药物性肝病--掌上医讯 | 做医生关注的新闻

解释收起

概述：药物性肝病(drug-induced liver disease)是指某些药物对肝的直接或间接损伤引起的疾病。本病是一个十分复杂的疾病,几乎包括了所有类型的肝病。     随着医药工业的迅速发展，国内外新药不断问世，药物性肝病的发病率相应增加。由于药物性肝病的临床和病理表现各异，故常被误诊，因而从某种意义上讲，药物性肝病也是一种值得注意的医源性疾病。
    药物性肝病通常可分为可预测性和不可预测性两类。可预测性主要是由药物或其代谢产物直接毒性所致，常由使用药物过量或使用已知对肝脏有损害的药物引起。大多数药物性肝损害为不可预测性，由药物或其代谢产物的代谢异常所致或过敏反应引起，代谢异常则常与机体细胞色素P450的遗传多态性相关。
    应注意少数药物尽管有明确的组织和多脏器毒性作用，但考虑其在某些疾病中有不可取代的治疗作用，仍在临床应用。部分中草药也可引起药物性肝病。
    药物性肝病(druginduceliverdisease)是指药物及(或)其代谢产物引起的肝脏损害，可发生在以往没有肝病史的健康者，也可发生在原来有严重肝病的患者，在使用某种药物后发生程度不同的肝脏损害。

1 临床表现展开

2 病因和发病机制展开

发病机制：药物对肝脏的损害可分为两大类：

1.药物对肝脏的中毒性损害?此类与剂量呈正相关，潜伏期短，可直接造成肝细胞损害，导致肝细胞坏死。

2.对药物的过敏反应引起的肝损害?某些药物可引起速发型或迟发型过敏反应，其过敏性肝损害又可分为—淤胆型― 肝炎和— 肝炎型― 肝炎，其对肝脏损害的程度与摄入药量无关，潜伏期多数较长或不定，事前不能预测。此类有遗传倾向，可能由于遗传性酶缺陷的结果。

有关肝损害的机制概述如下：

(1)某些药物损害肝细胞的亚微结构如内质网、线粒体和溶酶体等细胞器。由于粗面内质网及线粒体的损伤，导致脂肪代谢障碍，造成肝脂肪性变及由于肝细胞膜、线粒体及溶酶体的损伤导致肝细胞坏死。

(2)药物的毒性代谢产物与肝细胞的大分子结合造成肝细胞坏死：如异烟肼在体内经过乙酰化后，分解成异烟酸和乙酰肼，后者与肝细胞内大分子共价结合造成肝细胞坏死。苯巴比妥、利福平等药酶诱导剂使乙酰肼产生增多，从而增加异烟肼对肝脏的毒性。使用药酶抑制药(如对氨基水杨酸)时，则药物性肝病的发生率降低。

(3)在分子水平上干扰肝脏代谢，如甲睾类同化激素、雌性激素等可造成肝内淤胆。

(4)药物作为半抗原，造成过敏反应。药物或其代谢物在体内与肝特异蛋白质结合成为抗原，使人体产生抗体，引起过敏反应，造成肝细胞损害；如有大量免疫复合物在肝组织内沉着，可造成重症肝炎。例如红霉素诱发的过敏反应，可发生—淤胆型― 肝炎。

3.药物性肝损害的程度差别很大，其临床病理分型如下：

(1)急性型：

①肝细胞型：

A. 肝炎型：很多药物可引起肝实质细胞损害，其病理变化轻重不一，与病毒性肝炎的病理改变不易区别：轻者呈点状或灶性坏死，重者可呈急性或亚急性重型肝炎病理表现。见于异烟肼、氟烷和对乙酰氨基酚等药物引起。

B. 脂肪肝型：肝细胞脂肪性变，同时还可有坏死、炎症和淤胆。大量静脉滴注四环素、门冬酰胺酶等药物可导致此型。

②肝内淤胆型：

A.单纯淤胆型：病理变化主要为肝小叶中心区的肝内淤胆，一般无肝实质细胞损伤，亦无炎症反应。见于睾酮的衍生物，以甲睾酮所致的黄疸为多。口服避孕药亦可出现黄疸。

B.淤胆伴炎症：病理变化为毛细胆管、肝细胞和星状细胞内有胆汁淤积，在小叶中心区更为显著，伴有汇管区炎性细胞浸润及坏死。引起此型的药物多为含有卤素的环状化合物，如氯丙嗪等。

③混合型：不少药物所致的肝损害不易明确分类。病理改变以肝实质损害为主，有灶性、中央区、甚至带状或大片坏死等，有时可伴有轻度淤胆。

(2)慢性型：

① 慢性肝炎型：有些药物可引起慢性活动性肝炎，其病理变化与自身免疫性活动性肝炎相似，包括肝小叶周围碎片状坏死，汇管区和肝小叶炎性细胞浸润，小叶界板破坏，纤维组织增生等。若并发桥状坏死，可进一步发展为多小叶性亚急性重型肝炎的改变。见于异烟肼、磺胺、氟烷、丙硫氧嘧啶等药物引起。

② 肝硬化：甲氨蝶呤、无机砷剂、门冬酰胺酶等，可发生肝细胞脂肪变性、肝纤维化或小结节性肝硬化的病理改变。

③慢性淤胆型：肝脏病理显示毛细胆管内胆栓，肝细胞和星状细胞内胆色素沉着，小胆管增生和假小胆管形成。

④其他：长期口服避孕药可引起肝脏局灶性结节增生性改变，导致良性肝腺瘤；睾酮衍生物可导致良性和恶性肝肿瘤；保泰松、苯妥英钠等可引起肝脏肉芽肿；有些药物可引起肝内静脉闭塞及肝静脉血栓形成。

【病因】

病因：能引起不同程度肝损害的药物有数百种，其中以作用于中枢神经系统的药物如氯丙嗪、安定等，化学疗法药物如磺胺类、异烟肼、利福平、对氨基水杨酸等，抗生素如四环素、红霉素等，解热镇痛药如吲哚美辛、保泰松、对乙酰氨基酚、水杨酸类等，抗癌药如甲氨蝶呤、6-巯基嘌呤、5-氟尿嘧啶等较为常见；其他如睾酮类，雌激素类，某些黄体酮避孕药，口服降糖剂甲苯磺丁脲等，抗甲状腺药，以及某些中药如黄药子、苍耳子等也可造成药物性肝损害。

3 流行病学展开

4 实验检查展开

5 辅助检查展开

6 诊断要点展开

7 诊断与鉴别诊断展开

8 预防展开

预防：药物性肝病的预防至关重要，在临床工作中应注意以下几点：

1.掌握用药指征临床医师应熟悉所用药物的性能及肝脏毒性，尽量少用或不用对肝脏有毒性作用的药物，禁忌在指征不明确时滥用药物及长期大量用药。

2.了解患者用药史用药前详细询问病史，特别是肝病、饮食、接触工业化学毒物、肾脏疾病及过敏史等，对有药物性肝病史的患者，应避免再度给予相同或化学结构相似的药物。

3.用药前还应注意患者的个体状况考虑到全身情况、年龄、性别、生理及病理状态、营养情况、药物的耐受性、精神等多种因素的影响。如对肝、肾病患者、新生儿、妊娠等患者，药物的选择使用和剂量应慎重考虑。

4.考虑并发病对肝脏的影响肝病患者常易合并病毒、细菌、真菌、寄生虫等致病因子的感染，这些因子本身及其代谢产物会加重肝脏的负担。从免疫学观点看，这些感染常有细胞免疫发生，大量淋巴因子产生可导致肝细胞坏死。如合并中枢神经、心血管、消化、内分泌及泌尿系统疾病时，亦增加了用药的复杂性。

5.用药时避免下列情况避免空腹或饥饿状态下服药；营养缺乏者，避免使用有肝毒性的药物；用药期间避免大量饮酒、或饮酒后服药；中年以上患者对药物解毒能力下降，应严密监测肝功能变化；所用药物应尽量避免与苯巴比妥或氯丙嗪长期同服；麻醉药、安眠药、镇痛药、磺胺类不宜长期服用。

6.监测用药过程加强用药过程中的监护，注意监视各种毒性反应及不良反应，定期检测血象、尿液、胆红素、转氨酶、ALP等。特别是新药试用期内更应如此。

7.以往有药物过敏史或过敏体质的患者?化学合成的新药，即使无中毒病例报告，仍有发生过敏性肝损害的危险；含同种或异种蛋白的生物制剂，偶可发生过敏性肝损害；凡用药量大或时间长者，产生过敏的机会增多；处于细菌感染高潮期或切除肿瘤不久者，易发生药物过敏反应。

8.利用或避开药物的相互作用来防止不良反应可用皮质激素来防止或减轻大多数药物性肝损害；联苯双酯与抗肿瘤药合用可预防药物性肝损害；对氨基水杨酸能阻滞异烟肼的乙酰化，减轻其肝损害；半胱氨酸能恢复谷胱甘肽的储备，可减轻对乙酰氨基酚的毒性；由于巴比妥在肝内分解，故某些药物与巴比妥类同服时可加重肝损害，应避免；已有肝功能异常者，如用吗啡类、巴比妥类、蛋氨酸、氨盐、麻醉药、强利尿药易诱发肝性脑病，应禁用；长期使用四环素及皮质激素类药物，易引起脂肪肝。

9.停药一旦出现肝损害，应立即停药。

10.肝脏疾病患者用药的注意事项?肝功能受损时，药物半衰期延长，可造成药物体内蓄积，毒性增加，故应调整给药方案，降低剂量或延长用药间隔，尤其是对那些从肝脏代谢消除且不良反应多的药物更应注意。如肝功能不良者应用氯霉素，再生障碍性贫血发生率增加。肝病患者合并心功能不全、快速型室上性心律失常时应用洋地黄治疗时，宜选用主要由肾脏排泄的地高辛，而不宜选用主要由肝脏排泄的洋地黄毒苷，以免蓄积中毒。肝病患者合并感染结核菌时，可考虑使用乙胺丁醇、环丝氨酸、卷曲霉素等肝损害作用很小的抗结核药物，而尽量避免使用异烟肼、利福平、吡嗪酰胺等肝毒性较明显的药物。

肝性脑病及其前期患者对镇静药、麻醉药十分敏感，如地西泮、吗啡、巴比妥类等，易发生危险的中枢神经抑制，主要原因并非药物解毒作用不良致药效加强，而是因中枢神经受体敏感性增加，如GABA受体随肝病严重性而增加，药物与内源性、外源性中枢神经递质或假性神经递质竞争关系改变。另外，凡可以增加血氨浓度的治疗方法如输血、输血浆、输蛋白及应用其他含氮药物(如蛋氨酸)，或可以降低异化代谢的药物(如单胺氧化酶抑制药)等也都可能诱发肝性脑病。肝功能严重受损害患者禁用乙酰唑胺、噻嗪类利尿药，因能减少尿中H ⁺的排出，而减少NH ⁴的排泄，加重氨在体内的堆积，诱发肝性脑病。同时利尿时降低血钾亦可诱发肝性脑病。

肝功能不良时，应用口服抗凝血药如香豆素类等，对凝血功能的抑制较明显，停药后恢复也较迟，这可能因肝脏利用维生素合成凝血酶及其他凝血因子的能力降低，另一方面，也可能与游离型药物增加、作用增强有关。

肝硬化门脉高压门腔静脉吻合时，可使药物口服后绕过肝脏吸收，生物利用度增加，作用增强，如普萘洛尔、维拉帕米等。而有些药物则需经过肝脏代谢才能活化成有效药物，在肝功能不良时药效降低，如泼尼松需要在肝中经11?羟化脱氢酶催化转化成泼尼松龙，才能发挥疗效。在急、慢性肝病患者中，有些口服泼尼松后血浆中泼尼松龙的水平明显低于正常，而在肝病临床恢复时，服用泼尼松后血中泼尼松龙水平明显回升。故肝病患者宜用泼尼松龙代替泼尼松。另外，免疫抑制药硫唑嘌呤、抗肿瘤药环磷酰胺等均需在肝内活化后才能显效，肝病患者应用时应注意。总而言之，肝病患者使用药物必须谨慎，药物少用为妥，剂量不宜过大，切不可同时合用多种药物，以免增加肝脏负担和发生各种不良反应。

对一般药物而言，由肝功能不良所致药物血浆浓度的变化常不超过2ｖ3倍，在没有受体敏感性改变的情况下，血药浓度的这种变化对许多药物的临床意义并不很重要，因为正常人之间也可能有这种个体差异。但有些药物在肝功能不良时有发生不良反应的可能性，应予以注意。

9 治疗方案及原则展开

10 并发症展开

11 病程和预后展开

12 诊断标准展开

13 疗效判断标准展开

14 诊断依据展开

15 相关课件展开

16 相关药品展开

17 相关检查展开

18 相关症状展开

相关关键词