原发性中枢神经系统淋巴瘤--掌上医讯

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概述：原发性中枢神经系统淋巴瘤(primary central nervous system lymphoma，PCNSL)是一种仅发生于脑和脊髓，而没有全身其他淋巴结或淋巴组织浸润的淋巴瘤。它是一种比较少见的淋巴瘤，约占中枢神经系统肿瘤的0.3%ｖ1.5%。它不同于全身性淋巴瘤的中枢神经浸润，病变仅限于中枢神经系统，即脑和脊髓。过去，这种疾病曾被称为— 网状细胞肉瘤―，— 小神经胶质细胞瘤―，— 血管旁肉瘤―，这是由于对这种肿瘤的细胞起源一直有很大的争议，目前，已初步确定肿瘤的细胞起源是恶性淋巴细胞。原发性中枢神经系统淋巴瘤多发生于免疫系统紊乱的患者，如AIDS，先天性免疫缺陷者(尤其是联合性免疫缺陷和Wiskott-Aldrich综合征)，长期使用免疫抑制治疗的患者(各种移植后患者，医源性免疫缺陷者)，IgA缺陷综合征，全身免疫系统性疾病( 系统性红斑狼疮，类风湿性关节炎，硬皮病等)，及其他获得性免疫缺陷者。

1 临床表现展开

2 病因和发病机制展开

发病机制：1920年，Murphy和Sturm实验证明了鼠肉瘤可以在鼠脑中存活，而鼠脾脏的自身移植和鼠肉瘤的移植同时进行，则能抑制鼠肉瘤的生长，这说明了免疫细胞若能接触外来抗原，即能摧毁异体移植。同时，某些慢病毒进入中枢神经系统后，能削弱免疫反应也证明了这一点。除此之外，有学者认为，血-脑脊液屏障也能限制免疫效应细胞进入中枢神经系统发挥作用，虽然这方面的研究很少，但在某些疾病中，如在实验性变态反应性脑炎(experimental allergic encephalitis)和多发性硬化中可以得到证明。所以，一旦恶性淋巴细胞进入中枢系统后，它即能在蛛网膜下隙中播散，而不显著地影响整个免疫系统。

有学者提出EBV 感染某种B 淋巴细胞，引起克隆增殖，而在免疫功能正常人中，将受到免疫机制的限制，主要是细胞免疫系统的限制。免疫功能缺陷的患者均有不同程度的T细胞异常(功能受损或数量减少)，从而使得EBV引起B细胞无限增殖产生肿瘤。同时，中枢神经系统功能的受损加重了免疫缺陷PCNSL患者的疾病进展。在PCNSL的病因和发病机制的研究中，免疫系统缺陷患者的EBV病毒学说受到了较多的肯定。而免疫功能正常患者的各种学说都有其不完善的方面，有待于进一步的研究和探讨。

【病因】

病因：原发性中枢神经系统淋巴瘤的病因目前尚不清楚，较受重视的有以下4种学说：

1.中枢神经系统内的原位淋巴细胞恶性克隆增生所致。但是，到目前为止，研究并未发现原发性中枢神经系统淋巴瘤与继发性中枢神经系统淋巴瘤的肿瘤细胞表型有所不同，所以，这种学说尚无确切依据。

2. 肿瘤细胞来源于全身系统中的淋巴细胞，而此种淋巴细胞有嗜中枢性，它通过特殊细胞表面的黏附分子的表达，从而产生这种嗜中枢性，并在中枢内异常增生。大部分中枢神经系统淋巴瘤细胞的B细胞活化标志如B5，Blast2，BB1均为阴性，而这恰恰与全身系统性淋巴瘤细胞相反。同时，如前所述，原发性和继发性的中枢神经系统淋巴瘤的细胞表型并无不同，所以，这种学说虽然已受到重视，但有待于进一步证实。

3.有学说认为，原发性中枢神经系统淋巴瘤之所以仅存在于中枢中，而无全身的转移，是因为中枢神经的血-脑脊液屏障产生的—中枢系统庇护所―效应。众所周知，血-脑脊液屏障是由毛细血管内皮细胞的紧密、连续的连接所形成，它限制了大分子物质的进出。同时，它也限制了中枢神经系统的外来抗原与细胞和体液免疫系统的接触。

4.在免疫系统功能缺陷的PCNSL患者中，病毒感染学说较受重视，主要是EBV，亦有疱疹病毒等。在很多免疫受限的原发性中枢神经系统淋巴瘤患者中，可以发现较高的EBV的DNA滴度。EBV目前被认为能引起B 淋巴细胞的增殖。同时，在流行病的调查中，EBV的发生与Burkitt 淋巴瘤有很大的相关性。

3 流行病学展开

4 实验检查展开

5 辅助检查展开

6 诊断要点展开

诊断：对于临床上有精神和神经症状，颅内压增高等脑内病变，CT或MRI等检查显示脑内占位性病变，应考虑原发性中枢神经系统淋巴瘤可能，特别是AIDS、各种免疫功能缺陷、低下和紊乱的患者，更应高度怀疑原发性中枢神经系统淋巴瘤的可能。在诊断PC-NSL前，应尽量避免皮质激素的应用(除非患者有脑疝的危险)。因为皮质激素对于原发性中枢神经系统淋巴瘤的患者有显著的细胞毒性，约有1/3的PCNSL患者对皮质激素的应用有疗效，表现在影像学的检查上，为病变缩小，甚至部分病人的病变完全消失，得到缓解。即使影像学检查阴性的患者，皮质激素亦可影响淋巴细胞的形态，造成病理诊断的困难。如果患者迫切需要使用皮质激素，或当时未考虑PCNSL的诊断，仍需要定期检查CT和MRI，如果肿瘤逐渐缩小，甚至消失，应考虑PSNSL的诊断。但是，某些非肿瘤性疾病，如多发性硬化，类肉瘤病等，CT或MRI上也表现为高密度影，应用皮质激素后，病变可缩小，消失。所以，需进一步行病理活检以确诊。目前，最安全和简便的方法为定向性活检。对于一个有经验的神经外科医生来说，可在脑内任何部位无风险地进行定向性活检。但问题是，通过定向性活检获得的肿瘤组织较少，难以分辨淋巴瘤细胞和炎性细胞，所以，还需要应用免疫组织标记和分子水平的技术(如PCR技术等)辅助诊断。如果定向性活检失败，可进行开颅脑活检。

此外，应进行腰椎穿刺术进行脑脊液的常规和各项生化检查，如脑脊液淋巴细胞数，PCR等，特别是对于脊髓 MRI检查怀疑软脑膜性和脊髓性PCNSL的患者，因为，这类患者临床表现不典型，且脑部CT和MRI阴性。同时，这也能明确PCNSL在中枢神经系统内的播散程度。还应进行眼部检查，明确眼部浸润的程度。

在PCNSL的治疗过程中，应复查脑部CT和MRI，以指导治疗和明确有无复发。

7 诊断与鉴别诊断展开

8 预防展开

9 治疗方案及原则展开

治疗：对于原发性中枢神经系统淋巴瘤患者的治疗，主要有放射治疗，化学治疗，手术治疗。据调查，对于PCNSL患者只进行手术治疗，预后和生存率并没有改善，故目前仅限于定向性诊断，和顽固性脑水肿的姑息治疗。应用广泛的治疗手段为皮质激素、放疗和化疗。

目前,术后放疗是原发性中枢神经系统淋巴瘤患者的常规治疗之一，平均生存时间为8ｖ18个月。曾有实验报道，单独手术治疗的生存时间与手术后放疗相比为4.6个月∮15.2个月。同时，根据多个实验证实，PCNSL患者的生存率与放疗剂量有一定的关系。

1967年，Sagerman实验表明，放疗剂量低于30Gy的治疗全部失败，而部分病人的治疗剂量较大，却得到缓解。Murray调查198例病人，54例剂量大于50Gy，其余病人小于50Gy，5年生存率前者为42.3%，后者为12.8%。RTOG在1983ｖ1987年调查表明，有41例免疫功能正常的患者进行了脑部放疗，其中脑和脑膜的放疗剂量为40Gy，瘤体的剂量为60Gy，并在瘤体周围增加了2cm的放疗范围。治疗结果为，平均生存时间为11.6个月，48%的病人生存期为1年，28%为2年。

对原发性中枢神经系统淋巴瘤的患者同时进行脑和脊髓的放疗，目前有一定的争议。虽然，软脑膜性PCNSL的发病率在上升，但是，目前并没有确切的实验证明此种放疗优于脑部放疗。而且，同时进行脑和全身脊髓的大规模放疗，也损伤了脊椎和骨盆的大量骨髓储备，这对随后的全身化疗有一定的影响。所以，除非有确切的脊髓内PCNSL证据，一般不采取脊髓的放疗。

虽然大剂量放疗对PCNSL患者有一定的疗效，但仍有部分患者对放疗无效或复发。在前文所提到的RTOG调查中，41例中有3例在中枢系统外有复发，1例眼部病变未能缓解。另有研究显示，在放疗治疗的病人中，92%未能完全缓解，其中83%有脑内复发，9%有脑内和脑外的复发，而大部分脑内复发的部位多不是原来的病变部位。所以，目前有学者提出利用定向性手术放疗技术，对病变进行局部，更准确，更高剂量的放疗，以增加放疗对肿瘤细胞的杀伤力。1988年，Howard和Loeffer对7例PCNSL患者的11处病变进行了定向性手术放疗，其中8处病变在6个月后完全缓解，但是，所有患者都产生了脑部和脊髓的新病变。所以，定向性手术治疗对于复发的PCNSL患者有一定的姑息疗效，基于PCNSL高度浸润性，这种治疗并不作为一种常规治疗方案。

总之，即使仅使用高剂量的放疗(大于60Gy)对于PCNSL并没有显著的疗效。大部分病人有复发。有学者认为这可能是因为脑内的微循环改变了PCNSL对放射线的敏感性，也有人认为PCNSL事实上是一种系统性疾病，中枢系统不断地播散病变，使得局部治疗无效。大量的事实表明，仅使用放疗和手术治疗并不能显著地根除PCNSL。化疗在系统性淋巴瘤的治疗中占有举足轻重的地位，但是，对于PCNSL患者，由于中枢系统存在血-脑脊液屏障，使得化疗产生很大的困难。血-脑脊液屏障是由紧密的血管内皮细胞连接所构成。它限制了水溶性物质进入中枢系统，而且内皮细胞的胞质空泡较少，不易通过细胞吞噬作用运送物质，再者，血-脑脊液屏障中的内皮细胞存在大量的线粒体，具有很高的代谢活性，能不断的将中枢神经系统内的有毒物质排泄出去。最后，大脑内皮细胞能表达很高的抗药性糖蛋白(MDRP)，也阻碍了细胞毒性药物进入中枢系统。但是，仍有部分脂溶性或小分子性药物可进入脑内，如亚硝基脲(nitrosourcil)，甲氨蝶呤，阿糖胞苷，丙卡巴肼(甲基苄肼)和5- 氟尿嘧啶。此外，某些非脂溶性、非小分子药物，如环磷酰胺、长春新碱，对于PCNSL的治疗也有一定的疗效。这可能由于在肿瘤存在的区域，血-脑脊液屏障可逆性的断裂，使得药物进入脑部。这种断裂不是绝对的，而是可逆的，即使在较大肿瘤的中期，这种化疗药物的治疗效果仍不如系统性淋巴瘤的治疗效果显著。而且，随着有效的治疗后，这种血-脑脊液屏障可以得到修复，原来可进入脑内的非脂溶性、非小分子药物而再次无法通过血-脑脊液屏障，这使得治疗效果降低。

化疗药物对PCNSL的治疗还有一个严重的副作用为神经毒性。在过去的小儿白血病的治疗中，放疗的同时应用甲氨蝶呤(MTX)治疗易产生远期的神经毒性。所以，在放疗的同时，应用化疗是导致这种远期治疗并发症的一个重要因素。多项研究表明，在放疗前使用化疗的疗效优于在放疗后化疗。在波士顿的儿童中心的实验显示，在放疗前使用顺铂化疗所产生的神经性耳聋明显少于后者。所以，为了提高化疗药物的脑内通透性和减少药物副作用，治疗措施中化疗应先于放疗。

首例PCNSL 化疗是由Gabbai等学者应用甲氨蝶呤(3.5g/m ²)，同时使用亚叶酸钙(甲酰四氢叶酸)对抗其副作用，3个疗程后，13例患者中，9例完全缓解，4例部分缓解，继之放疗(3000cGy)，平均生存期为27个月。Nerwelt等报道，运用环磷酰胺15ｖ30mg/kg静脉推注，甲氨蝶呤1.5g颈动脉内注射，并使用甘露醇造成高渗使血-脑脊液屏障破坏，同时辅以丙卡巴肼(甲基苄肼)100ｖ150mg/d和地塞米松24mg/d，治疗共14天。16例病人中有13例完全缓解，3例部分缓解。后有6例复发，共9例病人进行放疗(5000cGy)，平均生存期为44.5个月。化疗药物的神经毒副作用很少。正常情况下，甲氨蝶呤(MTX)可通过血-脑脊液屏障，而血-脑脊液屏障的破裂可增加甲氨蝶呤(MTX)的脑内剂量，也增加了甲氨蝶呤(MTX)对正常脑组织的破坏。所以，这种治疗方法有一定的危险性，如果药物能发挥作用，一般不采纳。Deangelis等使用静脉注射甲氨蝶呤(MTX )1.0g/m ²。共2次，6次甲氨蝶呤(MTX)鞘内注射(12mg)，及大剂量ARA-C治疗22例PCNSL患者，其中无一例完全缓解，17例部分缓解，后给予4000cGy＋1440cGy的放疗，平均生存期为42.5个月。Deangelis的治疗中无一例完全缓解，可能是因为甲氨蝶呤(MTX)的剂量较小。Masson等发现一例患者Synacthene 0.25mg，每4小时1次共2周，泼尼松1.5mg/(kg·d)共2周，逐渐减至0.5mg/(kg·d)共8周，甲泼尼龙(甲基泼尼松龙)80mg 每8小时1次共6周，4个月后，病变完全消失。另有报道，对51例患者进行CHOP方案化疗，并辅以41.4Gy＋18Gy的放疗，平均生存期仅为12.8个月。这种化疗的失败可能与化疗方案的选择有关，虽然CHOP方案对于系统性高度恶性的淋巴瘤治疗有效，但是，阿霉素是一种水溶性，大分子物质，很难通过血-脑脊液屏障，即使血-脑脊液屏障有一定的破坏。而且，蒽环类药物的毒性大，并能引起骨髓抑制使得环磷酰胺(CTX)的疗效降低。

综上所述，化疗对部分免疫功能正常的PCNSL患者有一定的疗效，但是，如何明确何种病人对化疗有效

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