甲状腺相关眼病--掌上医讯 | 做医生关注的新闻

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概述：甲状腺相关眼病(thyroid associated ophthalmopathy，TAO)是眼眶最常见的疾病之一。过去命名较多，如甲状腺眼病、甲状腺毒性眼病、内分泌性眼肌病变、内分泌性眼球突出、眼球突出性甲状腺肿、甲状腺相关眼眶病、恶性突眼和浸润性突眼等。Graves于1835年描述了毒性甲状腺肿的临床表现，因此多数学者又称之为 Graves病。1840年Basedow以眼科观点详加讨论，故又称 Basedow病。为区别单纯有眼征与同时伴有甲状腺功能亢进者，习惯上将具有眼部症状同时伴甲状腺功能亢进者称为 Graves眼病，而无甲状腺功能亢进及其病史者称眼型 Graves病。大约10%的患者甲状腺功能正常或轻度异常，为眼型 Graves病。Weetman认为最好称之为甲状腺相关眼病，以强调该病除具有眼部体征外，还可伴随不同程度的甲状腺症状，这一命名逐渐被学者们所接受。其眼部体征可概括为：
    ①眼睑改变，主要以眼睑退缩和上睑迟落为特征性表现。眼睑退缩上下睑均可，以上睑明显，常伴有眼睑肿胀或水肿；
    ②眼外肌改变：眼外肌梭形肥大，病理检查可见肌纤维肥大、炎细胞浸润、变性、萎缩及纤维化，可致眼球运动障碍、复视；
    ③ 眼球突出、眶内软组织水肿、炎细胞浸润、脂肪垫增厚，严重者可出现暴露性角膜炎、继发感染；
    ④视神经病变而使视力下降，主要原因是眶尖部肌肉肥大、水肿压迫所致。另外，还可以出现眶压增高、泪腺增大、结膜和泪阜水肿等症状。本病是眼科和内科常见疾病，在成年人眼眶病中，其发病率居首位，约占20%。此病不仅影响患者容貌，而且可因突眼、复视、角膜暴露、视神经受压、视力损害甚至失明而严重影响患者的工作和生活，给患者带来极大痛苦。有关本病的病因、发病机制、诊断和治疗研究虽有较大进展，但仍存在不少问题和困难，已引起许多学者的极大关注和深入研究。     TAO的影像学检查有一定特征。CT表现为多条眼外肌或单一眼外肌呈一致性梭形肿胀，其肌腱止点正常，此点是与眼外肌炎的重要区别。眶尖部高密度影是TAO CT扫描的另一特征性表现，是由多条肿胀的眼外肌在眶尖汇集所致。眼眶B型超声可见多条眼外肌粗大及球后脂肪垫增厚。
    甲状腺相关眼病(thyroid associated ophthalmopathy，TAO)过去命名较多，如Graves眼病、眼型Graves病等。虽名称有别，但均具有相同的临床特点，伴有或迟发出现的丘脑-垂体甲状腺内分泌轴功能异常。同时表现出眼部病变。由于本病多认为是自身免疫性疾病，而病变又主要累及眼眶组织，因此，有些学者将此病称为甲状腺相关免疫眼眶病变(thyroid related immune orbitopathy，TRIO)。
    甲状腺相关眼病(tlayroidassociatedophthalmopathy，TAO)过去命名多而混乱，如Grayes眼病、眼型Graves病等。虽名称有别，但均具有相同的临床特点，即伴有或迟发的丘脑-垂体-甲状腺内分泌功能异常，出现眼部病变，因此，现在仍有学者沿用过去的命名。

1 临床表现展开

临床表现：甲状腺相关眼病是一组复杂的眼眶病，其典型的临床症状为：甲状腺相关眼病的体征又因甲状腺相关眼病患者的病程是急性或慢性期、受累的严重程度、病变处于活跃或稳定状态、眼组织受累的部位不一样等各种因素而异，故每个患者所出现的体征不完全相同。一些眼征对甲状腺相关眼病来说是相对独特的，如甲状腺相关眼病中十分普遍。但在其他眼病中也可见到。任何甲状甲状腺相关眼病患者眼睑征即上睑退缩、下落迟缓具有诊断价值(诊断眼征)。正常人睑裂宽度与种族、遗传等因素有关。正常成人上睑缘中份位于上方甲状腺相关眼病中通常为眼睑退缩，即上睑缘升高，甚至达上方角巩缘以上。下睑缘在下方角巩缘以下，使角巩缘上方或下方巩膜暴露(露白)。在眼睑退缩中，上睑退缩多见(图1)。当眼球向下看时，正常人上睑随之下移，甲状腺相关眼病患者向下看时，退缩的上睑不能随眼球下转而下移或下落缓慢，称其为上睑迟落。由Müller肌和提上睑肌受累，使退缩、下落功能差，加上眼睑甲状腺相关眼病患者中经常见到。
甲状腺相关眼病患者35%～60%出现眼睑退缩，导致上睑退缩的原因：
    ①Müller肌作用过度(交感性作用过度)；
    ②提上睑肌与周围组织发生粘连；
    ③下睑缩肌与周围组织发生粘连。
Small研究正常人和10例甲状腺相关眼病患者提上睑肌，活检发现患者肌纤维都明显扩大，部分患者的肌腱稍增厚，且各肌纤维和肌束之间隙加宽，肌纤维之间轻度纤维化，肌间隙有黏多糖类物质沉积，轻度局灶性甲状腺相关眼病患者眼部因甲状腺相关眼病患者或浸润性突眼眼部软组织受累最为明显。
(1)甲状腺相关眼病患者泪腺受累，原因仍不明。组织病理学检查发现轻度甲状腺相关眼病患者的泪液，并与健康人相对照，结果发现约1/6患者(8/50例)泪液中IgA水平升高，对照组未发现任何异常，10例球蛋白增加，提示泪腺蛋白成分有改变。
(4)眼眶软组织甲状腺相关眼病患者中眶脂肪间隙因甲状腺相关眼病除具有诊断意义的特殊眼睑征外，甲状腺相关眼病很少见，通常都伴有一些特殊的眼部改变。若只有单纯的甲状腺相关眼病患者甲状腺相关眼病患者双眼球突度相对比较对称，58%的病例双眼突度差少于5mm，89%的病例双眼突度差少于7mm。总之，双眼突度差不超过10.9mm。若不超此值，一眼明显突出说明该眶内可能有甲状腺相关眼病患者眼球突度比正常人一般增多3mm。
4.眼球不全脱位(globe subluxation) 眼球不全脱位可发生在进行性甲状腺相关眼病临床有2种亚型：
    Ⅰ型是眼球运动正常或只在极度转向后轻微受限，有程度不同的对称性突眼，无眼眶甲状腺相关眼病常有限制性眼外肌病变，又称甲状腺相关眼病临床可根据患者甲状腺相关眼病眼眶CT扫描时不能只做水平扫描，否则容易将单眼的下直肌肥大误认为眶内甲状腺相关眼病常见的并发症，有以下几种类型，其严重程度不同，最严重的是甲状腺相关眼病的8.3%。

(2)上角
    研究证实病变主要累及眼眶的横纹肌、平滑肌、脂肪组织、泪腺及结缔组织。由于病变累及范围广泛，加之由此所致的继发病变，使该病的临床表现复杂和多样化。病理组织学的共同特征是早期炎细胞浸润、畏光、流泪症状。
    5．视神经病变视神经病变是本病的继发性改变，目前认为是由于眶内水肿、眶压增高或眼外肌肿大对视神经压迫所致。此时患者视力减退、水肿或渗出，甲状腺功能亢进的患者尚有全身症状，如急躁、基础代谢率增高、脉搏加快、消瘦、食欲增加、手震颤等。

2 病因和发病机制展开

发病机制：确切的发病机制尚不清楚。200多年来，很多学者对本病进行了研究，对发病机制的探讨积累了大量资料。特别是近10年来，随着免疫组织化学、分子生物学和遗传学的迅速发展，以及研究方法的更新和一些新技术的采用，对本病有了新的认识。目前研究认为它是一种与丘脑下部-垂体- 甲状腺轴相关的眼部病变。本病与遗传有关，也是一种极其复杂的自身免疫性疾病，即T 淋巴细胞亚群比例失调，致使B 淋巴细胞增多，免疫球蛋白水平升高。淋巴因子增多，成纤维细胞激活，产生过多细胞外物质和胶原纤维。

Trokel认为 Graves病人发生双眼眶内炎症可能是一种原因不明的器官特异性自身免疫紊乱，淋巴细胞或免疫球蛋白攻击自身抗原即眼外肌上的某些抗原，不论是成纤维细胞或横纹肌本身的表面膜抗原，也有可能是抗原抗体复合物沉积于眶内软组织，并引起淋巴细胞浸润。严重的 Graves病病人的循环T 淋巴细胞下降、B 淋巴细胞增生失控，而有免疫球蛋白的产生，可以攻击眼外肌，但自身抗原的性质不明，在病人血清中尚未找到眶抗原。Sergott和Robert认为 Graves病眼部病变可能与免疫复合物有关。按照Konishi等的观点，甲状球蛋白、抗甲状球蛋白免疫复合物，对眼外肌肌膜的亲和力比对骨骼肌、心肌、肝、肾和脾脏的亲和力强。Kohn在实验中发现有些病人的免疫球蛋白IgG具有刺激成纤维细胞形成胶原纤维的作用，而且这种作用与临床上观察到的眼病程度成正比。可能此种IgG是引起病人球后软组织增生和眼球突出的原因之一。国内有人对 Graves眼病眼眶组织病理与IgA和IgE表达的研究发现，IgA和IgE在 Graves眼病自身免疫反应中起重要作用，免疫反应引起组织间黏多糖的堆积和眼外肌的破坏。临床上应用皮质类固醇治疗获得良好效果，也可以说明 Graves病眼部病变的发病机制。

1.共同抗原有研人提出眼与甲状腺的共同抗原是导致本病根本原因的假说，但究竟是什么物质充当了这个共同抗原尚无定论，最为可疑也研究最多的是甲状腺刺激激素受体(TSHR)、甲状腺球蛋白(Tg)、甲状腺过氧化物酶(TPO)。

(1) 甲状腺刺激激素受体(TSHR)：TSH是一种具有抗原性的细胞外蛋白，由垂体前叶产生，并与甲状腺细胞上的甲状腺刺激激素受体(TSHR)结合，引起腺苷酸环化酶和磷酸酰肌醇途径活化，最终导致甲状腺激素产生。在甲状腺内，甲状腺球蛋白(Tg)的酪氨酸残基被碘化，然后通过甲状腺过氧化物酶的催化作用而耦合，形成甲状腺激素的前体四碘甲状腺素(T ₄)。T ₄在外周部脱碘，形成三碘甲状腺素(T ₃)。T ₃与其受体结合，形成复合体，此复合体能与基因的甲状腺激素应答元件相互作用而表现其效应。甲状腺正常功能的维持是通过促甲状腺激素释放激素(TRH)刺激TSH产生的正反馈作用和T ₃下调TSH产生的负反馈作用共同完成的。甲状腺相关眼病病人常有多种针对自身抗原的自身抗体，如针对TSHR、甲状腺过氧化物酶(TPO)、Tg的自身抗体，其中以针对TSHR的自身抗体最为重要。有很多事实表明，甲状腺刺激抗体(TSAb)与甲状腺细胞膜上的这种受体的结合，能引起甲状腺激素的过度分泌。

TSHR也存在于甲状腺相关眼病患者眼眶结缔组织和眼外肌中，PCR的方法证实患者眼眶组织中含有编码TSHR的mRNA，一些患者外周血中存在TSHR的抗体，推测TSH的一个亚单位是致突眼的物质，它与眼外肌上结合的异常免疫球蛋白发生反应，导致甲状腺相关眼病的发生。但是TSHR的抗体不仅存在于眼病患者外周血中，也出现在甲亢不伴眼病的患者血中，且两组抗体滴度无明显差异。目前还没有实验证明抗TSHR抗体能使眼眶成纤维细胞增生或损害眼外肌。若TSH就是我们要寻找的共同抗原，亦难以解释眼型 Graves眼病患者其甲状腺并未受累。

(2) 甲状腺球蛋白(Tg)：甲状腺相关眼病患者眼眶组织中还发现有甲状腺球蛋白(Tg)，这些从眼眶组织提取的甲状腺球蛋白能与兔抗甲状腺球蛋白抗体结合形成免疫复合物，还可以捕获抗T ₄抗体，表明其含有甲状腺激素的残片，推测它们来源于甲状腺并保持了原来的结构，通过淋巴循环到达眼眶聚集，在易感的个体引发自身免疫反应。眼眶组织中未找到Tg抗Tg免疫复合物，说明Tg在眼眶介导的是细胞免疫反应。

(3)其他可疑的共同抗原：包括甲状腺过氧化物酶、乙酰胆碱酯酶和促生长因子C等。在少数甲状腺相关眼病患者体内还发现了抗乙酰胆碱受体抗体。

2.眼外肌膜抗原某些眼外肌和眼眶组织的可溶性抗原和膜抗原也可能充当共同抗原，包括55kDa、64kDa、95kDa蛋白等。甲状腺相关眼病患者血中含有多种抗眼眶抗原的抗体，眼外肌肌内膜、肌外膜有IgA、IgE染色阳性。Atkinson将患者的外周血与猪眼外肌组织粗制匀浆反应，这种匀浆与人眼眶抗原有交叉反应，并发现64%的活动期病人表现出较高滴度的抗体效价，经过治疗后的活动期病人中只有25%表达抗体，非活动期病人阳性率为17%，正常对照为3%。甲亢病人不管有无眼病存在，均可表达抗甲状腺与眼眶交叉抗原的抗体。约70%的甲状腺相关眼病患者表达抗人眼外肌膜抗原的抗体，抗体滴度与眼病的临床活性和病程密切相关。在另一些类似的研究中，30%的正常人和70%的重症肌无力患者的检测结果也是阳性。64kDa蛋白是其中一种眼外肌膜抗原，它与某种甲状腺抗原有同源性，甲状腺相关眼病患者血中可检测出抗64kDa蛋白抗体。用人眼外肌抗原作为免疫原制成鼠单克隆抗体，用于分离鉴定眼肌抗原。大多数抗体是针对细胞溶质成分而不是胞膜，其中有一种抗体与甲状腺微粒体有交叉反应。

自身抗体主要通过以下机制造成病理损伤：

    (1)抗体介导的细胞毒作用：自身抗体(主要是IgG类)与细胞膜表面自身抗原相结合，然后通过下列不同途径杀伤靶细胞：
    ①固定并激活补体，C ₁q是可溶性的Fc受体，能与IgG或IgM的Fc段结合，导致补体系统级联反应的作用，最后使细胞发生不可逆性破坏，膜表面发现100nm的孔洞，细胞内容物漏出，细胞溶解；
    ②通过免疫调理，靶细胞黏附于吞噬细胞(巨噬细胞、中性粒细胞)表面，然后被吞噬裂解。

(2)抗体刺激靶细胞：其特点是自身抗体与细胞膜表面的靶抗原结合后，不结合补体，细胞不受损伤，反而受刺激而致功能亢进。某些甲状腺功能亢进症患者血清中含有长效甲状腺刺激素(LATS)，它是一种抗甲状腺组织的抗原。lgG型抗体，能通过胎盘进入胎儿体内发挥同样作用。电镜查见LATS与甲状腺细胞表面抗原结合，细胞内蛋白合成增加，高尔基复合体增大，LATS促进甲状腺分泌增加，造成甲状腺功能亢进症。

(3)抗体中和作用：抗体与体内有重要生理活性的抗原物质或受体结合，使其灭活、丧失功能，从而出现相应病症。

(4)抗体与抗原形成免疫复合物后的损伤作用：没有发现免疫复合物参与了甲状腺相关眼病的发生。

3.细胞免疫关于甲状腺相关眼病细胞免疫反应的研究也很多，细胞免疫异常，淋巴细胞亚群失衡，B细胞活性的过度增强和T细胞功能降低，CD8细胞减少，CD8/CD4比值升高。

患者T细胞亚群和自然杀伤细胞产生了非特异性改变，存在针对眼外肌抗原的抗体依赖细胞毒作用(ADCC)，发生眼眶和甲状腺交叉免疫反应。体外实验证实甲状腺相关眼病患者存在针对甲状腺抗原的细胞反应，经眶减压术获得眼外肌粗制标本与甲状腺和眼眶抗原反应时，移动抑制因子阳性。若分别将正常人和病人外周血淋巴细胞与眼肌组织反应，病人组淋巴细胞对正常眼肌有细胞毒作用，加入甲状腺素并不能使这个反应消失。

4.细胞因子近年来，从细胞因子水平上对甲状腺相关眼病发病机制的研究取得了一些进展。细胞因子是在机体炎症和免疫应答过程中体内免疫细胞或非免疫细胞产生的一组具有广泛生物学活性的异质性肽类调节因子，是生物调控语言中的字母或符号。单核/巨噬细胞、T细胞、B细胞、骨髓基质细胞、白细胞、成纤维细胞等均可产生细胞因子。细胞因子的种类很多，目前已知的重要细胞因子大致分为5类：干扰素群系(IFNs)、白介素群系(ILs)、克隆刺激因子群系((CSFs)、转化生长因子群系(TGFs)和肿瘤坏死因子群系(TNFs)，细胞因子作为细胞间可溶性信号，推动了T细胞激活、B细胞活化等一系列免疫反应的发生，且可直接作用于靶器官，在自身免疫应答中起重要作用。

最早引起人们重视的细胞因子是游走抑制因子(MIF)、转化生长因子(TGF)和胰岛素样生长因子(IGF-1)。早在20世纪30，40年代的实验性突眼的研究就发现腺垂体的粗提物可致啮齿类动物发生类似 Graves眼病的眼眶病理改变，那时人们认为是垂体中的TSH起作用，后来发现TSH在甲状腺毒症时被抑制，后来才认为是因为垂体中富含各种细胞因子，尤其是TGF、IGF-1，并证实它们可刺激成纤维细胞(fibro-blast，Fb)增生和分泌GAG。眼外肌是IGF和TGF的丰富来源，成纤维细胞与淋巴细胞也可产生各种细胞因子。

黏附分子是存在于细胞膜表面，介导细胞与细胞之间或细胞与细胞外基质之间接触、黏附的糖蛋白。随着对黏附分子广泛深入的研究，国外一些研究发现，黏附分子在 Graves眼病的发生过程中起重要作用。黏附分子种类繁多，分布广泛。主要归属于免疫球蛋白超家族、整
【病因】

病因：甲状腺相关眼病病因至今不明，但诸多迹象和研究表明甲状腺相关眼病是一种器官特异性自身免疫性疾病，并与多种致病因素有关。

发病机制至今尚未完全揭示清楚，但已公认为一种自身免疫或器官免疫性疾病，而又与全身内分泌系统的功能状态密切相关。在不同人群、病变的不同时期，可表现出甲状腺内分泌轴( 甲状腺、垂体及丘脑下部所分泌的内分泌素或其相互作用)的异常，而且均具有相似的眼眶病变。

3 流行病学展开

4 实验检查展开

实验室检查：在正常情况下，腺垂体分泌的甲状腺刺激激素(TSH)，又称甲状腺素的分泌，而下丘脑的甲状腺激素与TSH之间呈典型的负反馈抑制，即甲状腺激素水平升高时，TSH的分泌受到抑制，而甲状腺激素水平低时，腺垂体受刺激TSH分泌增多。血清中甲状腺素(T₂或T₆)水平下降，引起血清FSH水平升高及TSH对TRH刺激反应增强。甲状腺功能紊乱改变着以上的调节和反应，甲状腺功能的状态与TAO密切相关，故了解甲状腺功能的状况对TAO的诊断有着重要意义。
TAO的实验室检查方法多种，每一种检查都从一个侧面反应甲状腺的功能，需了解这些检查的甲状腺功能亢进者，基础代谢率高；甲状腺功能减退患者的基础代谢率低。基础代谢率受环境、技术操作和生理状态等因素影响，不易测准，现已逐渐被淘汰。
2.血清TSH测定：TSH是一种糖蛋白激素，由Ω及?两种亚单位组成，多采用放射免疫法测定血清中TSH含量。正常人与甲状腺功能亢进患者血清TSH值有重叠，该测定对甲状腺功能亢进诊断帮助不大。轻度或亚临床原发性甲状腺功能减退时TSH值下降，在原发性和继发性甲状腺功能减退的鉴别诊断中，TSH值有一定的参考价值。
3.血清总T₃、总T₄(TT₃、TT₄)和游离T₃、游离T₄、游离T₄指数(FT₃、FT₄、FT₄I)的测定：以前很多检测总T₃、T₄与血浆中蛋白结合的方法受碘摄入影响，也受其他人为因素的影响。现用放射免疫检测法分析血清中总T₃、T₄，不受碘摄入的影响。各实验室的正常值范围不同。90%甲状腺功能亢进患者血清总T₃、T₄水平升高，而无甲亢的TAO患者T₃、T₄水平多正常。
FT₄I与TT₄值密切相关，是一种既简便又灵敏的甲状腺功能测定法。甲状腺功能减低时指数降低，甲状腺功能亢进时，通常血清T₄水平和T₃树脂摄入升高，它们的产物超过甲状腺激素合成和释放的比率，¹²³I比¹³¹I的半衰期短，对患者甲状腺的放射剂量低。在口服放射性碘24h后，甲状腺的闪烁粒计数和股的闪烁粒作为基本计数，用以下公式计算甲状腺放射性碘摄入的百分率：
24h放射性碘摄入的正常范围是5%ｖ30%，但其结果因物质含碘量的差异而有所不同。有甲亢的TAO患者放射性碘摄入增多，但在一些情况下RAIU的百分率也高于正常值。在鉴别不同形式的甲状腺功能亢进(人为甲状腺毒症、甲状腺炎伴暂时性甲状腺功能亢进、异位甲状腺产物)中，RAIU试验作为甲状腺(T₃)抑制试验的一部分非常有用。
5.T₃抑制或Werner抑制试验：受试者行RAIU检查后，每天服60δg的三碘甲状原氨酸(T₃)钠8ｖ10天，甲状腺功能受到抑制，第10天再作RAIU检查，正常个体被抑制50%以上，正常个体为什么不产生完全的RAIU抑制还不清楚。由于甲状腺功能亢进患者的自主甲状腺功能，RATU值不受抑制。异常的T₃抑制反应代表甲状腺功能亢进，即使甲状腺功能正常，40%ｖ80%活动性TAO的患者T₃抑制试验异常，原因尚不清楚。成功治疗后，异常的抑制反应可持续多年。对抑制试验无反应的病人，治疗后复发率高。对怀疑TAO的患者，血清T₃、T₄正常，抗体滴度阴性、TAO临床表现不明显，Werner抑制试验较有价值。
6.甲状腺功能正常的个体、20ｖ30min血清中TSH达峰值，血清TSH水平通常为基线的2ｖ8倍，然后缓慢下降，2ｖ3h后回到基线水平。甲状腺功能亢进患者，TSH对外来TRH不反应，甲状腺功能减退的患者对外来的TRH反应强烈，甲状腺功能亢进或甲状腺功能正常眼眶病患者，T₃、T₄试验，血清抗体，游离T₄指数大致正常，这时TRH试验对诊断有一定意义， 30%ｖ50%甲状腺功能亢进眼眶病患者出现TRH的阳性结果(次正常或轻度TRH反应)，另有一部分无甲亢的TAO患者TRH试验是异常的。
T₃抑制试验和TRH试验之间有差别，T₃抑制试验不意味着机体内甲状腺激素水平，而是表示甲状腺功能是自主性(甲状腺功能亢进)，或者是由TSH控制(正常甲状腺)。TRH试验表明可获得甲状腺激素水平是否超过生理需要，是否诱发负反馈控制TSH的分泌。在已治疗的TAO中，异常免疫球蛋白存在，继续引起甲状腺兴奋；如果甲状腺组织损害较多，甲状腺激素产生正常或稍偏低，TSH分泌机制保持正常水平。在这种情况下，T₃抑制试验异常，而TRH反应正常或降低。对正常甲状腺功能的眼眶病患者，为了诊断的正确性，应作T₃抑制和TRH两种试验。
7.TAO的抗体检查：与TAO有关的抗体较多，仅择其叙述如下：
甲状腺刺激抗体(thyroid stimulating antibodies)：主要用人类甲状腺组织培养进行测定，该抗体存在于90%的活动性TAO和Hashimoto甲状腺炎患者中，这些抗体抑制TSH与甲状腺细胞结合，增加T₄的分泌。大约50%甲状腺功能正常的眼眶病患者可查出甲状腺刺激抗体。在大多数病例中，这些抗体与治疗反应有关，病变消退抗体消失，病变复发抗体再出现。在TRH或T₃抑制试验正常的患者，测定这些抗体具有临床意义。
抗甲状腺微粒抗体(antimicrosomal antibody)：该抗体在TAO患者中滴度高，80%假阳性率低。甲状腺炎中为55%，TAO患者仅25%，正常人达10%，正常耉年女性为10%ｖ20%。一般情况下应在TRH或T₃抑制试验检查以前进行抗体测定，阳性发现说明眼眶病与TAO有关。对于甲状腺功能正常眼眶病的诊断有帮助。
甲状腺而发病，所以测定该抗体对评估TAO状态及其预后有着重要意义。甲状腺功能亢进伴TAO，未治疗前TRAb阳性率91%，甲状腺瘤和慢性淋巴性甲状腺炎病人TRAb阴性。也可帮助判断甲状腺功能亢进药物治疗的预后，如抗甲状腺药物治疗后TRAb仍呈阳性，提示大部分患者3个月内复发，阴性者预示着患者可能有较长时间的缓解期。

5 辅助检查展开

其他辅助检查：
1.CT扫描检查现代CT扫描分辨率高，能清晰地显示眶内软组织和眶骨，少数病例静脉内还可注入对比剂加强组织间的对比，对TAO的诊断起着重大作用。现基本上作为TAO的一种常规检查，常用检查方法有水平扫描、冠状扫描、矢状扫描。
TAO CT特征最突出CT特点是双侧多条眼外肌肥大，一般认为下直肌最易受累(图11)，其次为内直肌、上直肌和外直肌，还没有报道单一的外直肌肥大。国内有人报告100例TAO的CT扫描分析，发现83例患者眼外肌肥大，各眼外肌肥大数为：内直肌104条、下直肌83条、上直肌50条、外直肌33条。Wiersinga等用CT扫描检查80例未经任何治疗的TAO患者，发现下直肌肥大为60%，内直肌占50%，上直肌占40%，外直肌为22%。所有受累眼外肌肌腹肥大，肌腱不受影响，所以肌肉的前端逐渐变细。一般肥大的眼外肌边界清楚，病变主要集中在肌肉内(图12)。但在急性浸润性TAO中，炎性细胞可超越眼外肌到眶脂肪内，或肌纤维束间肌肉肌肉的肌肉说明早期病变；高信号强比率和肌肉肥大表明后期活动性病变；肌肉肥大伴低信号强比率提示为晚期静止性病变。
4.眼球牵拉试验 Wolff 1900年第1次报道了眼球牵拉试验(forced duction test)，此试验在鉴别TAO限制性眼外肌病和其他原因所致的眼肌功能异常中起着重要的作用。儿童在全麻下完成该检查，成人可在门诊应用局部表面麻醉进行检查。
在成人结膜囊内滴丁卡因或2%利多卡因浸湿的棉签放在要检查的肌肉止端处大约1min，再用多齿镊抓住肌肉止端，将眼球向肌肉作用相反的方向转动，对侧相同的眼外肌作为对照肌，眼球牵拉困难者为阳性。阳性的眼外肌病有：TAO、特发性眼眶肌炎、眼外肌肌肉结构完全丧失，肌纤维出现严重的纤维化(图20)。肌细胞间可有脂肪细胞存在。Friedenwald研究了6例甲亢病人尸检的眼外肌，发现1例病人的肌细胞明显萎缩、消失，由脂肪组织代替。眼肌内出现成熟的脂肪细胞可能是病变晚期的表现。肌细胞间脂肪浸润的原因有待于进一步探明。

②间质组织：间质组织改变的共同特征是肌细胞间隙增宽，不同程度的炎性细胞浸润、肌肉周围成簇排列，有的散在分布于整个肌内膜中。少数还形成淋巴滤泡，并有生发中心。不同标本中浸润的淋巴细胞，可能与不同的病程阶段有关。有的淋巴细胞核呈束状，周围染色质边集，提示向浆细胞分化。通过一些特殊的染色可

6 诊断要点展开

7 诊断与鉴别诊断展开

鉴别诊断：TAO的三大特点是眼睑退缩、眼球突出和眼外肌肥大。鉴别诊断主要应从这3个方面加以区别。

眼睑退缩：除TAO眼睑退缩外，表3有16种非甲状腺因素均可引起眼睑退缩。需详细询问病史、仔细检查眼部，方能查出眼睑退缩原因。如上睑下垂患者，为睁大该眼，用力向上方看，发放过多的神经兴奋达对侧健眼，使其上睑收缩，睑裂过大，类似于TAO病上睑退缩，但无下落迟缓。此时检查下垂的上睑时，发现提上睑肌功能差。若病人出生后睑裂小为先天性上睑下垂，受过外伤为外伤性上睑下垂，上睑水肿为机械性上睑下垂。

眼球突出：很多眼眶病都可引起眼球前突，TAO双眼突度多不对称，差值常小于3mm，但多不超过7mm，眼眶肿瘤常为单眼且突眼度随肿瘤发展加大，可出现双眼极不对称而超过7mm。TAO常为轴性眼球前突伴限制性活动受限，而泪腺肿瘤向内下方向突出，额、筛窦囊肿引起眼球向外下方突出等。

眼外肌肥大：很多全身和眼部病变可导致眼外肌肥大(表4)。眼眶炎性假瘤常见4种类型：泪腺肿大、眼眶弥漫性炎症、巩膜炎和眼外肌炎，常为急性发作，可表现为眼眶深部疼痛，眼球前突伴眼睑红肿或红斑，上睑下垂。而TAO的眼球前突，通常伴眼睑水肿、上睑退缩、砂样异物感等。CT扫描TAO的眼外肌肌腹肥大，肌腱不肥大。眼眶炎性假瘤的眼外肌不规则肿大，肌腹肌腱同时受累，眼环增厚等。

海绵窦-颈动脉瘘可致患者眼球前突和眼外肌轻度肥大，可出现眼球搏动，眼眶可闻及杂音，眼压升高。有特殊的外眼体征，结膜浅层静脉扩张直达角膜缘，血液较鲜红，形成所谓小动脉化的红眼，查房角可见施氏管充血。CT检查除眼外肌肥大外，还发现眼上静脉增粗和其他血管扩张畸形，MRI显示更为清楚。这些发现均可与TAO相鉴别。

有典型的临床表现和影像学特征诊断不难。同时合并甲状腺吸碘率增高，血清T3、T4水平高于正常，血清TSH水平不稳定，球后软组织中TSH受体含量异常表达，T3抑制实验及TRH兴奋实验结果也可异常。

8 预防展开

9 治疗方案及原则展开

治疗：甲状腺相关眼病发病机制不明，目前还不知道患者的眼病是朝着自愈的方向发展或最终演变成严重眼病。因此在决定该病治疗类型和顺序时应考虑患者甲状腺功能状况、全身健康情况、心理因素、眼部体征的多少、严重程度、是否稳定等。所以最佳治疗措施由很多变量决定的，选择时较困难，可供选择的治疗方法也很多。经多年对甲状腺相关眼病治疗的临床研究和经验积累，对甲状腺相关眼病治疗原则基本上达成一定的共识，但未形成定论。

1.眼科治疗原则

(1)观察：甲状腺相关眼病患者的症状和体征较轻，分级属?ｖ?级，病程不是很长，眼球运动不受限，视功能正常，属非浸润性眼病。在国内大部分这类病人属观察对象，一般全身不用糖皮质激素治疗、眼眶放射和手术矫正外观。若有眼部不适，可点用眼药水，如患者有甲亢需要请内科医生控制甲亢，甲状腺功能正常后，部分患者眼部症状和体征可能缓解或消失。在观察过程中，有的患者眼部症状和体征可稳定较长时期；有的患者眼部症状和体征改善或自愈；其余患者眼部症状和体征可加重恶化。

(2)药物或放射治疗：患者就诊时眼睑、结膜充血水肿，眼球突出、活动受限，属浸润性眼病，患者病程少于1年。对这些患者首先采用糖皮质激素或免疫抑制剂治疗，部分患者可收到较好的疗效。效果不好的患者，应采用眼眶局部放射治疗。一般情况下不使用手术治疗，以药物和局部放射为主。

(3)手术加糖皮质激素治疗：对有暴露性角膜炎、角膜溃疡和前房积脓的患者，以及压迫性视神经病变引起视力急剧下降的患者，即甲状腺相关眼病的急症，应抓紧时间积极治疗。角膜溃疡不能用糖皮质激素治疗，糖皮质激素治疗压迫性视神经病变显效较慢。以上两种病例多采用眼眶减压术，角膜溃疡患者眼眶尽量减压，使眼球后退，让眼睑闭合；若不能闭合者，要作睑缘缝合术。压迫性视神经病变患者眼眶减压尽量靠近眶尖。炎症明显的病例，同时全身给予糖皮质激素，角膜溃疡已被眼睑遮盖，这时糖皮质激素不但不会加重角膜溃疡，反而在溃疡愈合时减轻瘢痕形成。很多角膜溃疡病例用减压加激素治疗后患者都恢复了一定的视力。压迫性视神经病变患者眼眶减压加激素治疗，视神经水肿消退快，视力恢复快(图24)。

(4)手术治疗：慢性甲状腺相关眼病的患者，眼部病变以纤维增生为主，病变比较稳定，药物和放射治疗基本不起作用。这时应以手术为主，主要包括眼睑、眼外肌矫正术和眼眶减压术。

(5)治疗注意事项：治疗前特别是手术前一定要让病人充分了解甲状腺相关眼病的发病机制不清，任何治疗都不能阻断病变的进程，消除病因。治疗后好转的病变可能复发，须再治疗或再手术，同时告诉病人潜在的并发症。对眼球突出、斜视和眼睑退缩需要矫形的患者尤其要谨慎，部分患者情绪激动或不稳定，对自己的外观特别注重，对手术的期望值很高，对他们反复说明也许经几次手术也不一定能达到他们的要求。

2.眼科药物治疗

(1)眼睑及眶周软组织肿胀治疗：通过病人睡眠时的体位，仰卧将床头抬高，以减轻眼睑及眶周软组织肿胀，或服利尿剂如利尿酸钠(sodium ethacrynate)25mg，2次/d，减轻以上组织肿胀，但也有人认为以上方法对治疗无益。

(2)眼液、眼膏的应用：患者有异物感，眼部不适或伴眼部充血，角膜上皮脱落，荧光素染色阳性者，白天可用抗菌消炎眼液，0.4% 阿米卡星或0.1% 利福平等眼液3次/d，睡前用0.5% 红霉素眼膏或0.3% 氧氟沙星眼膏，特别是有眼干、眼睑闭合不全者必须使用。此外还可用人工泪液替代眼液，目前可用者有泪然、潇莱威、爱丽等。根据患者对以上药物治疗效果的反应，选用其中一种，以减轻症状。畏光者可配戴太阳镜。

眼睑退缩可能由于交感神经受刺激兴奋、Müller肌或提上睑肌纤维化等原因引起，对向上注视测得眼压比原位测量结果无明显增加，或病程较短者可能与前者因素有关，局部可用Ω- 肾上腺素能阻滞药，此类口服药物有利血平、普萘洛尔(?受体阻滞药)、苯二甲胍、胍乙啶、莫西赛利（百里胺）等。但对甲状腺相关眼病患者一般使用的滴眼剂，发现5%硫酸胍乙啶眼液(guanethidine sulfate drops)，3次/d，可使眼睑退缩减轻或消失。一旦眼睑位置恢复，即可减药，1次/d。用胍乙啶眼液后可使上睑垂下1.5mm，但大多数患者停药后眼睑退缩又恢复原来程度。本药可引起瞳孔缩小和结膜充血、不适和烧灼感，药物浓度达10%者可发生浅层点状角膜炎，将浓度降低至2%，2次/d则无此并发症。若全身用肾上腺素能阻滞药对心血管或呼吸道有影响者避免眼局部用药。

(3)肉毒杆菌毒素：有人报道用肉毒杆菌毒素A(botulinum toxin A，BTA)治疗上睑退缩。用27号注射器，25mm长针头在眶顶下注射，根据上睑退缩的程度选用药量，上睑退缩0ｖ2mm，注射2.5U(0.1ml)；退缩2.5ｖ3mm，注射5U(0.2ml)；退缩?3.5mm，注射7.5U(0.3ml)。双侧患者相隔1周注射，注射后第1，6，12和20周复查。上睑退缩好转平均为8.1周，亦有报道注射后4ｖ6个月上睑退缩与注射前相同。

(4)糖皮质激素治疗：糖皮质激素(以下简称激素)治疗甲状腺相关眼病的机制不完全清楚，但激素抗炎的免疫调节作用是最重要的。此外激素还可减少眼眶成纤维细胞产生的黏多糖。

Char提出全身激素治疗可用于以下5类甲状腺相关眼病患者：

第1类：急性炎症疾病，初诊时眼球突出迅速，眶周水肿和眼外肌麻痹，无甲状腺疾病，CT扫描证实肌腹扩大。每天口服泼尼松80mg，72h内症状几乎完全消退。另有患者每天口服100mg，10天症状完全消退。在我国口服泼尼松每天酌量减少为60ｖ80mg/d。

第2类：视神经病变，视力轻度丧失(视力?20/80)者，激素治疗2ｖ37天视力改善。也有减少药量后视力又下降者。激素对大多数视神经病变无永久性作用，最终需用放射治疗。放射治疗加激素或放射治疗联合眶内减压术。

第3类：短期(＜6个月)严重的眼病伴显著的炎性软组织肿胀。

第4类：有少数患者尽管经过眶内放射治疗和眼眶减压手术后，还需继续激素治疗或加其他免疫调节剂治疗，以保持疗效或防止疾病复发或恶化。严重眼部体征患者伴全身甲状腺功能亢进用 ¹³¹I治疗期间或治疗后需用激素者。

第5类：所有准备作眼眶减压术前或术后要使用全身激素治疗。

总之，全身激素治疗适用于病程短、伴显著眼部软组织炎症者效果较好。慢性病程1年以上，无或轻度炎症，斜视或眼球突出稳定及其后遗症通常不用全身激素治疗。

①口服泼尼松：大多数作者认为每天大剂量40ｖ80mg，连服4周，然后逐渐减量，平均疗程3个月。多数患者药量减至每天30mg，病情又恶化，少数患者每天口服100mg才能显效，共服10天，骤然停药。也有虽每天口服100mg而无明显效果者。由于长期口服激素，常发生各种副作用，治疗过程必须注意观察激素治疗的并发症，需定期眼部检查，包括视力、晶状体和眼压及全身血压和血糖等。全身应用激素期间，出现激素治疗的并发症者，应及时减量，适时停药，停药后病情加重者，考虑改用免疫调节药，或用放射治疗、眼眶减压等手术治疗。

    ② 甲泼尼龙(methylprenisolone)：又称甲强龙，冲击疗法可用于治疗严重的甲状腺功能紊乱患者的视神经
    包括全身和眼部治疗。
    1．全身治疗主要是甲状腺功能异常的治疗，应在内分泌科医生指导下进行。
    2．眼部治疗包括药物治疗、放射治疗、物理治疗和手术治疗。病变早期以抑制炎症反应为主，应使用糖皮质激素，静脉、口服或眶内注射均可采用，对于有禁忌证的患者可应用其他免疫抑制剂，配合脱水剂以减轻眶内水肿；肉毒杆菌素A局部注射用于治疗眼睑回缩，也可用于治疗恒定期的限制性眼外肌病，减轻复视症状。因眼睑闭合不全引起角膜病变者，应及时使用滴眼剂，夜间涂抗生素眼膏，严重角膜溃疡者应使用湿房，必要时睑裂缝合。
    药物治疗无效或有禁忌证的患者，可采用放射治疗。为避免晶状体损伤，一般采用双颞侧投照，总量约20Gy。对于病变已产生纤维化、眶压增高、眼球运动明显受限时，可试用眼眶的物理疗法，使眼眶已经瘢痕化的软组织软化，如采用碘离子透入法。临床上常应用碘化钾，在直流电的导入下使碘离子透入，起到软化瘢痕的目的。
    手术治疗适于病情稳定的眼睑、眼外肌病变者，高眶压经药物治疗无效而出现视神经病变或严重的角膜病变，以及有改善外观要求的患者。手术种类包括：眼睑MUller肌切除术、提上睑肌延长术、斜视矫正术、眼眶减压术等。

10 并发症展开

11 病程和预后展开

12 诊断标准展开

13 疗效判断标准展开

14 诊断依据展开

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17 相关检查展开

18 相关症状展开

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