肺淀粉样变性--掌上医讯 | 做医生关注的新闻

解释收起

概述：淀粉样变是指1组表现各异的临床综合征，其共同特点为均具有细胞外淀粉样物质沉积。1854年Virchow首次称本病为淀粉样变(amyloidosis)，这是因沉积的淀粉样物(amyloid)遇碘和硫酸时，显现与淀粉相似的染色反应，在光镜下呈无定形的均一嗜伊红物。这种淀粉样物实际属蛋白质或多肽，现已知有15种之多，但— 淀粉样变―这一名称仍延用至今。不同蛋白质的淀粉样物外形一致，用刚果红染色在偏光镜下呈特异的绿或黄色双折射体。淀粉样物沉积可造成器官实质细胞萎缩，干扰器官的机械功能，或影响血管收缩性而造成出血。淀粉样变可侵犯多个或单个器官，呼吸系各部位均可受累。淀粉样物广泛沉积于舌部可引起阻塞性睡眠呼吸紊乱；沉积于气管支气管可引起气流受阻或出血；肺间质弥漫性沉积可导致换气功能障碍和呼吸衰竭；胸膜或横膈沉积可导致胸腔渗液或呼吸肌无力。气管支气管和肺实质结节状沉积多为单发或多发孤立病灶，而肺间质和肺泡隔弥散性沉积常见于系统性淀粉样变。支气管肺淀粉样变属罕见病，具体发病率尚无统计。但呼吸系统是淀粉样变常累及的器官。据报道肺受累占原发性淀粉样变病例的70%ｖ100%，继发性淀粉样变的20%ｖ73%，家族性淀粉样变的67%，耉年性淀粉样变的49%ｖ100%。死于系统性淀粉样变的尸检者中，43%ｖ77%有气管支气管和(或)肺受累。呼吸系淀粉样变的主要临床类型见表1。部分病人兼有几种类型。

1 临床表现展开

2 病因和发病机制展开

发病机制：在电镜下淀粉样物的95%由均一的晶状原纤维组成，其余5%呈五角形中空的—炸面包圈―样结构。原纤维系不同类型的蛋白质或多肽，直径约10ｖ15nm，长度不一，约8000nm。在X线衍射下观察原纤维由两个亚单位组成，排列成?折叠层片状(?-pleated sheet)，这可解释刚果红染色后在偏光镜下呈双折射体(取决于偏光镜与晶轴的对向)。而—炸面包圈―样结构的化学物理特性在各种淀粉样变中是相同的，它由可溶性循环血浆蛋白衍生而来，称可溶性淀粉样物蛋白(SAP)，为肝细胞合成的产物，可能是淀粉样物的支架结构。

淀粉样物的各类蛋白原纤维均来自其可溶性前体，一旦沉积于组织，在生理情况下就变为不溶性，且不被蛋白酶水解。尽管形态一致，现已阐明15种淀粉样物原纤维的化学结构。系统性和大部分局灶淀粉样变来自3种前体蛋白，即免疫球蛋白轻链(AL)、淀粉样物相关蛋白(AA蛋白)或转甲状腺素醛( 甲状腺素运载蛋白，transthyretin，TTR，既往称甲状腺素结合前白蛋白，TBPA)。AL是最主要的1种。一些免疫球蛋白轻链的可变区(variable region，尤其是lambda区)具有潜在的淀粉样变原性。经蛋白酶水解后，轻链中的可变区即与恒定区(constant region)分离，继而形成淀粉样原纤维并沉积于组织中。AL蛋白的分子量为5000ｖ25000万。较少见的来源有肾透析相关性淀粉样变的? ₂微球蛋白，耉年瓦尔茨海默病和心房淀粉样变的?蛋白和心钠素，伴甲状腺髓样癌淀粉样变的前降钙素，?型糖尿病胰岛病变的胰岛细胞淀粉样多肽等。

喉气管支气管淀粉样变可呈单结节、多结节或弥漫型，单灶与多灶之比约为2∮5。淀粉样变的共同组织学特点为细胞外均质嗜伊红玻璃样物沉积，呈不规则团块状或片状，可被过碘酸-雪夫(PAS)试剂染成紫色，对刚果红有嗜染性，在光镜下被染成橘红色，在偏光镜下呈苹果绿或黄色双折射体。沉积物周围常有不同数量的淋巴细胞和浆细胞浸润及多核巨细胞反应。病变多位于黏膜下，可深达软骨周围，侵及血管壁或浆液黏液腺基底膜，或包绕黏液腺。在脂肪组织中可呈透明环状。约14%有骨质或软骨化生，个别病例骨化异常明显，形成继发性气管支气管骨化病(tracheobronchopathia ossific deposits)。病变部黏膜上皮完整，偶可见鳞状化生。

肺结节型病变多位于肺周围胸膜下区，呈灰色光亮结节，大小不等，大者直径8cm，可对肺实质造成明显挤压，小者不及1cm。有的含白垩质小点或形成硬块。结节中或邻近小血管壁和肺泡隔也有淀粉样物沉积，外周常有淋巴细胞、浆细胞和组织细胞呈不规则片状浸润和巨噬细胞反应(吞噬淀粉样物)。25%的病例可见钙化、骨化或软骨化生，约5%病例有空洞形成。粟粒型病变广泛分布于肺间质和血管及其周围，呈小结节或条片状。血管病变主要累及肺肌型血管的肌层，也可伴有钙化及骨化。肺间质弥漫型(泡隔型)病理示两肺体积增大，灰色，质地呈橡胶状。病变主要位于肺泡隔间质和小动、静脉周围，电镜下显示淀粉样物于胶原纤维聚集处最多见，可导致肺泡隔明显增厚和毛细血管阻塞，并发轻度纤维组织增生。肺泡隔薄部(即肺泡上皮和肺毛细血管内皮基底膜融合为一的部位)较少受累。

【病因】

病因：支气管肺淀粉样变的病因尚未完全阐明。目前认为，占本病绝大多数的局灶性气管支气管和肺结节性淀粉样变主要属A1型，其淀粉样物主要来源于免疫球蛋白。淀粉样物在支气管肺内过度沉积可能与以下因素有关：

1.支气管相关淋巴组织(BALT)发生异常免疫反应，来自B 淋巴细胞的浆细胞在局部呈过度的单克隆增殖和异变，生成结构异常或超出机体清除能力的过量正常免疫球蛋白及碎片，其降解产物形成相应的轻链片断，于支气管肺组织沉积为淀粉样物。有作者认为，巨噬细胞是免疫球蛋白多肽前体转化为淀粉样结构的重要场所，故淀粉样变周边区往往有浆细胞和巨噬细胞浸润。浆细胞瘤、淋巴瘤并发淀粉样变的病例报道支持这一理论，临床尚可见浆细胞瘤或淋巴瘤转变为淀粉样瘤(amyloid tumor)的事例。

2.由于肺局部的炎症病变使血管通透性增高，循环血中有关蛋白前体大量从血管漏出，沉积于肺。浆细胞、吞噬细胞的聚集与激活反映了局部的炎症反应。一些病例中支气管肺淀粉样物含血清单克隆蛋白支持这一理论。淀粉样物的生成和沉积似受T 淋巴细胞的调控。胸腺发育不良的先天性免疫功能低下者，易发生淀粉样变。在切除胸腺的动物中诱发淀粉样变，所需时间明显短于正常动物。局部T 淋巴细胞功能降低和B 淋巴细胞功能亢进，pH值降低，有利于淀粉样物沉积。

弥漫性肺间质或肺泡隔淀粉样变可源于AL、AA蛋白或甲状腺素运载蛋白。作为系统性淀粉样变的表现之一，其病因及发病机制有以下可能：

3.原发性系统性淀粉样变或合并于多发性骨髓瘤，骨髓浆细胞恶性增生(浆细胞病)，导致亚临床型或临床多发性骨髓瘤，伴AL原纤维肺内沉积。

4.继发于慢性感染( 结核病、化脓性骨髓炎、麻风病)，慢性炎症(类风湿性关节炎、克罗恩病)或恶性肿瘤( 霍奇金病、肾癌)等，较为少见。此时血清急性反应蛋白显著增高，其中血清淀粉样物相关(SAA)蛋白也持续升高。AA蛋白即是SAA蛋白的降解产物，引起继发性或炎症相关性淀粉样变。有报道AA蛋白主要来自受激惹的巨噬细胞，正常人血中有微量存在，分子量约8500，慢性感染及炎症疾病时可大量生成。

5.家族常染色体显性遗传性和耉年性淀粉样变，淀粉样物主要来自血浆甲状腺素运载蛋白。其结构产生变异，由蛋氨酸取代缬氨酸，因而具有致淀粉样变原性。甲状腺素运载蛋白95%来源于肝脏，主要沉积于中枢神经系统、心肌和肺间质。现认为弥漫性肺间质淀粉样变主要是循环血有关蛋白前体从血管漏出沉积的结果，部分与炎症所致血管通透性增高有关。漏出的蛋白质片断降解后与细胞外基质结合，形成淀粉样物原纤维。患者血中可查到单克隆蛋白前体，病灶区可不伴浆细胞浸润等，支持这一论点。

3 流行病学展开

4 实验检查展开

5 辅助检查展开

6 诊断要点展开

诊断：支气管肺淀粉样变较为罕见，临床表现各异，可累及多个系统、器官，继发性者症状常与基础病混淆，故容易漏诊或误诊。因此，提高对本病的认识和警觉性，熟悉各种临床表现，显得十分重要。详细采集病史和认真体检仍是正确诊断的第1步，对可能并发本病的慢性炎症、肿瘤病人或有家族史的病人尤应注意。如1位多发性骨髓瘤者在治疗过程中出现乏力、活动后呼吸困难，胸片发现肺局限性或弥漫性阴影，无感染迹象，C-反应蛋白不增高，就应疑及本病并进行相应的检查。

促使考虑本病的往往是胸部X线或纤维支气管镜检所见，因不少病人无症状，尤其是肺结节型。胸片对肺淀粉样变有重要提示作用，可显示病变的程度和类型，支气管镜检查则可直观气管支气管树的形态改变并取活检。肺部有病变者也应行此项检查以确定是否并存气道损害。肺部高分辨率CT和支气管成像术能更清晰地显示病变部位和细节。肺功能和血气检查只起辅助作用，大部分病人结果在正常范围。淀粉样物沉积是形态学的改变，故病理组织学检查是诊断本病的金标准。获取足够的到位的标本是组织学检查的关键。喉、气管支气管标本可不止1次或多处采取，以提高阳性率。对弥漫性肺病变可行经支气管镜肺活检(TBLB)，对肺周边较大结节型可在X线或超声引导下行经胸壁肺活检。近年开展的经胸腔镜电视引导下胸膜及肺活检，可清晰观察邻近胸膜的病灶，采取较大块的组织标本，损伤及并发症较开胸肺活检少，但需一定的设备及操作技巧，且费用昂贵。开胸肺活检可取得最可靠的标本，一般在以上检查不能确定诊断时施行。不论哪种活检，都应注意合并出血的问题。事先要做好防出血的准备，操作时动作尽量轻柔准确。

一旦支气管肺淀粉样变确诊，还应检查有无其他器官受累。可根据临床症状作骨髓活检、腹部皮下脂肪活检、皮肤活检、直肠黏膜活检或肾组织活检等，以确定是否为系统性淀粉样变。支气管肺淀粉样变的检查顺序参见图1。

如前所述，对本病的疑诊主要在于临床医师的熟悉程度和警觉性。对患有可能并发淀粉样变的基础疾病，无明显诱因出现活动后气促、声嘶、咳嗽或咯血，纤维喉镜或支气管镜见气道斑片状肥厚或结节隆起，胸片示肺内孤立结节或网状结节状影或反复肺不张者，应考虑到本病，并积极作有关病理组织学检查以明确诊断。

7 诊断与鉴别诊断展开

鉴别诊断：喉淀粉样变须与喉部良、恶性肿瘤和喉返神经麻痹鉴别。二者均有声音嘶哑症状，但与本病鉴别并不困难。喉部肿瘤可经活检病理组织学证实。喉返神经麻痹则无局部黏膜肥厚或息肉样改变，间接喉镜和纤维喉镜可见一侧声带麻痹，不能闭合。胸片可显示纵隔淋巴结肿大，导致喉返神经受压，多因肺癌淋巴结转移所致。

气管支气管淀粉样变应与支气管结核及肿瘤鉴别。支气管结核常伴肺结核，多有刺激性咳嗽、发热、盗汗等结核中毒症状，支气管镜下可见黏膜充血、干酪样坏死或溃疡形成，与本病黏膜完整苍白完全不同。刷检或灌洗液中可查到抗酸杆菌。支气管癌病情进展快，较早出现阻塞症状，支气管镜下黏膜肿块明显，可伴上皮损伤、出血、糜烂或呈菜花样，可覆白苔样坏死物。以上表现可资与本病鉴别。最后诊断有赖于病理组织学检查结果。

肺结节型淀粉样变应与肺良、恶性肿瘤或转移癌鉴别。肺弥漫性粟粒型或肺泡隔型淀粉样变则与肺间质纤维化、结节病、过敏性肺泡炎等弥漫性间质病及含铁血黄素沉积症、肺泡微结石症等沉积性疾病鉴别。对此需采用各种必要的活检手段，积极获取标本，经病理学检查明确诊断。

8 预防展开

9 治疗方案及原则展开

10 并发症展开

11 病程和预后展开

12 相关课件展开

13 相关药品展开

14 相关检查展开

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