新生儿持续性肺动脉高压--掌上医讯

解释收起

概述：新生儿持续性肺动脉高压(persistent pu1monary hypertension of newborn，PPHN)是指生后肺血管阻力持续性增高，肺动脉压超过体循环动脉压，使由胎儿型循环过渡至正常—成人―型循环发生障碍，而引起的心房及(或)动脉导管水平血液的右向左分流，临床出现严重低氧血症等症状。本病多见于足月儿或过期产儿。在1969年该病被首次认识时，因考虑其血流动力学改变类似于胎儿循环，故称为持续胎儿循环(persistent fetal circulation，PFC)；但主要原因是生后肺动脉压的持续增高，故现多将其称为新生儿持续性肺动脉高压，即PPHN。对其临床治疗虽取得了很大的进展，但死亡率及并发症一直处于较高水平。PPHN并不是一种单一的疾病，而是由多种因素所致的临床综合征，因此对不同病因及不同病理生理改变的PPHN，临床处理、治疗反应往往有差异。

1 临床表现展开

2 病因和发病机制展开

发病机制：生后肺血管阻力的下降是从宫内到宫外生理变化的重要转变过程。正常新生儿生后12ｖ24h内肺血管阻力显著下降，在生后24h可降低80%；在PPHN病人，这种转变过程发生障碍，肺动脉压持续升高，出现动脉导管水平及(或)卵圆孔水平的右向左分流。肺动脉压增加使右心室后负荷及氧耗量增加，导致右室、左室后壁及右室内膜下缺血，乳头肌坏死，三尖瓣功能不全。最终由于右心负荷增加、室间隔偏向左室，影响左心室充盈，使心输出量下降。一些患儿生后肺血管阻力仅短暂增加，当诱发因素去除后迅速下降；但新生儿肺血管的缩血管反应较成人明显，血管结构在低氧等刺激下极易改变，出现肌层肥厚。由于这些因素，使得肺循环对各种刺激呈高反应性，临床上在引起肺血管反应的因素去除后，有时肺血管痉挛仍不能解除。

PPHN临床上至少有3种病理类型：

1.肺血管发育不全(underdevelopment) 指气道、肺泡及相关的动脉数减少，血管面积减小，使肺血管阻力增加。可见于先天性膈疝、肺发育不良等；其治疗效果最差。

2.肺血管发育不良(maldevelopment) 指在宫内表现为平滑肌从肺泡前(prealveoli)生长至正常无平滑肌的肺泡内(intra-alveoli)动脉，而肺小动脉的数量正常。由于血管平滑肌肥厚、管腔减小使血流受阻。慢性宫内缺氧可引起肺血管再塑(remodeling)和中层肌肥厚；宫内胎儿动脉导管早期关闭(如母亲应用阿司匹林、吲哚美辛等)可继发肺血管增生；对于这些病人，治疗效果较差。

3.肺血管适应不良(maladaptation) 指肺血管阻力在生后不能迅速下降，而其肺小动脉数量及肌层的解剖结构正常。常由于围生期应激，如酸中毒、低温、低氧、胎粪吸入、高碳酸血症等所致；这些病人占PPHN的大多数，其肺血管阻力增高是可逆的，对药物治疗常有反应。

【病因】

病因：胎儿血循环的特点是肺循环阻力很高，右心室注入肺动脉的血液大部分通过动脉导管向降主动脉流去，仅小部分入肺循环回左房。胎儿时期肺循环阻力增高的原因不仅仅是由于胎肺末膨胀、肺微血管处于折叠状态所致，更重要的是因为胎肺血管壁上具有丰富的平滑肌，而肺血管呈收缩状态的缘故。这种平滑肌对血氧含量特别敏感，血氧升高时血管扩张，在胎内，肺循环的血氧饱和度很低，仅55%，肺血管处于收缩状态。胎儿一经娩出，随着脐血温度的降低以及肺的膨胀和充气，动脉血中的氧张力和pH值升高，肺小动脉中层肌肉便停止收缩而扩张，肺血管阻力即开始下降，肺动脉压力在出生后2ｖ3天下降最快，随后缓慢降低，约在生后2周左右达正常成人水平。新生儿自出生后由胎血循环过渡到成人型循环时，血流动力学发生一系列的变化。这些变化早在胎内已有了组织学上的条件。但是在某些新生儿，由于其肺小动脉肌层在出生前即已过度发育，肺小动脉呈原发性的失松弛，或因其他病因所致低氧血症和酸中毒时，可致肺小动脉痉挛，造成生后肺动脉高压和肺血管高阻持续存在。宫内或出生后缺氧酸中毒有关的病因有以下几种：

1.宫内因素如子宫-胎盘功能不全导致慢性缺氧，横膈疝、无脑儿、过期产、羊水过少综合征等。又如母亲在妊娠期服用阿司匹林或吲哚美辛等。

2.分娩时因素有窒息及吸入(羊水、胎粪等)综合征等。

3.分娩后因素先天性肺部疾患，肺发育不良、包括肺实质及肺血管发育不良、呼吸窘迫综合征(RDS)；心功能不全，病因包括围生期窒息、代谢紊乱、宫内动脉导管关闭等；肺炎或败血症时由于细菌或病毒、内毒素等引起的心脏收缩功能抑制，肺微血管血栓，血液黏滞度增高，肺血管痉挛等；中枢神经系统疾患、新生儿硬肿症等。

此外，许多化学物质影响血管扩张和收缩，因而与胎儿持续循环有关。总而言之，除了少数原发性肺小动脉肌层过度发育及失松弛外，其他任何缺氧和酸中毒均可导致肺动脉压力上升，甚至导致动脉导管及卵圆孔的右向左分流。

3 流行病学展开

4 实验检查展开

5 辅助检查展开

其他辅助检查：
1.胸部X线摄片心胸比例可稍增大，约半数患儿胸部X线片示心脏增大，肺血流减少或正常。对于单纯特发性PPHN，肺野常清晰，血管影少；其他原因所致的PPHN则表现常为正常或与肺部原发疾病有关，如胎粪吸入性肺炎等X线特征。
2.心电图可见右室占优势，也可出现心肌缺血表现。
3.超声多普勒检查排除先天性心脏病的存在，并可进行一系列血流动力学评估，建议选用。
(1)肺动脉高压的间接征象：

    ①可用M超或多普勒方法测定右室收缩前期与右室收缩期时间的比值，正常一般为0.35左右，＞0.5时肺动脉高压机会极大。

    ②多普勒方法测定肺动脉血流加速时间及加速时间/右室射血时间比值。测定值缩小，提示肺动脉高压。

    ③以多普勒测定左或右肺动脉平均血流速度，流速降低提示肺血管阻力增加，肺动脉高压。
上述指标的正常值变异较大，但系列动态观察对评估PPHN的治疗效果有一定的意义。
(2)肺动脉高压的直接征象：

    ①显示开放的导管和分流：以二维彩色多普勒超声在高位左胸骨旁切面显示开放的动脉导管，根据导管水平的血流方向可确定右向左分流、双向分流或左向右分流。也可将多普勒取样点置于动脉导管内，根据流速，参照体循环压，以简化柏努利(Bernoulli)方程(压力差＝4×速度²)计算肺动脉压力。

    ②肺动脉高压：利用肺动脉高压病人的三尖瓣反流，以连续多普勒测定反流流速，以简化柏努利方程，计算肺动脉压：肺动脉收缩压＝4×三尖瓣反流血流最大速度² CVP(假设CVP为5mmHg)。当肺动脉收缩压?75%体循环收缩压时，可诊断为肺动脉高压。

    ③证实右向左分流：以彩色多普勒直接观察心房水平经卵圆孔的右向左分流，如不能显示，还可采用2ｖ3ml生理盐水经上肢或头皮静脉 (中心静脉更佳) 快速推注，如同时见—雪花状―影由右房进入左房，即可证实右向左分流。

6 诊断要点展开

诊断：在适当通气情况下，新生儿早期仍出现严重发绀、低氧血症、胸片病变与低氧程度不平行、并除外气胸及先天性心脏病者，均应考虑PPHN的可能。对PPHN有多种诊断手段，理想的诊断应是无创伤、无痛、敏感和特异性强，但尚无单一的诊断方法满足上述要求。

1.体检如患儿有围生期窒息史，可在左或右下胸骨缘，闻及三尖瓣反流所致的收缩期杂音。

2.诊断试验

(1)纯氧试验：高氧试验头匣或面罩吸入100%氧5ｖ10min，如缺氧无改善提示存在PPHN或发绀型心脏病所致的右向左血液分流存在。

(2)高氧高通气试验：对高氧试验后仍发绀者，在气管插管或面罩下行皮囊通气，频率为100ｖ150次/min，使二氧化碳分压下降至—临界点―(20ｖ30mmHg)。PPHN血氧分压可大于100mmHg，而发绀型心脏病人血氧分压增加不明显。如需较高的通气压力(＞40cmH ₂O)才能使二氧化碳分压下降至临界点，则提示肺高压病儿预后不良。

(3)血氧分压差：检查动脉导管开口前(常取右桡动脉)及动脉导管开口后的动脉(常为左桡动脉、脐动脉或下肢动脉)血氧分压差。当两者差值大于15ｖ20mmHg或两处的经皮血氧饱和度差＞10%，又同时能排除先天性心脏病时，提示患儿有PPHN，并存在动脉导管水平的右向左分流。因为卵圆孔水平也可出现右向左分流，该试验阴性并不能完全排除PPHN。

7 诊断与鉴别诊断展开

8 预防展开

9 治疗方案及原则展开

治疗：PPHN的治疗包括人工呼吸机高通气、碱性药物应用、血管扩张药应用、表面活性物质替代、高频通气、一氧化氮(NO)吸入及体外膜氧合(ECMO)。高通气与碱性药物应用都为了使血pH值升高，肺血管扩张，但研究显示两者的临床效果是有差异的，高通气似对氧合改善及预后更有利。

1.人工呼吸机治疗

(1)高通气治疗：建议用轻度的高通气治疗，将PaO ₂维持在大于80mmHg，PaCO ₂ 30ｖ35mmHg。当病人经12ｖ48h趋于稳定后，可将氧饱和度维持在＞90%，为尽量减少肺气压伤，此时可允许PaCO ₂稍升高。

(2)无肺实质性疾病：如病人无明显肺实质性疾病时，呼吸频率可设置于60ｖ80次/min，吸气峰压力25cmH ₂O左右，呼气末正压2ｖ4cmH ₂O，吸气时间0.2ｖ0.4s；呼吸机流量20ｖ30L/min。

(3)有肺实质性疾病时：当有肺实质性疾病，可用较低的呼吸机频率，较长的吸气时间，呼气末正压可设置为4ｖ6cmH ₂O。如氧合改善不理想时，可试用高频呼吸机治疗。

2.纠正酸中毒及碱化血液可通过高通气、改善外周循环及使用碳酸氢钠方法，使血pH值增高达7.45ｖ7.55。

3.维持体循环压力

(1)维持正常血压：当有容量丢失或因血管扩张药应用后血压降低时，可用5%的人血白蛋白、血浆或输血。

(2)使用正性肌力药物：可用多巴胺2ｖ10µg/(kg·min)，及(或) 多巴酚丁胺2ｖ10µg/(kg·min)。

4.药物降低肺动脉压力 PPHN可由肺血管发育不良、发育不全或功能性适应不良所致，药物治疗目的是使肺血管平滑肌舒张、血管扩张，但不同病因所致的PPHN对药物有不同的反应。扩血管药物往往不能选择性扩张肺动脉，其临床疗效常有限。NO吸入的开展使ECMO的应用减少，病人住院时间减少，但对总死亡率下降还不够明显。NO吸入需投入的费用也是应考虑的问题。因此，有必要对在这个—NO时代―被遗忘的药物治疗做重新考虑。可试用：

(1) 硫酸镁：能拮抗Ca ²进入平滑肌细胞；影响前列腺素的代谢；抑制儿茶酚胺的释放；降低平滑肌对缩血管药物的反应。硫酸镁剂量：负荷量为200mg/kg，20min静脉滴入；维持量为20ｖ150mg/(kg·h)，持续静脉滴注，可连续应用1ｖ3天，但需监测血钙和血压。有效血镁浓度为3.5ｖ5.5mmol/L。

(2) 妥拉唑林：1ｖ2mg/kg静脉注射，10min注完；维持量为0.2ｖ2mg/(kg·h)。因妥拉唑林有胃肠道出血、体循环低血压等不良反应，已较少用于PPHN。

(3) 前列腺素与依前列醇(前列环素)：PPHN病人在前毛细血管存在前列环素合成酶缺乏，依前列醇(前列环素)能增加牵张引起的肺表面活性物质的分泌；在低氧时，依前列醇(PGI ₂)对降低肺血管阻力尤其重要；近年来证实气管内应用依前列醇(PGI ₂)能选择性降低肺血管阻力；依前列醇(PGI ₂)与磷酸二酯酶5抑制剂联合应用有协同作用。临床应用：

① 前列腺素E ₁：常用维持量为0.01ｖ0.4µg/(kg·min)。

② 依前列醇(前列环素)：开始剂量为0.02µg/(kg·min)，在4ｖ12h内逐渐增加到 0.06µg/(kg·min)，并维持；可用3ｖ4天。

(4)肺表面活性物质：成功的PPHN治疗取决于呼吸机应用时保持肺的最佳扩张状态。低肺容量引起间质的牵力下降，继而肺泡萎陷，FRC下降；而肺泡过度扩张引起肺泡血管受压。因均一的肺扩张，合适的V/Q对PPHN的治疗关系密切，肺表面活性物质应用能使肺泡均一扩张，肺血管阻力下降而显示其疗效。

(5)磷酸二酯酶抑制剂(phosphodiesterase inhibitor)：NO引起的肺血管扩张在很大程度上取决于可溶性cGMP的增加。抑制鸟苷酸环化酶活性可阻断NO供体的作用，提示该途径对NO发挥作用很重要。CGMP通过特异性磷酸二酯酶(PDE5)灭活。双嘧达莫(潘生丁)为磷酸二酯酶5抑制剂，在动物实验中能降低肺血管阻力35%。扎普司特(敏喘宁)雾化吸入能显示选择性肺血管扩张作用。PDE5与吸入NO有协同作用。动物实验发现：吸入NO 6ppm加上扎普司特可增加肺血流88%。

磷酸二酯酶5抑制剂用于预防反跳性肺血管痉挛：PPHN在治疗撤离时(尤其是NO应用停止后)可出现反跳性肺血管痉挛及肺动脉高压，表现为肺动脉压增加40%，使用磷酸二酯酶5抑制剂可显著减少反跳。该治疗方法的临床应用前景有待进一步观察。

5.保持患儿镇静

(1) 吗啡：每次0.1ｖ0.3mg/kg或以0.1mg/(kg·h)维持；或用芬太尼3ｖ8µg/(kg·h)维持。

(2)肌松剂：必要时用肌松剂如泮库溴铵(潘可罗宁)每次0.1mg/kg，维持量为0.04ｖ0.1mg/kg，每1ｖ4小时1次。

6.一氧化氮吸入(Inhaled Nitric Oxide，iNO) 一氧化氮(nitric oxide，NO)是血管平滑肌张力的主要调节因子，已证实它就是内皮衍生舒张因子(EDRF)。NO通过与鸟苷酸环化酶的血红素组分结合，激活鸟苷酸环化酶，使cGMP产生增加，后者可能通过抑制细胞内钙激活的机制，使血管平滑肌舒张。当NO以气体形式经呼吸道吸入后，能舒张肺血管平滑肌，而进入血液之NO很快被灭活，使体循环血管不受影响。NO与血红素铁有高度亲和力，结合后形成亚硝酰基血红蛋白(NOHb)，后者被氧化成高铁血红蛋白，高铁血红蛋白被进一步还原成硝酸盐(nitrate)及亚硝酸盐(nitrite)，通过尿液、少量通过唾液和肠道排泄。由于NO在血管内的快速灭活，它对体循环不产生作用。这是目前惟一的高度选择性的肺血管扩张药，与传统的扩血管药物不同。

在20世纪90年代初，Roborts和Kinsella分别报道将NO吸入用于PPHN。患儿在常规治疗包括高氧、高通气、碱性药物，提高体循环压等措施后低氧血症仍明显，或需很高的呼吸机参数才能维持时，可采用NO吸入治疗。对PPHN病人早期应用NO吸入能使氧合改善，并能持续24h，使该病需要用体外膜肺(ECMO)的机会显著减少。我们曾对窒息后发生PPHN的患儿进行了NO吸入治疗，患儿在吸入NO 5min后血氧饱和度上升达11%ｖ29%，氧合改善，而心输出量、心率及血压无显著变化；吸入12ｖ24h后氧合指标持续稳定。

虽然NO吸入有一定的剂量效应关系，一般在吸入浓度大于80ppm时效应增加不明显，而相应的毒副作用明显增加。NO吸入的常用浓度为20ｖ80ppm，其确切的剂量需根据疾病的性质，及病人吸入后的反应而定。动物低氧性肺动脉高压模型观察，吸入2、4、6、10和20ppm NO时的反应，发现2ppm NO吸入即有肺动脉压显著降低。考虑到NO及NO ₂的潜在毒性作用，应尽可能用较小的剂量以达到临床所需的目的。临床对PPHN的常用剂量为20ppm，可在吸入后4h改为6ppm维持，并可以此低浓度维持至24h或数天至数十天。对于NO有依赖者，可用较低浓度如1ｖ2ppm维持，最终撤离。

应持续监测吸入气NO和NO ₂浓度，间歇测定血高铁血红蛋白的浓度(可每12小时测1次)，使其水平不超过7%；早产儿应用iNO后应密切观察，

10 并发症展开

11 病程和预后展开

【预后】

预后：持续胎儿循环病情往往比较严重，重症患儿除有心力衰竭外，尚有左心衰竭表现，病死率甚至高达50%。部分患儿有自然缓解趋势，还有部分患儿治疗后病情继续恶化，明显缺氧，最后引起酸中毒死亡。但总的说来大部分患儿的药物治疗的效果还是较满意的，经治疗后病程约数天至半月。关键在于早期诊断、及时治疗，并可用超声心动图进行随访及评价疗效。

PPHN的病情估计及疗效评价常用指标：

1.动脉血氧合情况常用动脉氧分压(指动脉导管开口后之动脉血)来评估PPHN的严重程度，当吸入氧浓度为100%而PaO ₂仍＜50mmHg时，常提示预后极差。

2.肺泡-动脉氧分压差(A-aDO ₂) 当评估氧合状态时应同时考虑血氧分压与给氧的浓度，此时采用A-aDO ₂能对氧合的变化及严重程度作定量的判断。

A-aDO ₂=(713mmHg×FiO ₂)－[(PaCO ₂/0.8) PaO ₂]。

3.氧合指数(oxygenation index，OI) PPHN病人常接受人工呼吸机治疗，而正压呼吸确实对氧合会产生影响；考虑到此因素，引入了氧合指数的概念。该评估方法充分考虑了血氧分压、呼吸机压力及吸入氧浓度，实属最理想的评估指标。但在临床应用时应充分考虑到治疗措施的规范与否能极大地影响OI的最终计算值，例如在不适当地将呼吸机压力调节过高，会出现较高的OI，而实际上病人此时并不需如此高的气道压力，对此必须引起注意，以免将OI滥用。

OI＝FiO ₂×平均气道压×100÷PaO ₂。

4.时间平衡氧合指数(time weighted oxygenation index，TWOI) NO吸入治疗是一连续的过程，单独某个时间点的OI尚不能全面反映疗效。可采用动态观测OI的方法，即TWOI。该方法计算OI的下降值(下降为负数，上升为正数)与时间的积分值，再除以观测时间
(h)，当结果值为负数时，提示氧合改善，负值越大，改善越显著；当结果值为正数时，提示氧合恶化。常用治疗后氧合指数(OI)比治疗前基础值下降(负值)的动态变化与所需的时间的积分再除以24h得到TWOI数值。

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