小儿特发性血小板减少性紫癜--掌上医讯

解释收起

概述：特发性血小板减少性紫癜(idiopathic thrombocytopenic purpura，ITP)亦称自身免疫性血小板减少性紫癜。临床上分为急性和慢性两种亚型，其基本特点为皮肤、黏膜的自发性出血、血小板减少、出血时间延长、血块收缩不良及血管脆性增加，骨髓涂片可见巨核细胞数正常或增多，并有分化障碍。 ITP是因为体内产生抗血小板抗体导致网状内皮系统吞噬破坏血小板，造成血小板减少的一种自身免疫性疾病。

1 临床表现展开

2 病因和发病机制展开

发病机制：ITP的血小板减少是因外周破坏增加所致， ⁵¹铬( ⁵¹Cr)标记的病人血小板寿期测定，显示其生活期缩短至1ｖ4h，甚者短至数分钟。目前认为血小板的这种生活期缩短是与血循环中存在特异的抗体相关。抗体来源途径有。

1.来源于急性病毒感染急性病毒感染后形成的交叉抗体。

2.来源于抗血小板某种抗原成分的抗体最近的研究认为血小板糖蛋白(platelet glycoprotein，GP)?b/?aGPIb/
Ⅰ，GPV是这些抗体的主要靶抗原。

3.来源于血小板的相关抗体主要为IgG(platelet-associated IgG，PAIgG)。PAIgG在ITP中多明显升高，且其水平与血小板破坏率成比例。关于PAIgG的来源目前并不十分清楚，分子量分析表明是一种组分真正的抗血小板抗体；另一种组分相当于IgG的免疫复合物，可能为非特异性吸附于血小板膜上的血浆蛋白。与非特异性吸附相关的ITP，PAIgG可不升高。

由于上述抗体对血小板的损伤或结合，最终导致被单核巨噬细胞所清除。破坏场内所有脾、肝和骨髓，主要是脾脏。有研究表明ITP病人中白细胞抗原(HLA)B8和B12表型较高，亦即有此表型的人发病的危险度较大。

【病因】

病因：目前为止，认为急性ITP和病毒感染有关，慢性ITP多起病隐袭，病因不清。近年来随着免疫学的发展，人们对于其发病机制的认识有了很大的提高，不只是局限于传统的抗原抗体反应，而是更深入地涉及到了细胞免疫、免疫遗传等方面。

1.急性ITP与病毒分子模拟相对慢性ITP来讲，人们对于急性ITP发病学研究相对较少。原因可能是由于急性ITP多呈自限性过程，只要控制好临床并发症即可。但是，由于急性ITP多继发于病毒感染，表明感染可能是造成急性ITP的一个启动因素。Wright等首先证实可能是由于—抗原分子模拟―打破了原有的免疫耐受，造成机体产生针对自身血小板的抗体。他们在对水痘病毒相关的ITP患儿的研究发现，患儿血清中的IgG、IgM可以被水痘病毒糖蛋白层析柱所纯化，并且洗脱下来的IgG分子可以和—O―型血型正常人的血小板发生交叉反应。Chia等也发现，HIV表面的糖蛋白可以和HIV相关的ITP患者血小板发生交叉反应。Semple等进一步证实急性ITP患者的反应性T细胞活性与正常人比较没有差别，表明在急性ITP发病中，T细胞并不是介导抗血小板免疫的关键因素。上述这些研究表明，至少在某些急性ITP患者中，抗血小板抗体的出现是由于抗病毒抗体与自身血小板之间交互反应所诱发的结果。这也有助于我们理解为什么许多儿童ITP患者可以未经治疗而自愈??随着感染源的清除，抗体逐渐消失，抗血小板反应也渐趋终止。然而，还有一些悬而未决的问题，就是为什么仍然会有20%ｖ30%的患儿会发展成为慢性ITP?能否在早期就发现这些患者发展成为慢性ITP的端倪?这里面还有很多工作有待我们去认识和探索。Coompath等推测在这些患儿中，可能是由于感染期发生的免疫失调导致B细胞产生的交互反应性抗血小板自身抗体(IgG)在体内的持续存在和扩散有关。但总的说来，尚无办法预测哪些患者可能发展成为慢性的ITP。

2.血小板免疫众所周知，免疫靶向组织异常表达自身抗原可以被自身反应性T辅助细胞(T helper，Th)所识别，这是造成自身免疫疾病的重要原因。近来的研究还证实，血小板是一个活跃的—免疫事件参与者―。从免疫学角度讲，ITP属于器官特异性自身免疫病。血小板作为本病的免疫靶点，无疑发挥着至关重要的作用。一系列研究表明，作为血小板表面特征性糖蛋白??血小板糖蛋白(GP)，是自身抗体主要的攻击对象，按免疫原性由强到弱依次排列为：GP?b/?a、?a/?a、?和V，以及其他一些血小板表面的决定簇。Kuwana等人进一步证实ITP患者的CD4 T细胞主要对GP?b/?a的氨基末端呈高反应性。此外，Sinha等证实那些在正常细胞表面不存在的HLA-?类抗原可以在特定条件下被诱发出来，这一事件与自身免疫疾病的发生密切相关，因为它们可以激活通常处于静止状态的自身反应性Th细胞。Semple等用流式细胞仪分析证实，HLA-DR 的血小板百分比与血小板计数呈反比关系，并且在生理条件下与巨噬细胞接触可以诱发血小板高表达HLA-DR；用炎性介质IFNγ预刺激的巨噬细胞可以造成血小板表面HLA-DR表达率进一步提高，从而增强血小板的免疫原性，有利于网状内皮系统对血小板的吞噬和破坏。

3.Fcγ受体与巨噬细胞的亲和性网状内皮系统在ITP免疫发病机制中起着至关重要的作用，它承载的具有Fcγ受体(FcγR)的吞噬细胞对自身血小板起破坏作用。我们知道，抗体与抗原结合后其Fc段暴露，来自于肝脾的网状内皮系统(吞噬细胞)的FcγR与之结合，从而诱导吞噬。脾切除以及IVIG治疗ITP的有效性也证实网状内皮系统在ITP发病中的作用。

吞噬细胞表达的FcγR根据其亲和力的不同通常可以分为3类：高亲和力的FcγR?，既可以与IgG单体结合，还可以与IgG免疫复合物结合；而低亲和力的FcγR?A和FcγR?A只能与IgG免疫复合物结合，其中后两种在ITP发病中的作用尤为重要。Ericson证实，用单抗封闭FcγR?，并不影响ITP患者的病情，而封闭后两种受体则可以提高血小板数目，提示后两种受体可能与血小板清除有关。对动物模型的研究也表明，用单抗阻滞FcγR?A和(或)FcγR?A可以避免网状内皮系统对IgG敏感抗原的吞噬。这些结果说明，低亲和力的FcγR?A和FcγR?A与ITP患者的血小板破坏密切相关。进一步研究表明，人类的FcγR?A和FcγR?A存在多态性，表现为与IgG结合的亲和力不同，从而导致不同个体的血小板破坏能力的差异。Pol等认为这些改变与免疫疾患的易感性有关。Parren研究发现，FcγR?A和FcγR?A等位基因变异能够明显的影响二者与抗原的结合能力。Donomme最近分析了98例儿童ITP的FcγR?A H131R和FcγR?A V158F的单氨基酸取代情况时发现，与健康人群比较，这些变异在ITP患儿的发生概率明显偏高。因此，FcγR多态性与ITP发病的易感性之间很可能存在着密切的关系。

4.细胞因子与T辅助细胞极化 T辅助细胞(Th)在维持机体稳态方面发挥着重要的作用。根据细胞因子的分泌模式Th细胞可以分为2类：Th1和Th2。Th1细胞因子主要包括IL-2、IL-12、IL-15、TNFΩ和IFNγ，而Th2细胞因子为IL-4、IL-10、IL-13等。正常情况下，Th1/Th2细胞因子呈动态平衡，以维护机体处于相对稳定的状态，一旦这种平衡遭到破坏，一方不能有效制约对方，导致Th极化，就会产生免疫紊乱，乃至发生疾病。目前发现，多种自身免疫疾病都涉及到了Th极化，Th1极化多与器官特异性自身免疫病有关，而Th2模式则多与全身性自身免疫病有关。当前的研究表明，无论是儿童还是成人慢性ITP在疾病活动期主要体现Th1极化模式。Garcia-Suarez等发现慢性ITP患者的T细胞经PHA刺激后能够分泌高水平的TNFΩ和IFNγ，因此推测ITP患者淋巴细胞具有Th1极化趋势。我们最近的研究发现慢性ITP患者血清瘦素水平明显高于正常人，而瘦素可以在上游调控Th0细胞向Th1方向分化，从而导致ITP的Th1极化模式。治疗后随着病情的改善，ITP患者的Th1极化模式可以转变为Th2模式。我们对不同治疗时相的ITP患者Th极化模式的研究发现，用IVIG和(或)DXM(地塞米松)治疗有效的患者，短期内(治疗的第2ｖ4天)就可以表现为Th2模式。因此，逆转Th极化模式，可能会成为ITP治疗的一个新方向。

5.自身反应性T细胞在1991年，Semple和Fredman首先报道慢性ITP患者CD4 T辅助细胞有缺陷。他们用自身血小板刺激外周血T细胞可以分泌IL-2，表明慢性ITP可能是由于异常的T辅助细胞功能缺陷，从而驱动B细胞分化和产生自身抗体。在1996年Filion等人证实，正常个体所具有的灭能的T辅助细胞可以被gp?b/?a以及外源性物质所活化，并且T辅助细胞可以自身分泌IL-2导致耐受改变。这些结果表明T细胞对于自身血小板耐受机制可能与IL-2的转录后调节有关。后来Shimomura等又发现在慢性ITP患者外周血中存在一组累积性的寡克隆，这些克隆的TCR具有高频率的V?3、6、10基因特性。以此推测，慢性ITP患者具有明确的T细胞克隆性累积，从而与ITP发病密切相关。其后，Kuwana等人又进行了一系列的工作证实GP?b/?a的某些片断是ITP患者自身反应性T细胞的识别—热点―。这些发现提示ITP患者的T细胞存在着原发性的缺陷。最近的实验结果还显示脾脏可能是自身反应性T细胞的原发位点。

6.HLA与遗传易感性研究表明，HLA分子与自身免疫疾病密切相关，甚至可以利用HLA多态性推测个体对于某种自身免疫病的易感性。至少在一定程度上HLA分子多态性可以代表抗原与自身反应性T细胞之间的易感性。对于特定的自身免疫病来讲，HLA分子多态性区域内的小氨基酸片断对疾病的易感性/抵抗性有重要的影响。先前的研究表明，慢性ITP与HLA-DR2(HLA-?类分子)以及HLA-A28、B8、B12等HLA-I类分子相关，但是Gramtama和Gaiger等人的研究并没有发现HLA与慢性ITP之间存在着相关性。例如，HLA-DPB1 ^﹡1501等位基因与抗血小板抗体之间并无关联，而HLA-DPB1 ^﹡0402等位基因的患者对于切脾治疗的反应很差。这些缺乏一致性的结果可能与ITP的异质性有关，尽管同样被诊断为ITP，但因其病因不同，其遗传背景也不尽相同。因此有必要扩大样本量和人种范围才能明确界定HLA分子与慢性ITP之间的联系。

最近，2个日本的研究小组分别通过检测HLA血清型与等位基因得出不同的结论。Nomura等人发现慢性ITP患者中与HLA-DRB1 ^﹡0410等位基因相关的HLA-DR4.1出现频率高，推测这一现象可能是因为日本人和欧美人种族差异所致。然而Kuwana等人的研究则证实在患ITP的日本人中，HLA-?类基因与自身抗体产生直接相关。例如HLA-DRB1 ^﹡0405和HLA-DQB1 ^﹡0401与抗GP?b/?a抗体形成有关，他们认为HLA-?类基因与自身抗体产生有关，而和疾病本身进展的关系并不是很大。总的看来，不同种族之间可能存在着明确的基因型、表型差异性。

除前面谈到的FcγR多态性外，还有其他一些主要涉及到有关细胞因子多态性与ITP相关性的遗传学方面的研究，例如，淋巴毒素A与FcγR多态性有一定的关联。最近Atabay等人证实在ITP患儿存在TGF-? ₁基因多态性。Pavkovic等分析了CTLA-4基因多态性与ITP之间的关系，但未发现阳性结果，可能与他们检测的样本量较少有关。这些细胞因子、信号分子在自身免疫疾病发病和免疫反应中的地位和作用尚不完全清楚。

7.其他诸如幽门螺杆菌感染启动的免疫机制、巨核细胞的凋亡等尚处于探讨阶段，还有许多问题有待解决。

3 流行病学展开

4 实验检查展开

5 辅助检查展开

6 诊断要点展开

诊断：根据出血、血小板减少、骨髓象产血小板巨核细胞减少即可做出诊断，PAIgG测定对诊断有帮助。临床上做出诊断前需排除继发性血小板减少，如再生障碍性贫血、白血病、脾功能亢进、微血管病性溶血性贫血、系统性红斑狼疮、药物免疫性血小板减少性紫癜、急性病毒感染等。

1986年12月中华医学会全国血栓与止血学术会议制定的ITP诊断标准如下：

1.多次化验检查血小板计数减少。

2.脾脏不增大或轻度增大。

3.骨髓检查巨核细胞数增多或正常，有成熟障碍。

4.以下5点中应具备任何一点：

(1)泼尼松治疗有效。

(2)切脾治疗有效。

(3)PAIgG增多。

(4)血小板相关补体3(PAC3)增多。

(5) 血小板寿命测定缩短。

5.排除继发性血小板减少症。

7 诊断与鉴别诊断展开

鉴别诊断：首先要明确一点，ITP的诊断是排除性诊断。根据病史结合临床表现和实验室检查排除以下疾病，ITP的诊断可以成立。

1.新生儿同种免疫性血小板减少性紫癜尽管本病可见于任何年龄，但是对于新生儿期出现的血小板减少应该注意排除母体ITP或者同种免疫性血小板减少性紫癜。

2. 病毒感染相关的血小板减少性紫癜本病可在急性病毒感染或者接种疫苗以后发生。水痘相关的ITP要特别引起注意，因为个别儿童会出现复杂的凝血紊乱，这主要跟抗蛋白S或者抗蛋白C抗体有关。麻疹、腮腺炎和风疹疫苗(MMR)可以诱发ITP，通常发生在接受疫苗后的6周内。因此英国医疗安全委员会推荐初次接受MMR6周内发展成为ITP的患儿再次接种该疫苗之前应该进行血清学检查，如果血清学结果显示患儿尚未对这3种病毒产生完全的免疫，应给予再次接种。

3.慢性ITP 大于10岁的患儿出现慢性过程很常见。急性ITP病史多比较短暂，一般在24ｖ48h就可以出现紫癜和瘀斑。这时的血小板计数一般在(10ｖ20)×10 ⁹/L甚至更少。如果患儿的血小板数目相对较高，且皮肤出血点、瘀斑等出血病史持续时间较长者应考虑慢性ITP。

4.周期性血小板减少症是一种以规律性血小板数目由低到高波动为特征的疾病。这种疾病以年轻女性多见，男性也可以发生，被认为是一种变异的慢性ITP。平均血小板的波动周期为30天左右。某些患者血小板波动情况与月经平行。造成这种周期性波动的病因不明，有的学者认为与月经有关，最近有人发现周期性血小板减少症患者体内存在克隆性T细胞介导这种周期性血小板减少。

5.其他出血点或紫癜持续数周或数月的患儿，虽临床征象类似于ITP，此时也应注意是否合并某些先天疾病。这些先天性疾病与年龄有关，在年幼的患儿(出生后数周或者数月)类似的疾病有：Wiskott-Aldrich综合征，Bernard Soulier综合征以及其他的一些先天性或者遗传性血小板减少疾病。在年长儿，比较常见的有Fanconi 贫血，2B型血管性血友病，严重的骨髓疾病( Down综合征，再障等)。10岁以上的患儿发展成为慢性ITP的概率相对高，应注意和其他的自身免疫疾病诸如系统性红斑狼疮、抗磷脂综合征等鉴别。近年来艾滋病在全球呈现扩大趋势，因此儿童HIV 感染后相关ITP也应考虑。

表1列出了急、慢性ITP的特征，供鉴别参考。

8 预防展开

9 治疗方案及原则展开

治疗：

1.一般治疗急性出血及血小板过低宜住院治疗，注意预防感染、外伤，忌用阿司匹林等影响血小板功能的药物，可适当使用止血药，如月经经期过长的女孩可使用甲孕酮类药物。

    2. 肾上腺皮质激素皮质激素能抑制抗血小板抗体的产生，降低毛细血管脆性，抑制单核-巨噬系统吞噬吸附有抗体的血小板，因而延长了血小板生存期，减少了其消耗。使用的指征是：
    ①黏膜出血；
    ② 皮肤广泛紫癜和瘀斑，尤其是颈部的皮肤；
    ③ 血小板计数＜30×10 ⁹/L；
    ④血小板持续降低超过3周；
    ⑤病情加重或进展快；
    ⑥复发性ITP。

(1) 泼尼松：
1.5ｖ2mg/(kg·d)，分3次服，用至血小板数恢复近于正常水平即可逐步减量，一般疗程不超过4周。如果随减量、停药血小板数亦再次下降，间歇1个月左右可重复治疗1疗程。

(2) 地塞米松冲击疗法：主要用于严重的出血，剂量为1.5ｖ2mg/(kg·d)，静滴5ｖ7天，作用较泼尼松强而快，若无效，不必延长使用。

(3) 甲泼尼龙(甲基氢化泼尼松，甲基强的松龙)：500mg/(m ²·d)，静滴5天，指征及作用同地塞米松。

3.高剂量人血丙种球蛋白其主要作用是能封闭巨噬细胞的Fc受体，阻止巨噬细胞对血小板的结合与吞噬，降低自身抗体的合成，保护血小板和(或)巨核细胞免受抗血小板抗体的损伤。另外由于高剂量人血丙种球蛋白的输入常能帮助机体摆脱反复呼吸道感染，对治疗也有益。急性ITP的治疗总剂量为2.0g/kg，静脉滴注，可采用0.4g/(kg·d)，静滴5天，或是1.0g/(kg·d)，静滴2天，必要时3ｖ4周后可重复。慢性ITP初期高剂量人血丙种球蛋白治疗时，可给予1.0g/(kg·d)静滴2天，然后根据血小板计数波动情况，定期给予0.4ｖ1.0g/(kg·d)静滴，以维持血小板计数在安全水平(＞30×10 ⁹/L)。有些慢性ITP病人使用皮质激素时间过长，此时可使用人血丙种球蛋白作为一种有效的替代性辅助治疗。

4. 肾上腺皮质激素与高剂量人血丙种球蛋白联合应用当病人有广泛的瘀点、瘀斑、黏膜出血或出现器官内出血尤其是颅内出血的症状和(或)体征时，此时应果断地联合应用，剂量同上。紧急时皮质激素多采用地塞米松或甲泼尼龙(甲基氢化泼尼松)。联合的优点能迅速改善临床症状，使血小板数量迅速升高到安全水平。在皮质激素与人血丙种球蛋白联合使用的过程中，需要小心观察其毒性反应。前者如血压升高、骨质疏松、库欣综合征及免疫抑制作用等；后者少数病人可出现发热、寒战、头痛等；由于人血丙种球蛋白中含有血型抗体，也可出现轻度抗人球蛋白试验阳性的溶血。临床上IgA缺乏症病人的体内存有抗IgA的抗体，商业性人血丙种球蛋白中含有少量IgA，此时输注人血丙种球蛋白时就会出现过敏反应，所幸此种情况极为罕见。

5.抗-RhD免疫球蛋白(抗-D球蛋白) 25ｖ50δg/(kg·d)，静脉注射。3ｖ4天后查血红蛋白和血小板水平，如果显示血小板数上升，则每当血小板数低于30×10 ⁹/L时即可重复使用。如果血红蛋白水平低于10g/L，剂量可增加到70ｖ80δg/(kg·d)，每隔3ｖ8周重复给予，以维持血小板水平在30×10 ⁹/L以上。其药理作用是由于抗-D免疫球蛋白与RhD阳性患者的红细胞结合发生一定程度的溶血，由此亦免疫清除了被抗体包被的部分红细胞，并封闭了单核巨噬细胞系统的FC受体，因而延长了ITP病儿血小板的生存期。血小板计数多在使用48h后上升，故对紧急情况不适用。未切脾的病人较已切脾的病人疗效更好。主要不良反应为溶血引起的发热、头痛、寒战等，血红蛋白平均下降17g/L，多为血管外溶血。国外多用于慢性ITP，认为便利、安全、便宜，且儿童患者效果更好。

6.免疫抑制药

(1) 长春新碱：0.02mg/kg(总量?2mg/次)，溶于生理盐水中静脉注射或滴注，每周1次，4周为1个疗程，间歇2ｖ3周可重复使用。

(2) 硫唑嘌呤：1ｖ5mg/(kg·d)，并需较长时间应用，也可与泼尼松等合用，有时会引起中性粒细胞降低。

(3) 环磷酰胺：作用与硫唑嘌呤相似，1ｖ2mg/(kg·d)，分3次口服，通常2ｖ10周后见效。不良反应有骨髓抑制、脱发、出血性膀胱炎，肝功能受损等。

(4)环胞素A：抑制T 淋巴细胞释放白介素-2，可试用于难治性ITP。5mg/(kg·d)，分2次服用，2ｖ4周后显效，可根据病情连用数月。

(5) 干扰素Ω：每次(2ｖ3)×10 ⁶U皮下注射，隔天1次，1ｖ3周后见效。干扰素的机理尚不清楚，体外可抑制B 淋巴细胞合成免疫球蛋白。不良反应是注射部位疼痛、出血、发热、头痛、肝功能受损、骨髓抑制等。

免疫抑制药的不良反应较多，使用中应严密观察，并监测血象，肝、肾功能等。

7. 达那唑属雄性激素类药物，部分难治性ITP治疗有效，通常300ｖ400mg/(m ²·d)，分次口服,2ｖ3个月，可与长春新碱合用。不良反应痤疮、多毛、体重增加和肝功能损害。

8.血小板和红细胞病人有严重内脏出血，或出现的神经系统体征提示颅内出血时，应紧急输注血小板。若有失血性贫血可同时给予浓缩红细胞。

9.脾切除急性ITP的重型，具有威胁生命的出血、内科治疗反应差者。慢性ITP中血小板计数持续＜30×10 ⁶/L，常有出血且对内科治疗效果差，或经常可能受伤的病儿，都有切脾指征。儿童ITP易于控制且预后好，在初诊后的2年内很少有必要切脾，有些病儿4ｖ5年后仍可自然缓解，加之儿童切脾后易出现暴发性感染，因此切脾手术需要慎重考虑。儿童切脾宜在6岁后进行，由于既往多用皮质激素，所以需在术前、术中及术后数天继续使用，常用甲泼尼龙(甲基氢化泼尼松)500mg/(m ²·d)，若病儿有活动性出血则需输注血小板和全血。切脾后约50%的ITP病儿可完全恢复，对皮质激素及人血丙种球蛋白敏感的病例可达到80%ｖ90%疗效。

10. 血浆置换如果内科治疗及切脾后，病人的血小板仍持续＜30×10 ⁶/L，临床有严重出血，可采用本疗法以减少循环中抗体量。但本法

10 并发症展开

11 病程和预后展开

12 相关课件展开

13 相关药品展开

14 相关检查展开

15 相关症状展开

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