孕酮以每日150mg/kg剂量于妊娠第13天至孕20天肌注，结果除血清的肝酶、胆汁酸及胆红素升高外，在电子显微镜下可见的超微结构中毛细血管扩张，其内有高电子密度物沉积，其结果给孕鼠以雌激素的血液生化表现，肝脏病理变化相似，从电镜下观察，其变化更近似于人类的ICP。因此，孕激素有可能也是ICP的原因，但其真正的作用机制尚待在分子生物学水平上做进一步研究。

3.ICP与抗心磷脂抗体的关系抗心磷脂抗体(anticardiolipin antibody，ACA)是一种自身免疫性抗体，是自身免疫异常的重要表现。ACA的靶抗原是位于血管内皮细胞和血小板膜上的心磷脂。ACA作用于靶点，将损伤血管内皮细胞，使前列腺素I ₂(PGI ₂)的合成减少；同时又激活血小板，使血小板黏附、聚集并释放血栓素A ₂(TXA ₂)。而绒毛血管病变和胎盘血管内广泛的血栓形成和梗死是ACA阳性患者妊娠结局不良的主要病理基础。ICP患者循环ACA水平显著升高，提示两者间可能存在着某种联系。从血液流变性减退、脂质代谢异常和血清层黏蛋白增高(与基底膜损伤)方面观察，ICP与妊高征有某些相同变化，因此有些学者认为免疫功能异常和自身免疫失调可能也是两种疾病共同的、与发病有关的病理生理变化之一。而肝细胞可能也受到ACA攻击，以致肝血流迟缓、肝细胞功能障碍，发生肝内胆汁淤积。这些尚有待于进一步研究。

4.硒与ICP的关系硒(selenium，Se)是一种微量元素，妊娠时为满足孕妇体内需求，Se的摄入量增加，Se是谷胱甘肽过氧化酶的一种活性成分，其功能认为与维生素E相关。从流行病学观察，ICP的发生率似乎有季节性的变化。Reyes等(2000)测定血中硒的浓度，与9年前比较，Se在非妊娠妇女中增加，自(0.85±0.13)δmol/L上升至(1.43±0.34)δmol/L。在妊娠晚期时降至(1.08±0.25) δmol/L。为研究其季节性关系，Reyes等试图从Se、Zn及Cu在孕妇不同季节中血液水平的变化。结果是Se的血中水平在夏季时高达(1.34±0.19)δmol/L，而Zn及Cu则减少，Reyes等认为近年来ICP的发生率下降可能与Se的升高有关，而在夏季时的发生率降低与夏季的硒的血中水平有关。在国内，王竹晨等(2000)亦研究ICP患者血中硒、胎盘中硒的水平以及其与谷胱甘肽过氧化酶的关系。ICP患者无论血中的硒及胎盘中硒水平均较正常者低，而谷胱甘肽过氧化酶的活性亦下降，呈一致性；正常妊娠时，抗氧化作用能预防雌激素的氧化损伤，而ICP患者当谷胱甘肽过氧化酶降低时，细胞抗氧化防御能力下降，而雌激素的负荷增加，导致自由基形成，影响了肝的胞膜，降低了排泄胆汁的能力。

【病因】

病因：ICP是一种表现比较特殊的疾病，近20年来很多学者致力于ICP的发病机制研究，目前其确切的发病原因尚未十分明确，但从大量的流行病学材料以及临床观察及实验室研究，可以认为本病的发病原因与雌激素升高、发生率的地区差异以及遗传因素有密切关系。最近，尚有学者提出ICP可能与抗心磷脂抗体亦有关系。

    目前尚不清楚，可能与女性激素、遗传及环境等因素有关。
1．妊娠期胎盘合成雌激素，孕妇体内雌激素水平大幅增加，雌激素可使Na⁺-K⁺-ATP酶活性下降，能量提供减少，导致胆酸代谢障碍；雌激素可使肝细胞膜中胆固醇与磷脂比例上升，流动性降低，影响对胆酸的通透性，使胆汁流出受阻；雌激素作用于肝细胞表面的雌激素受体，改变肝细胞蛋白质合成，导致胆汁回流增加。上述因素综合作用可能导致ICP的发生。临床研究发现：
    ① 高雌激素水平的多胎妊娠ICP的发生率比单胎妊娠高6倍；
    ② ICP仅在孕妇发生，并在产后迅速消失；
    ③ 应用避孕药的妇女发生胆汁淤积性肝炎与ICP的临床表现类似，但测定ICP血中雌、孕激素与正常妊娠一样平行增加，且雌、孕激素的合成正常，提示雌激素不是ICP致病的唯一因素，可能是雌激素代谢异常及肝脏对妊娠期生理性增加的雌激素高敏感性引起的。
2．遗传与环境因素流行病学研究发现，ICP发病率与季节有关，冬季高于夏季，包括智利和瑞典在内的世界各地ICP发病率明显不同，且在母亲或姐妹中有ICP病史的妇女中ICP发生率明显增高，其完全外显及母婴垂直传播的特性符合孟德尔优势遗传规律，表明遗传与环境因素在ICP发生中起一定作用。
3．药物一些减少胆小管转运胆汁的药物，如肾移植后服用的硫唑嘌呤可引起ICP。
总之，ICP可能是多因素引起，其中遗传因素决定患者的易患性，而非遗传性因素决定ICP的严重程度。

3 流行病学展开

流行病学：

1.发病率 ICP在各个国家的发病率有很大差异，北欧的瑞典、芬兰，南美的智利、玻利维亚是高发地区。其中以智利的发病率最高，妊娠瘙痒高达13.2％，妊娠合并胆汁淤积发生率为2.4%。Reyes发现智利的Araucanian印第安混血种人的ICP发生率最高，妊娠瘙痒高达22.1%，妊娠合并胆汁淤积性黄疸高达5.5%，提示该病的发生与种族及遗传学有关。我国上海等地区的发生率亦高，是应该引起注意的(表1)。

2.家族性不少文献报道ICP有家族性发生的倾向。早在1965年Holzbach报告一例典型的家族性ICP病例，患者第1、2、3次妊娠均有严重瘙痒，第4胎为ICP，产后恢复正常，但在服用避孕药norethindrone及mestranol后黄疸重现，停药20天后消退，患者母亲6次妊娠均有瘙痒，其姐姐2次妊娠亦均有黄疸，分娩后消退。1976年DePagter报道一个家族4代133名成员中，有4例发生ICP，有9例在孕期出现瘙痒或黄疸，有2例在口服避孕药后出现瘙痒。1983年Holzbach又对一个容易发生ICP的5代50人家族中的3代18岁以上的男性和女性作了详细研究，对其中临床上有迹象的对象(包括男性)进行口服固醇类激素激惹试验和组织相容性试验，结果表明ICP的亲代遗传是按照孟德尔优势遗传的模式进行的。因此Holzbach认为本症确有遗传的特点，家族中的男性可以是携带者，其表型是被抑制的。

3.基因研究近年来，对有遗传性倾向的疾病，其分子水平的研究已经成为病因学的重点。Jansen等(2000)对进行性家族性肝内胆汁淤积症(progressive familial intrahepatic cholestasis，PFIC)的基因水平作了阐述。他们将之分为3型，：PFIC?型及?型是各为染色体18及染色体2中位点的突变。PFlC?型及?型引起肝胆系统分泌胆酸和磷脂的缺陷。良性复发性肝内胆汁淤积(benign recurrent intrahepatic cholestasis，BRIC)是与同样的家族性肝内胆汁淤积染色体18的1位点的突变相联系。胆酸合成的缺陷可能难以与这些转运的缺陷区分，ICP是与这些胆汁缺陷有关。

4 实验检查展开

5 辅助检查展开

6 诊断要点展开

诊断：对ICP的诊断，具体可按以下标准：

1.在妊娠期出现以皮肤瘙痒为主的主要症状。

2.肝功能异常，主要是血清SGPT或SGOT的轻度升高，达60ｖ100U，超过200U以上者较少。

3.可伴有轻度黄疸，血清胆红素在18.81ｖ85.50/δmol/L(1.1ｖ5mg/dl)。

4.患者一般情况良好，无明显呕吐、食欲不振、虚弱及其他疾病症状。

5.一旦分娩，瘙痒迅速消退，肝功能亦迅速恢复正常，黄疸亦自行消退。

在以上症状及体征中，瘙痒是最重要的，可以表现轻微，故每次产前检查时均不可遗漏。

根据典型临床症状和实验室检查结果，ICP诊断并不困难。
1．临床表现孕晚期出现皮肤瘙痒、黄疸等不适。
2．实验室检查
(1)血清胆酸测定：胆汁中的胆酸主要是甘胆酸(CG)及牛磺酸，其比值为3：1，临床上常检测血清CG值了解血中胆酸水平，ICP患者血CG 浓度在3O周时突然升高至2～2．5μmol／L，可达正常水平100倍左右，并持续至产后下降，5～8周后恢复正常。血清胆酸升高是ICP最主要的特异性实验室证据，在瘙痒症状出现或转氨酶升高前几周血清胆酸就已升高，其水平越高，病情越重，出现瘙痒时间越早，因此测定母血胆酸是早期诊断ICP最敏感方法，对判断病情严重程度和及时监护、处理，均有参考价值。
(2)肝功能测定：大多数ICP患者的门冬氨酸转氨酶(AST)、丙氨酸转氨酶(ALT)轻至中度升高，为正常水平的2～1O倍，ALT较AST更敏感；部分患者血清胆红素轻一中度升高，很少超过85．5μmol／L，其中直接胆红素占5O%以上。
(3)病理检查：ICP患者肝组织活检见肝细胞无明显炎症或变性表现，仅肝小叶中央区胆红素轻度淤积，毛细胆管胆汁淤积及胆栓形成。电镜切片发现毛细胆管扩张合并微绒毛水肿或消失。

7 诊断与鉴别诊断展开

8 预防展开

9 治疗方案及原则展开

治疗：治疗ICP的目的是缓解因胆盐潴留于皮肤深层而刺激皮肤感觉神经末梢引起的全身瘙痒症状；恢复正常的肝功能；降低血中胆酸的浓度，从而降低因高胆酸血症所致的胎儿宫内窘迫及死胎发生率、改善产科的结局。故所选的药物应该对母、婴均无不良影响。

1.药物治疗本病目前尚无特殊的治疗方法。现临床上多以对症与保肝治疗为主。

(1)S- 腺苷基 L-蛋氨酸(S-Adenosyl-LMethionine，SAMe)：商品名思美泰，是近年来国外研究较多，效果良好的新型抗胆汁淤积药物。对急、慢性肝脏疾病，妊娠和药物引起的肝内胆汁淤积症均有疗效。其活性成分为S- 腺苷- L-蛋氨酸，是一种普遍存在于所有生物体中的生理性分子结构，在人体内腺苷蛋氨酸由蛋氨酸和腺苷合成，并作为许多生物反应的底物遍布机体。所有组织之中，它作为甲基提供生理性巯基化合物前体，参与体内重要的生化反应。它可通过甲基化对雌激素代谢物起灭活作用，并刺激细胞膜的磷脂合成，通过增加肝浆膜磷脂成分，防止雌激素引起的胆汁淤积，它可通过转巯基反应，促使胆汁酸经硫酸化的途径转化，还可防止或减轻毒物和胆汁酸引起的氧自由基对肝细胞的损伤。其与熊去氧胆酸合用效果最佳，可减轻痉挛、降低胆汁酸、转氨酶、结合胆红素等异常生化指标。一般每天800mg，静脉注射，14ｖ20天为1个疗程。多数患者的症状及肝功能均可以明显好转。该药对孕妇及胎儿的副作用尚未见报道。

(2) 地塞米松：妊娠期间循环的雌激素主要来自胎儿-胎盘单位，胎儿肾上腺提供的硫酸脱氧表雄酮(简称DHEAS)，它是胎盘产生雌激素的前身物质。地塞米松能通过胎盘减少胎儿肾上腺DHEAS的分泌，降低了雌激素的产生，从而减轻了胆汁淤积。此外，它还可以解除小血管痉挛性收缩，降低周围血管阻力，加强心肌收缩力，改善母体循环及灌注的能力，并能促进胎肺成熟。Hirvioja等对10例孕28ｖ37周的ICP患者用地塞米松每天12mg口服，连用7天，后3天逐渐减量而停药。结果所有患者瘙痒症状缓解明显减轻，血雌三醇(E ₃)、血雌二醇(E ₂)及总胆酸水平均明显下降。治疗期间未发现对母、婴有毒性反应。故认为地塞米松是治疗ICP的首选药物。

(3) 熊去氧胆酸(简称UDCA)：是一种天然的水溶性胆汁酸，其作用机制尚不明了，可能与下列因素有关：口服可以改变胆酸池的成分，替代肝细胞膜上毒性大的内源性胆酸，抑制肠道对疏水性胆酸的重吸收而改善肝功能，降低胆酸水平，改善胎儿胎盘单位的代谢环境，从而延长胎龄；其具有利胆作用，防止胆汁淤积，降低血清胆红素。熊去氧胆酸(UDCA)每天1g，分3次口服，连用20天，结果瘙痒症状减轻、血胆酸及ALT下降，但是停药后可复发。

(4) 考来烯胺(消胆胺)：为一种强碱性离子交换树脂，口服后不被吸收。它与胆酸结合，形成一种不被吸收的复合体，从粪便中排泄，从而阻断了胆酸的肝肠循环而降低了血清胆酸的浓度，对消痒有一定的疗效，但是不能改善血液的生化指标及胎儿的预后。考来烯胺(消胆胺)影响脂肪、维生素K及其他脂溶性维生素吸收，增加脂肪泻的发生率以及因凝血酶原减少而使凝血酶原时间延长。可用考来烯胺(消胆胺)4g，2ｖ3次/d。同时补充维生素K和其他脂溶性维生素。

    还有2种正在试用的药物：
    ①epomeidol：是一种萜类化合物，可通过恢复肝细胞质膜的流动性，逆转雌激素诱导的胆汁淤积，可以明显改善瘙痒，未发现明确的毒副作用，但生化指标无明显改善；
    ②瓜耳豆胶：是一种凝胶形成的纤维，可促进肠道排泄，减轻瘙痒症状，阻止胆汁酸水平的升高，但无法改善胆汁淤积。

(5) 苯巴比妥：是一种酶的诱导剂，可以促使肝细胞增加胆红素与葡萄糖醛酸结合的能力，因而增加了肝脏除去胆红素的能力，使血中胆红素下降，它还可以增加胆小管胆汁酸分泌速度，并通过改变胆固醇-7Ω-水解酶的活性，以影响胆汁酸的生成。但是有报道此药可以引起新生儿呼吸抑制的危险，故孕期不宜长期连续服用此药，用法：每天口服100mg。

(6) 人血白蛋白或血浆：有利于游离的胆红素的结合，减少胆红素进入胎儿体内，亦提高绒毛腔隙的血流灌注量。

(7)中药治疗：中医理论认为ICP属湿热内蕴、营卫不和、气滞血行不畅，可以给予中药茵陈汤：柴胡10g，郁金10g，丹参15g，茵陈10g，泽泻10g，当归10g；1次/d，7ｖ10天为1个疗程。1996年哈宝书等报告应用中药结合方法治疗ICP 63例，无围生儿死亡，瘙痒症明显好转，对照组40例，围生儿死亡5例。

2.产科处理对ICP患者，应该列入高危妊娠的管理，进行系统监护，加强产前宣教。对中、重度患者，应该提前入院，积极治疗直到分娩，并及时终止妊娠。入院后可以给予以下治疗：

(1) 氧气吸入2次/d，左侧卧位，每天按时计数胎动。每周测宫高，腹围，体重，以检测胎儿在宫内生长发育情况。

(2)孕35周以后，每周进行胎盘功能测定，如检测24h尿E ₃，血HCG，E ₃等了解胎盘功能；胎儿生物物理相评分；B型超声波监测胎儿双顶径及胎盘成熟情况，羊水情况；多普勒超声波检查胎儿血流动力学的改变。可以用无负荷试验(NST)随时监测胎儿宫内状况，临产后密切注意胎心率及羊水的变化。

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治疗目的是缓解瘙痒症状，恢复肝功能，降低血胆酸水平，注意胎儿宫内状况的监护，及时发现胎儿缺氧并采取相应措施，以改善妊娠结局。
1．一般处理适当卧床休息，取左侧卧位以增加胎盘血流量，给予吸氧、高渗葡萄糖、维生素类及能量既保肝又可提高胎儿对缺氧的耐受性。定期复检肝功能、血胆酸了解病情。
2．药物治疗能使孕妇临床症状减轻，胆汁淤积的生化指标和围生儿预后改善，常用药物有：
(1) 腺苷蛋氨酸：治疗ICP的首选药物。该药可通过甲基化对雌激素代谢物起灭活作用，刺激膜磷脂生存，调节Na ⁺-K ⁺-ATP酶的活性，增加膜通透性，防止雌激素升高所引起的胆汁淤积，可保护雌激素敏感者的肝脏，临床中可改善ICP的症状，延缓病情进一步的发展。用量为每日5OO～2 000mg，静滴，连用2周后改口服。
(2) 熊去氧胆酸：服用后抑制肠道对疏水性胆酸重吸收，降低胆酸，改善胎儿环境从而延长胎龄。用量15mg／(kg·d)分3次口服，共20日，间隔两周，再用20日。瘙痒症状和生化指标均有明显改善。
(3) 地塞米松：可诱导酶活性，能通过胎盘减少胎儿肾上腺脱氢表雄酮的分泌，降低雌激素的产生减轻胆汁淤积；能促进胎肺成熟，避免早产儿发生呼吸窘迫综合征；可使瘙痒症状缓解甚至消失。一般用量为每日12mg，连用7日。
(4) 苯巴比妥：此药可诱导酶活性和产生细胞素P ₄₅₀，从而增加胆汁流量，改善瘙痒症状，但生化参数变化不明显，用量每次0．03g，每日3次，连用2～3周。
3．产科处理
(1)产前监护：从孕34周开始每周行NST试验，必要时行胎儿生物物理评分，以便及早发现隐性胎儿缺氧。NST基线胎心率变异消失可作为预测ICP胎儿缺氧的指标。
(2)适时终止妊娠：孕妇出现黄疸，胎龄已达36周；无黄疸、妊娠已足月或胎肺已成熟者；有胎盘功能明显减退或胎儿窘迫者应及时终止妊娠。应以剖宫产为宜，经阴道分娩会加重胎儿缺氧，甚至死亡。

10 并发症展开

并发症：

1. 早产 1966年Haemmerli报告18例ICP患者，共43次妊娠，23次以早产为终结，其中22次早产集中于8名患者。1976年Reid报告56例ICP，活产50例中早产18例，早产率36%，体重＜2500g者13例，围生儿死亡率11%。我国吴味辛报告134例中早产24例(18%)，围生儿死亡率6%。1984年Laatikainen报告117例ICP平均孕期为35 ⁵周，1987年戴钟英等报告250例ICP平均孕期为38.7周，早产34例(13.6%)，新生儿体重?2500g 21例(8.2%)；以上数字均说明ICP的早产发生率确有明显增高。

对发生早产的原因，Laatikainen认为ICP孕妇的胎儿无能力将胎盘大量生产的16Ω-羟基-去氢表雄酮(16Ω-hydroxylate-dehydroepiandrosterone，DHAS)转变成惰性较大的雌三醇，因此大量的DHAS通过胎盘的其他途径转变成具有活性的雌二醇而导致早产。近来动物实验表明胆酸能增加小鼠的子宫肌收缩力，胆汁酸还可以促进前列腺素的释放，以致诱发子宫收缩，发生早产。

2. 胎儿窘迫 Reid(1976)报告的56例中，6例死胎，围生儿死亡率为11%，50例活产中5例因头盆不称做剖宫产，余45例中，羊水严重污染者12例(27%)，胎心率＜100次/分者8例，其中妊娠瘙痒合并黄疸者的死胎和胎儿窘迫发生率远较单纯瘙痒者为高。吴味辛报告134例ICP中围生儿死亡8例，其中死胎5例均突然发生在临产前。戴钟英(1986)报告1984年全年围生儿死亡32例，围生儿死亡率为15.6?，而同年74例ICP中有5例围生儿死亡(67.6?)，其中4例为死胎或死产，均在将临产或产程中死亡，根据以上资料可见ICP的胎儿窘迫发生率确较一般为高。

Laatikainen(1977)对86例ICP根据其血清胆酸水平的升高程度将其分为3组，发现胆酸水平愈高，胎儿窘迫发生率亦愈高(表2)。

1984年Laatikainen又报告117例ICP，再次证明血清胆酸水平愈高，胎儿窘迫率也愈高，因此，动态测定血清胆酸水平可作为观察ICP患者胎儿预后的一种方法。

发生胎儿窘迫原因至今仍未明确。Laatikainen(1977)研究ICP孕妇胎儿血清胆酸水平与胎儿窘迫关系，在41例(1例双胎)ICP中有胎儿窘迫表现者16例。ICP胎儿脐血CA水平为3.74δg/ml，而正常对照组脐血CA水平仅为0.94δg/ml；ICP胎儿脐血CA水平高于3.74δg/ml的22例中，有胎儿窘迫12例，低于3.74δg/ml的20例中仅4例有胎儿窘迫。动物实验亦证明若予以口服或静脉注射胆酸可导致肝细胞损伤；故Laatikaine认为母体发生ICP，使胎儿体内CA升高，对胎儿有不良影响，胎儿固醇类物质代谢的改变亦可导致胎儿出现窘迫。1991年Sepulveda报告用不同浓度的CA对游离的绒毛静脉的作用发现两者间存在一定关系，即高浓度时血管收缩明显，因此重度ICP，高CA血症可使血管痉挛，阻力增加，血流量减少，氧交换能力下降而导致胎儿宫内窘迫所致。

近年来人们认为ICP患者的胎儿窘迫与绒毛间腔的变小有一定关系。1980年Costoya等通过光镜及电镜的观察发现ICP患者的胎盘中合体细胞增多，绒毛基质稀疏水肿，合体滋养层增厚，细胞滋养层细胞数明显增加。Costoya认为无论这些变化是原发或是继发的，因为这些病变的结果是绒毛间隙缩小，单位时间内绒毛间腔内的母体血流量减少，从而导致胎儿缺氧。1987年刘伯宁等对20例ICP胎盘做了组织计量以测定多项参数，并以20例正常同孕龄孕妇胎盘作对照，发现ICP组的绒毛间腔较正常对照组明显缩小， P＜0.001，而其余各项参数 P值均＞0.1，因此，可以认为绒毛间腔狭小也可能是导致ICP围生儿死亡率增高的重要原因。

3. 产后出血 Reid(1976)报告ICP阴道分娩的50例中，出血＞500ml者10例，其中＞2000ml者5例；而Frielaender亦有相同报告；1988年侯丽蓉等对158例ICP 产后出血进行观察，并以158例产科条件相同的正常产妇对照，两组产后24h平均出血量各为234ml及177.1ml，其差别有显著意义。Reid认为ICP孕妇胆汁的胎盘分泌量不足，维生素K的吸收量减少，使肝脏合成凝血因子?、?、
Ⅰ、X量亦减少而导致产后出血。

4.产科并发症

(1)ICP合并妊娠期高血压疾病：1987年戴钟英在总结250例ICP时发现其中合并妊娠期高血压疾病者竟高达24%。继而黄亚绢总结1986ｖ1994年10243次分娩中有ICP 451例(4.4%)，妊娠期高血压疾病901例(8.8%)，ICP与妊娠期高血压疾病共存者79例(0.77%)，在ICP组中妊娠期高血压疾病的发生率为17.52%，而妊娠期高血压疾病组中ICP的发生率为8.72%，与普通人群中ICP及妊娠期高血压疾病的发生率比较均有明显升高；ICP 妊娠期高血压疾病及ICP合并妊娠期高血压疾病3组的围生儿死亡率各为18.81%、13.30%及59.52%，后者明显高于前两者。因此对于ICP同时并发妊娠期高血压疾病者，应更积极地处理，包括加强对胎儿的监护，促胎肺成熟以及适时终止妊娠。

(2)ICP合并多胎妊娠：1987年戴钟英在总结250例ICP时，即已注意到其中有双胎5例，1989年Gouzale报告62例双胎中合并ICP者高达20.9%，与单胎的ICP发生率4.7%比较，差别极为显著，在两组尿雌三醇(E ₃)定量测定中，双胎较单胎明显增高，虽然尚未达到有统计学差异程度，但已可说明雌激素在ICP形成中的作用。1997年陶敏芳等报告在12886次分娩中，共有双胎90例(7?)，对资料完整的80例双胎的分析，其中合并ICP者24例(30%)，与12796次单胎中合并ICP者540例(4.2%)从发生率比较，两者有极为明显的差异，双胎中合并ICP与不合并ICP者，孕龄各为34 ³周及36 ¹周，并发妊娠期高血压疾病者各为54.2%及33.9%，发生产后出血者各为37.5%及16.1%，其差别均有显著意义。

11 病程和预后展开

【预后】

预后：针对ICP对围生儿有前述不良影响，目前基于改善ICP围生儿预后的产科处理方案也较多。20世纪70年代以前对ICP的认识不足，ICP的处理只是一般的期待疗法等其自然分娩，其围生儿的死亡率达10.7%，之后随着对ICP的认识的增加，在产前采取加强监护，胎儿一旦成熟即选择性终止妊娠，则ICP的围生儿的死亡率下降到3.5%。但尽管如此，对于ICP患者来说，目前各种产前监护措施尚不能很好地预测ICP患者胎儿宫内死亡。有人报道在胎儿宫内死亡前数小时胎儿监护仍正常，NST在胎儿死亡前2天仍正常，另外，胎儿死亡前数小时母亲仍能感到正常的胎动。说明目前的一些产前胎儿宫内健康状况的评估方法的标准尚不适合ICP。

Rioseco等回顾性地评估了对ICP的不同处理方案与围生儿预后的关系。发现轻度ICP患者34孕周后常规每周行NST检查，在38孕周并肯定胎儿已成熟时予以引产。其围生儿预后与36孕周伴有黄疸的ICP患者予以引产之间也无明显差别。上述积极处理后ICP的围生儿预后与正常妊娠围生儿预后并无明显差别。其中早产的发生率及羊水胎粪污染的发生率也与正常妊娠之间无明显差别。Alsulyman等研究ICP患者与有胎死宫内病史的正常妊娠在孕34周时每周常规行NST检查及羊水量的评估，若无异常则不做任何干预，直至自然发动分娩或到孕42周时给予引产，发现ICP与正常妊娠之间围生儿预后无差别。ICP组有2例胎儿宫内死亡，围生儿死亡率为25?。这2例死胎都是在NST检查正常后的5天之内死亡的。因而他也认为ICP的胎儿死亡，用传统的产前监护手段也是不可预测的。目前ICP患者产科处理方案最好还是在确定胎儿在宫内已成熟即予以终止妊娠，这也是降低ICP胎儿死亡的较好方法。

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