血色病--掌上医讯 | 做医生关注的新闻

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概述
    血色病是指各种原因造成机体全身铁负荷过多，体内组织中大量沉积一种含铁血黄素铁并导致组织器官广泛纤维化，引起受累脏器功能损害的一组疾病。根据病因可分为原发性和继发性血色病。原发性是一种遍及全球的常染色体隐性遗传性疾病，铁代谢异常造成胃肠道吸收铁轻度增加，数年后大量过剩的铁堆积。继发性血色病则因长期输血或铁利用障碍导致机体铁负荷增加。
    原发性血色病是由于血色病基因(HLA—H)的突变。血色病等位基因位于第6号染色体短臂，突变的基因产物作用点位于胃肠道黏膜上皮细胞，促进上皮细胞大量吸收铁，且不受机体的负反馈抑制作用。83％的临床血色病患者是纯合子突变，编码HLA-A样分子。在N末端l87c→(His63Asp)与MHC(主要组织相容性复合体)相关联，这样一种变化称为血色病伴突变。
    由于铁从消化道吸收过度增加，铁排出受限，因而机体内铁积聚，总铁量可高达50mg，而正常男性总铁量约为3．5mg，女性约为2．5mg。
诊断思路
    病史要点
    1．既往史继发性血色病有长期输血史，铁摄入过多史，或伴有铁负荷过多的疾病如铁粒幼细胞性贫血，地中海贫血，葡萄糖．-6-磷酸脱氢酶缺乏症及乙醇性肝病等。
    2．疾病情况和症状在中年以前常无症状。80％—90％男性患者在症状出现前总体铁储备量已>10g。女性患者症状常发生在绝经期后，由于在经期和妊娠期铁丢失减少了铁负荷，因而在50岁以前绝经的女性患者，肝内铁含量是增高的。由于近来诊断方法的改进，一些无典型症状或甚至尚未出现症状的纯合子均可被发现。血色病最主要的症状为皮肤色素沉着、乏力、嗜睡、腹痛、关节痛、性欲减退，心律不齐常见，呼吸困难、水肿等心力衰竭症状，血色病导致的内分泌疾病包括糖尿病、甲状腺功能减退和性腺功能低下，铁负荷和糖尿病程度无关，男性患者出现睾丸萎缩、性欲下降、阳痿；女性患者提前绝经。
    查体要点
    皮肤色素沉着，呈青铜色，遍布全身，10％～15％的患者口腔黏膜色素沉着，肝脾肿大常见，可有关节肿胀，压痛，体毛丢失。晚期患者会有蜘蛛痣、肝掌，男性乳房发育。

1 临床表现展开

2 病因和发病机制展开

发病机制：在同一家族中与HLA的h( 血色病)等位基因及HLA-H位点抗原相互传递，而形成纯合子或杂合子。有任何一个异常h的单倍型(Hh)为杂合子；没有异常单倍型，有二个正常单倍型(HH)者为正常。按孟德尔常染色体隐性遗传模式遗传。

近年来，由于人类全部染色体图形已弄清。很多学者对第6号染色体短臂用小卫星DNA标志测序，Southern印迹，家系分析等，结果发现血色病基因与D6S105很近(Jazwinska等，1993)。D6S105离HLA-A遗传距离约2cm(Centi Morgan,厘摩根)，与血色病高度相关。1996年Feder等通过基因测序、晶体蛋白分析证实本病是由于HPE基因突变，最常见的是在第845个核苷G?A使第282个氨基酸部位的胱氨酸?酪氨酸即845A(或C282Y，C代表胱氨酸，Y代表酪氨酸)；另一常见的突变是第187个核苷C?G第63个部位的氨基酸组氨酸?天冬氨酸即187G；H63D(H代表组氨酸，D代表天冬氨酸)，第三个HFE基因突变是193T(S65C)第65个部位丝氨酸S?胱氨酸C等，其他尚有少数HFE突变基因特殊类型的报道。

在世界上已证明C282Y是本病的主要基因突变类型，先证者纯合子中约占80%ｖ90%(在英国约90%，北美为83%)，在非C282Y基因突变中的21%ｖ43%为H63DC282Y/H63D复合，占7%。Mura等曾检测先证者711例中C282Y占86.8%，H63D占75%；也有报道S65C占7.8%，后者大多为轻型患者。

遗传性血色病的发病机制可能与HFE基因突变，转铁蛋白-转铁蛋白受体机制紊乱有关。HFE基因原称为HLA-H。但后者有相似的名称，故现称之为HFE基因。HFE基因结构与MHC?类家族相似，它是MHC样?类蛋白质，含321个氨基酸，细胞部分有Ω ₁、Ω ₂及Ω ₃三个区，与? ₂微球蛋白紧密相关，Ω ₁区含转铁蛋白受体结合点。

遗传性血色病是由于早年铁的吸收率增快导致组织中过多铁的积聚而逐渐发展，这是由于HFE蛋白质功能的异常，正常时HFE复合体与细胞膜上的转铁蛋白受体共同内部化。在核内体(endosome)从转铁蛋白受体?转铁蛋白?Fe ³复合体释放铁减慢。由于845A或187G等的突变，很多细胞缺乏了从血浆中限制铁摄取的正常机制，导致了铁的吸收增加，使组织与器官的实质细胞(parenchymal cell)铁的积聚。

铁的吸收主要在十二指肠黏膜，有些研究提示十二指肠黏膜在出现铁过多时存在异常增多的转铁蛋白受体。

铁蛋白和含铁血黄素沉积在体内的大多数细胞中，特别是肝细胞和巨噬细胞。肝脏中含铁血黄素首先出现在库普弗细胞，进而在肝细胞中出现。随着铁过多的发展，肝细胞膜的转铁蛋白受体减少，铁离子掺入。铁离子可导致微粒体、线粒体和细胞本身的脂质膜过氧化而引起组织损伤。自由的铁离子产生有毒的氢氧基，后者可通过多种途径导致细胞损伤，如直接引起DNA或透明质酸损伤或因脂质膜及溶酶体膜过氧化使细胞损伤。

铁储存疾病患者的单核细胞和中性粒细胞的噬菌功能减退，而一个富含铁的环境为细菌的生长提供了良好的条件。因此患者可出现一些较少见的和严重的感染。

【病因】

病因：自1865年Trousseau首先报道一例血色病后，过去认为本病是由于饮酒过多或饮食等外界原因而引起的。以后经过检测HLA类型，并经统计学处理证明本病的发生是与第6号染色体上短臂HLA?类复合物紧密相关。主要是HLA-A ₃-B ₁₄，HLA-A ₃-B ₇，其频率比正常人明显为多，1989年发现HLA-A ₂及A ₁₁是第二个常见等位基因，也有报道HLA-A1-B ₃及HLA-A ₃-B ₁₅异常基因，经家系调查及HLA类型调查证明是常染色体隐性遗传性疾病。

3 流行病学展开

4 实验检查展开

5 辅助检查展开

6 诊断要点展开

诊断：当出现典型症状，诊断应无困难，但不应当等待以至出现器官损伤的证据(如关节炎，糖尿病或肝硬化等)才做出诊断。这些并发症是难以逆转的，及早做出诊断对于预防严重的并发症，尤其是预防肝癌的发生是很重要的。目前尚无最有效的方法及早做出诊断。在无继发感染和并发肝癌的病例中，最简单和实用的筛选实验是血清铁(SI)，血清铁蛋白、总铁结合力和转铁蛋白饱和度测定。SI大于32µmol/L(180µg/dl)，转铁蛋白饱和度达60%或更高，或者有逐渐增高的趋势，若能排除其他原因，则为血色病纯合子的可能性极大。血清铁蛋白也是一个有用的筛选试验。对疑似患者进行去铁胺试验：去铁胺为铁螯合剂，肌内注射去铁胺10mg/kg后，正常人24h尿铁排泄量一般不超过2mg，而患者通常大于10mg。这一试验有助于间接窥视体内实质细胞中铁的含量，也有助于临床诊断。在肾功能减退及抗坏血酸（维生素C）缺乏可排泄减少。

对无症状的患者及血色病患者的亲属，特别是30岁以前常无明显症状和体征，但血清铁蛋白和转铁蛋白饱和度可轻度增高，肝脏活检可有含铁血黄素沉着，肝铁浓度小于100µmol/g干组织重量，肝铁指数常大于1.9，如血清铁蛋白正常，应对这组病例每年检测血清铁蛋白及转铁蛋白饱和度一次。

HLA的检查仅在患者的兄弟姐妹中确认无症状的其他血色病患者时才有价值。HLA基因型与先证者一致的兄弟姐妹即是本病的纯合子。他们应每2ｖ3年查一次转铁蛋白饱和度和血清铁蛋白，以确定何时出现铁储存过多，便于及时治疗。但HLA检查不宜用于普通人群的筛选检查，费用高且缺乏特异性。普通人群有许多拥有HLA-A3或HLA-B7抗原的正常人。以与h基因相连锁的HLA-A3为例，约有71%的患者有该抗原，如血色病发生率为4%。那么普通人群中的有3?的人为拥有HLA-A3抗原的本病纯合子。普通人群中HLA-A3拥有者为28%，也就是说如果在普通人群中检测1000例HLA-A3，其中277例均是有该抗原的正常人，仅有3例是患者。在我国本病发病率极低的国家，不能用HLA检查进行筛选。由于血色病h突变基因未完全清楚，遗传学、分子生物学的检查尚不能用于早期诊断。

7 诊断与鉴别诊断展开

8 预防展开

9 治疗方案及原则展开

治疗：一旦确定为本病的患者应立即进行治疗，尽快减轻体内铁负荷，使体内铁含量达到正常或接近正常水平，这是延长生存期，使组织损害逆转的最好方法，常用的治疗方法如下：

1.静脉放血减轻体内铁负荷的最主要的，有效措施是静脉放血疗法。一般每次可放血400ｖ500ml，每周1ｖ2次。每次放血约能去除200ｖ300mg铁，每次排铁量以血中血红蛋白水平而异，每排出1g 血红蛋白等于排铁3.4mg。1年中约可放血100单位(每单位200ml)。具体放血方案应视患者体内铁负荷程度不同而不同，每次放血前后，监测血清铁，血清铁蛋白与转铁蛋白饱和度。一般铁逐渐移除后血清铁蛋白会随之下降，而转铁蛋白饱和度仍维持高水平。当Hb降到＜100g/L，血清铁蛋白＜12g/L时应暂停静脉放血，以后可每3ｖ4个月放血500ml维持治疗。

放血后临床表现包括心脏功能、肝脏功能、门脉高压、皮肤色素沉着、内分泌功能等均可显著好转，甚至消失。但糖尿病及性功能低下不能恢复，最近材料认为性功能也可好转。

近年已有用连续流式系统血细胞分离机可自动通过比重单采术，将过多的红细胞很快去除，再将自己血浆回输，或用置换剂，以达到快速去铁(Adams等，1996)。

2.铁螯合剂铁螯合剂或去铁剂是一种药物性防止或去除铁积聚的治疗方法，现已有100多种铁螯合剂，经体内及体外试验，其中临床上最常用的是去铁胺(desferoxamine)，静脉、肌内或皮下注射。口服吸收差，也可与静脉放血同用。

常用方法：去铁胺，肌内注射10mg/(kg·d)，可从尿中排铁10ｖ20mg/d。现主张用20ｖ40mg/(kg·d)连续12ｖ16h皮下注射(利用便携式电池推动的注射泵)的方法，可促进铁排出，并减少副作用。有人主张用铁螯合剂的同时给大量维生素C 100ｖ1000mg/d口服。因为维生素C能促使铁过多的患者的单核巨噬细胞释放铁，还可减慢可溶性的铁蛋白转变为不可溶性的含铁血黄素过程，使血中的铁含量增高，提高了铁与螯合剂的结合率，从而促进了铁的排出。但维生素C可使铁的毒性增高，特别是心脏毒性，在已有心功能不全者可出现致命的心律失常或充血性心力衰竭。

此药对继发于慢性贫血或有心力衰竭，不适用静脉放血者较好。用药后可使肝病，乏力，心功能异常及内分泌功能改善，但对关节病无影响，有时还可加重，对糖尿病有胰岛素依赖性者并无效果。对遗传性血色病效果较差，且价格昂贵。

去铁胺用后局部可有肿痛等刺激症状，对眼、耳、肺及神经系统有毒性，还可有生长停滞、骨异常、血小板减少。中性粒细胞减少等毒副作用。

自20世纪80年代已有口服铁螯合剂(Bierer等，1990)，常用的为deferidrone(1，2-dimethyl-hydroxypyrid-4?-one)，又称L1，每天50ｖ75mg/kg，口服，分3ｖ4次。此药吸收快，在服后5ｖ6小时已排除。它代谢成葡糖苷酸结合体(glucuronide conjugate)，即无螯合作用。此药较稳定，价格较去铁胺便宜。毒性反应有肌肉，骨骼痛，胃难受、锌缺乏、粒细胞减少等(Kontoghiorghes等，1995)。

国外近年有用吡哆醛异烟腙、EBED，异羟肟酸等治疗，现尚处于临床试验阶段。肝移植治疗本病文献(1999)已有报道。

3.并发症的治疗

(1) 糖尿病：部分病例通过放血治疗可减轻症状。通过减肥，饮食控制，口服降糖药物及用胰岛素等综合治疗可取得疗效，但有时疗效较差。

(2)心脏病变：有报道部分伴有左心功能不全和快速心律失常者，去铁后可得到改善。但充血性心力衰竭和心律失常，特别是室性心动过速将是致命的。治疗方法与标准治疗方法相同。

(3)性腺功能低下：仅少数幸运者经彻底的放血治疗后垂体-睾丸-月经功能恢复正常。多数由于腺垂体纤维化，所导致的性功能低下为不可逆的。性功能不全用睾酮治疗可减轻症状，少数伴有贫血的男性患者用睾酮替代治疗后贫血改善。其他内分泌异常可视病情给予替代治疗。

(4) 关节病变：用静脉放血和非皮质激素药物治疗后，1/3患者的关节痛好转，无变化或恶化者各占1/3。关节炎性改变仍持续存在。一些患者关节功能退化持续进展，需行全膝关节或全腰关节成形术以再造完整的功能。

此外患者还应严格禁酒及尽量避免使用有肝毒性的药物。各种病因导致铁过多的患者预防感染也是很重要的。细菌在铁过多的环境中侵袭性和致瘤力大大提高，加上铁过多时可导致机体免疫功能低下，故易发生细菌感染。特别是不能进食未彻底煮熟的海洋贝壳类，因常有一种海洋菌(Vulnificus弧菌)附着，该菌在中度富含铁的环境中能迅速大量增殖导致致命的败血症。另外，少见的那尔仙(Yersinia)肠炎菌导致的腹膜炎和败血症亦有报道。

治疗措施
    治疗原则
    治疗原则为减轻体内铁负荷，防止和减轻脏器的功能损害。
    1．一般治疗   戒酒，避免接触肝毒性药物。
    2．静脉放血   是治疗原发性血色病最有效的疗法，也适于不伴贫血的继发性血色病，如非洲南部人铁质沉积症、迟发型血红蛋白含3．4mg铁)。一般需2～3年，以后根据情况，每2～4周放血1次，以维持疗效。平均血红蛋白逐渐减少是可靠的标志。每年监测血清铁蛋白浓度以确定何时再需要静脉放血。放血后可使全身症状减轻、肿大的血清铁蛋白低于lO00~g／L时，血清铁蛋白在1000～2000~g／L时需调整肝脏毒性，粒细胞减少及肝脏或去铁胺用于严重贫血不适宜放血治疗者。

10 并发症展开

并发症：

1.晚期可因食管静脉曲张发生胃肠道出血肝细胞癌的发生率为29%，这一恶性并发症仅出现在有肝硬化的病例中。与其他类肝硬化相比，本病发生肝癌者较多。这种肝癌常为多中心的结节状，而不是单一的大团块状，也没有大量的甲胎蛋白释放至血中。经皮行肝脏穿刺活检时，若为小点状肝癌，其结果可能为阴性。

2.心脏并发症可发生于数天内突然出现心力衰竭及(或) 心律失常，因此有心脏受累证据者应作为急症来处理。嗜酒者更增加了发生心脏病的危险。

3.如果出现急性剧烈的腹痛、腹胀和休克常是并发细菌性腹膜炎，在本病是一种严重的致死性并发症。

4.除肝癌外，本病还可并发其他肿瘤以及发生第2 肿瘤多为晚期高龄患者。其他肿瘤包括膀胱癌、回肠癌、结肠癌、前列腺癌等。有报道清除多余的铁至少7年后才出现肿瘤。

5. 糖尿病、关节病变亦是本病最常见的并发症，在发病过程中出现，应积极的给予早期治疗。

11 病程和预后展开

【预后】

预后：Niederau等(1994)对德国Dusseldorf大学医学院血色病进行统计分析，认为：如患者能在早期诊断，无糖尿病及肝硬化时即进行静脉放血，防止组织损伤，其生存期可与正常人相似。

预后与肝实质铁沉积量与速度，治疗方法，静脉放血早晚与次数有关，纯合子的预后比杂合子差。

1976年前有人统计血色病85例，在胰岛素发现前大多患者死于糖尿病性昏迷，诊断后几个月或12年即死亡。经应用胰岛素及静脉放血治疗5年生存率达66%，10年生存率达32%。至1980年疗效更好，5年生存率达92%，10%生存率76%，15年生存率59%，20年生存率49%。最近Adams(1991)报道诊断后15ｖ20年生存率可达70%，也有报道本病患者最好中位生存率为20年，这是由于早期诊断的病例增多。

死亡原因：本病患者约有1/3死于肿瘤，其中主要是肝癌，为正常人群的300倍，其次为肝硬化，亦比正常人群多，死于心脏病者亦不少见，因糖尿病而死者较少。

本病预后在很大程度上取决于放血及去铁的早晚。未治疗的患者常死于血色病最常见的死因。有研究表明，在血色病的随访调查发现，中位存活2O年，而年龄和性别相配对的正常人寿命为25年。

12 最新进展展开

13 诊断标准展开

14 诊断依据展开

15 相关课件展开

16 相关药品展开

17 相关检查展开

18 相关症状展开

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