恶性间皮瘤--掌上医讯 | 做医生关注的新闻

解释收起

概述：弥漫性胸膜间皮瘤以往被称为恶性间皮瘤，是一种缓慢致死性肿瘤，虽发病率不高，但仍较局限性胸膜间皮瘤多见，是胸膜原发肿瘤中最多见的类型。临床表现与侵袭行为有关，它通常局部侵袭胸膜腔及周围结构。如果不治疗，中位生存期4ｖ12个月。
】描述为：">    恶性间皮瘤(malignant Mesothelioma)亦称为“弥漫型问皮瘤”，或“间皮肉瘤”。发生于胸膜的恶性间皮瘤较腹膜多见，但国内报道发生于腹膜者并非少见，患者多见于青、壮年，男性多于女性。复旦大学肿瘤医院朱慰祺报道49例中，<30岁者15例，占全组的30．6%，男性28例，女性21例，男女之比为1．33：l。
恶性间皮瘤病因未明。有作者认为接触石棉粉尘与间皮瘤发生有关，并用大鼠诱发实验型间皮瘤的报道，但大部分患者并无明确接触石棉的病史。复旦大学肿瘤医院刘新伟报道38例腹膜恶性间皮瘤均无石棉接触史。单以接触石棉解释病因并不全面，但青石棉及铁石棉纤维粗、短、直，吸入后易达肺泡与胸膜接触，有诱发疾病的可能。
    胸膜间皮瘤是来源于胸膜间皮细胞和纤维组织细胞的原发胸膜肿瘤，占全部间皮瘤的50％，一般临床上将其分为局限性(良性)与弥漫性(恶性)两类。
病理学分类与临床分期
    间皮瘤起源于间皮干细胞，干细胞可以分化为上皮细胞或间质细胞，因此在同一个肿瘤中同时发现两种细胞的情况很常见。从组织学意义上讲，弥散性或恶性间皮瘤可分为3种类型：上皮型、肉瘤型、混合型。
    上皮型包括几种亚型：结节型、上皮型、腺样型、大细胞型、小细胞型、囊腺型及印戒细胞型。上皮型较肉瘤型及混合型预后要好。
    1994年6月，国际间皮瘤组织在第七届国际肺癌研究会上提出了一种TNM分期系统(表82—
    5)。

1 临床表现展开

2 病因和发病机制展开

发病机制：

1.病变的早期肉眼可见在正常或不透明的脏层或壁层胸膜上有众多白色或灰色颗粒和结节或薄板块。随着肿瘤的发展，这些结节相互融合、生长，胸膜表面愈来愈厚，占据胸膜腔，包囊肺脏使其容积越缩越小，并使受累侧胸壁塌陷。

2.病变的晚期肿瘤结节向四方伸延，连续成片，可累及膈肌、肋间肌、纵隔结构、心包及对侧胸膜。一旦心包及纵隔受累，患者可能死于肿瘤对心脏及肺的过度限制。尸检病人有50%发现有血源性转移，但临床很少提及。

间皮瘤起源于间皮干细胞，干细胞可以分化为上皮或间质细胞。因此，在同一个肿瘤中同时发现两种细胞的情况很常见。从组织学意义上讲，弥散性或恶性间皮瘤可分为3种类型：上皮型、肉瘤(间质)型、混合型。

上皮型肿瘤细胞的上皮有各种不同的结构，例如乳头状、管状、管乳头状、带状或片状。多角形上皮细胞有很多长而纤细，表面有分支的微绒毛，桥粒，成束的弹力细丝和细胞间腔(图1)。

纤维型细胞类似纺锤状纤维细胞肉瘤，其细胞呈纺锤状，平行构形，有蛋形或细长形的细胞核，核仁发育良好(图2)。

混合型兼有上皮型和纤维型两种组织结构。从一个肿瘤块取活检时，从各个不同的部位取的标本愈多，则愈像是混合型。

对间皮瘤进行组织病理学诊断很困难。常须借助特殊染色、免疫组化、电镜等方法加以鉴别腺癌及恶性胸膜间皮瘤。(表1)列出了区分恶性胸膜间皮瘤及腺癌的几种参数。

【病因】

病因：发病原因与机制至今仍不十分清楚，可能与以下因素有关：

1.长期接触石棉被认为是该肿瘤的主要致病因素所有种类的石棉纤维，几乎都与间皮瘤的发病机制有关，但每种纤维的危险性并不相同，最危险的是接触青石棉，危险性最小是接触黄石棉。第1次接触石棉到发病的潜伏期一般为20ｖ40年，间皮瘤的发病率与接触石棉的时间和严重程度成正比。石棉致病理由如下：

(1)动物实验：石棉液可诱发胸膜间皮瘤。

(2)恶性间皮瘤中发现石棉纤维。

(3)石棉工人，特别是工作20ｖ40年者，尸检发现间皮瘤发病率高达3.1%。

2.其他非石棉原因接触天然矿物纤维、胸膜腔慢性感染( 结核性胸膜炎)以及反复的肺部感染。也有报道接触放射线后引起胸膜间皮瘤的病例，从接触放射线到发现患胸膜间皮瘤的时间为7ｖ36年，平均16年。

3.猿病40(SV40) 感染在没有石棉接触史的患者中，30%ｖ50%可能与SV40 感染有关。脊髓灰质炎流行的年代，数百万的美国人可能因接种沙克(Salk)疫苗而感染SV40。最近，在脑瘤及间皮瘤患者中分离出SV40。Carbone及其同事在60%的间皮瘤患者中分离出SV40片段，并给大鼠胸腔内注射SV40后成功地诱发了间皮瘤。

3 流行病学展开

4 实验检查展开

5 辅助检查展开

6 诊断要点展开

7 诊断与鉴别诊断展开

鉴别诊断：虽然胸腔积液细胞涂片、胸穿胸膜活检和胸腔积液细胞块切片可以作出恶性的诊断，但不能鉴别胸膜转移性腺癌和恶性间皮瘤。主要是通过光镜、电镜、组织化学、免疫组化、透明质酸测定等方法同胸膜转移性腺癌相鉴别。

比较肯定的对恶性间皮瘤作出诊断的技术有3种，即高碘酸-希夫液做组织化学染色，以角朊和癌胚抗原作免疫过氧化物酶检验和电子显微镜检查。为进行这些检查，活检标本必须立刻用中性福尔马林液固定，另一小块肿瘤活检标本注定在戊二醛液中供作电镜检查使用。

1.高碘酸-希夫染色(PAS) 是惟一可靠的组织化学方法，它能辨别恶性胸膜间皮瘤与腺癌，虽然各种转移性腺癌的特性不相同，但在淀粉酶消化后出现强阳性空泡，即可诊断为腺癌而非恶性胸膜间皮瘤。

2.免疫过氧化物酶技术是使用抗体作用于角朊蛋白和癌胚抗原(CEA)，对癌胚抗原作免疫过氧化物酶染色，恶性胸膜间皮瘤的染色一般很淡或不着色。相反，腺癌染色中等和很浓。此外，以免疫过氧化物酶对角朊作研究，也显示间皮瘤与腺癌有明显的差别。目前已发现8个标志可作鉴别用：肿瘤合并糖蛋白72(B72.3)，Leu-Mi，Vi-mentin，血栓调治素，黏蛋白成分，癌抗原125及重碘酸希夫液和淀粉酶。癌胚抗原阳性对腺癌有100%的特殊性和敏感性。由于癌胚抗原检验常有假阴性，故最好选用2个肿瘤标志，一般使用CEA和B72.3。如两者阳性对腺癌有100%的特殊性和88%的敏感性；如两者均阴性，对间皮瘤有100%的特殊性和97%的敏感性。

3.电子显微镜检查恶性胸膜间皮瘤区别于肺、乳腺癌和上胃肠道来源的腺癌是它表面的微绒毛细而长，且有分支，张力丝较丰富，无微绒毛的小根和片装体；来源于卵巢和子宫内膜的转移性腺癌具有内在的组织变形，包括丰富的粘蛋白小滴、大量纤毛、密集的核颗粒，这些变化在间皮瘤是不存在的，腺癌的绒毛短且粗。

8 预防展开

9 治疗方案及原则展开

治疗：目前虽有多种方法治疗弥漫性间皮瘤，但尚无非常有效的治疗方法，对于不同的病人、不同的医疗条件，选择治疗的方法有很大不同，但经过某种方法治疗，国内外均有少数病人活过5年，最长者达22年，大多数人认为可能与肿瘤自然生存时间和分期有关。按Butchart分期，恶性胸膜间皮瘤分为4期(表2)。

根据临床表现，?期上皮型恶性胸膜间皮瘤有可能长期生存，根据病变侵袭范围选择胸膜剥脱切除术或胸膜连同累及的组织整块切除(胸膜肺切除术、胸膜胸壁切除术等)。对?、?和?期上皮型及其他病理类型的病例，无论治与不治，采用根治性或姑息性手术及使用化疗和放疗疗效与否，治疗后的生存曲线基本相同，其平均生存时间为18个月，约10%病例活过了3年。目前的趋势是将外科手术、化疗、放疗以及支持治疗等措施综合起来，即争取行肿瘤减量术，以便行组织间放疗或外部放疗。放疗后再辅以化疗。以控制胸腔积液的再生速度和减轻胸部疼痛症状。

1.姑息性治疗恶性胸膜间皮瘤病人的胸腔积液，穿刺吸出后很快又会出现，用化学药剂注入胸膜腔内，造成胸膜粘连，大多数病人的胸腔积液得到控制，这样胸膜固定术如果失败或在拟行诊断性开胸的病人，应考虑做胸膜剥脱术。

恶性胸膜间皮瘤可以沿穿刺孔、置胸管的通道及开胸切口播散，但所引起的皮下沉积物很少引起症状，因此不必治疗，倘若给予病人治疗，这些皮下结节还可以作为观察疗效的指标。

恶性胸膜间皮瘤病人的胸痛是最难处理的症状，在晚期特别严重，终日持续不停，对放疗无反应，应给予足够镇静止痛剂，包括鸦片类制剂以减轻疼痛，安度生命的最后时刻。

2.外科治疗传统的手术方法有：壁/脏层胸膜切除和胸膜全肺切除。这两种方法被认为是肿瘤多联治疗中的减瘤方法。用上述任意一种手术方法完成肿瘤减灭术使得辅助性放化疗的局部效果最大化。

    (1)扩大性胸膜肺切除术：即根治性切除被累及的部分胸壁、全肺、膈肌、纵隔和心包。此术式只适用于?期上皮型恶性胸膜间皮瘤的病例。严重心肺功能损害是此术的禁忌证。在第4肋间做一标准的后外侧开胸切口，将坚韧而增厚的壁层胸膜和肿瘤结节一起，钝性从胸壁剥离，此操作会引起广泛出血，可压迫、电灼和缝扎仔细彻底止血。然后，将纵隔胸膜从肺门的顶部分开，切除气管旁淋巴结。在前面，于肺尖水平，结扎乳内动脉和静脉，从前胸壁切除与这些血管和胸膜一起的所有可见淋巴结。在后面，切除食管旁和气管隆突区的淋巴结。从左侧后面相应部分切开心包。此时要决定先切肺或先切除膈肌，此顺序取决于肿瘤侵犯的部位及其延伸的范围。横断肺门和血管及支气管，处理方法像在任何心包内(扩大性)全肺切除一样。胸膜下部不像膈肌那样低位，可在游离胸膜后，在胸膜下部皱褶外切除膈肌。为充分暴露，一般要在同侧8ｖ10肋间作第2个切口。因术中置病人于侧卧位，在切除膈肌后，肝脏倾向于由上向纵隔移位，压迫下腔静脉，导致心跳和血流障碍。切除膈肌后，其缺损可用Maxkx网或涤纶硅质材料修复，也有人用硬脊膜修复。无论采用任何材料和技术，都必须做到严密不漏，以防止血液或胸腔积液由胸腔流入腹腔；应该用连续缝合法，将膈肌的替代物牢固缝合膈的残余边缘，使腹内脏器不能突入或疝人胸腔内。关胸前应连接胸管于吸引器负压吸引。扩大性胸膜肺切除术的手术死亡率为10%ｖ25%，但疗效并不比胸膜切除术好，故不建议广泛应用。胸膜全肺切除术优点：
    ①这种方法可以在胸膜腔完全封闭的患者中实施；
    ②因为已切除了肺组织，术后可以进行大剂量放疗；
    ③近期资料表明中位生存期(21个月)较前提高，手术死亡率(＜5%)较前明显下降。胸膜全肺切除术当然也有一定缺点。这些包括患者对全肺切除的耐受性，例如手术死亡率高于胸膜切除术，尤其是耉年患者。

    (2)胸膜切除术：此术非根治性，因肿瘤常累及其下面的肺脏。此手术并不能改善恶性胸膜间皮瘤病人的生存时间，但似乎能控制胸腔积液，改善病人的生活质量。此外，恶性胸膜间皮瘤所引起的胸痛，有时在切除胸膜后能缓解，对怀疑为恶性胸膜间皮瘤的病例，拟做诊断性开胸活检时，应考虑同时做胸膜切除术。有大量胸腔积液，而化学性胸膜固定术失败的病例，也可考虑做胸膜切除术。由上所述，胸膜切除术是姑息性手术，其目的是切除壁层胸膜和部分脏层胸膜，以预防胸腔积液复发及减轻胸痛症状。一般沿第6肋间做后外侧切口开胸，钝性或锐性游离壁层和部分被肿瘤累及的脏层胸膜，分别从胸壁和肺脏分开后摘除，此操作会引起广泛出血，可缝扎、电灼和压迫止血，为预防因热传导造成脊髓或臂神经丛受损，在脊柱旁及胸腔顶切除肿瘤时，最好使用高频氩气刀。特别要小心留住胸腔顶部及纵隔区的神经和血管，尽可能切除肿瘤组织，减小其容积，有利于术后放疗和化疗。术毕置胸腔闭式引流负压吸引。手术优点包括低手术死亡率(＜2%)，且保留了肺组织，这样使心肺功能较差的患者可以耐受手术。缺点包括以下4点：
    ①如果胸膜腔完全消失，这种手术方法在技术上是不可行的；
    ②对术后胸腔放疗剂量有所限制；
    ③很快局部复发；
    ④在叶裂部位很难进行细胞减灭术。壁/脏层胸膜切除术与胸膜全肺切除术相比细胞减灭的数量有限。在叶裂部位尤其明显。

3. 化学治疗蒽环类药剂被认为对恶性胸膜间皮瘤有效，其次是顺铂、丝裂霉素、环磷酰胺、氟尿嘧啶、甲氨蝶呤、长春地辛(长春花碱酰胺)等，近年来，统计国内外以阿霉素为主的化疗方案，总有效率为20%左右，化疗持续到病情不加剧为止。现在辅助化疗方案改为卡铂及紫杉醇(泰素)，以避免阿霉素的心脏并发症。术后4ｖ6周接受4ｖ6个周期的化疗。

4. 放射治疗大块肿瘤局部额外给予扩大性体外放疗被认为有效，能缓解某些病例的胸痛及控制胸液，但对疾病本身并无疗效。体外照射40Gy以上有姑息性疗效，50ｖ55Gy照射缓解率为67%，少数病人生存5年以上，但几乎所有病人仍死于复发或转移。

腔内放疗对少数恶性胸膜间皮瘤有某些反应，且少数病人长期疗效，看来有一线希望。主要用的核素是放射性金，它与覆盖浆膜腔的细胞有亲和性，特别适合于治疗弥漫性肿瘤，例如间皮瘤。其主要治疗效果是由于?质粒的放射性，它的穿透力达2ｖ3mm，对早期肿瘤最有效，但很难发现早期恶性胸膜间皮瘤的病例。早年应用胶体 ¹⁹⁸Au(金)注入胸膜腔内，有活过5年的少数病例，由于防护困难，目前已很少应用。综合治疗如手术中照射或核素 ¹³²?、 ¹⁹²?r、 ³²P植入腔内以及术后体外放疗加化疗等措施，均无远期治愈者。

5.生物免疫基因治疗胸膜腔内 γ-干扰素(γ-IFN)注射已应用于一项多中心的?期临床研究。Boutin等在?A期患者应用胸腔内注射 γ-干扰素取得了61.5%的有效率。一项在术中切除肿瘤后胸腔内应用光动力学治疗(PDT)的?期临床研究显示近期应用光敏感剂和激光作为治疗手段的可能。在基因治疗方面，应用DNA aN作为自杀基因，该基因编码的一种酶可以在肿瘤细胞内产生毒性产物从而导致细胞的死亡。体外实验及动物模型的结果证明该法很有前途。在人类的?期临床研究中证明腺病毒抗体和中和抗体的上升。

】描述为："> 恶性问皮瘤目前尚无规范性治疗方法，但综合治疗已经被众多临床医生接受。其中包括手术治疗、肿瘤常呈浸润性生长，难以根治，多学科的联合治疗才能控制复发及转移。
1．手术治疗对局限性病例，仍是首选的有效方法。局限性肿瘤切除后生存可达1O年以上。弥漫性病变难以彻底切除，可行联合脏器切除及姑息性切除，缓解症状，为手术后肿瘤中心报告4l例广泛胸膜切除后，27%在壁层胸膜仍残留肿瘤，均给予外照射，剂量为45Gy，并加用内照射，1年以及2年生存率分别为65%和40%。以往放疗效果不佳，可能与照射范围不够和放射剂量不足有关。胸腔肿瘤现多采用局部及全腹照射。复旦大学肿瘤医院的全腹照射中心分野分区照射，移动条野照射或不加小野追加照射，局部照射中平面剂量范围1 072--6 340cGy／2～7周，中位剂量1 950cGy／5周；全腹照射中平面剂量范围1 950--5 576cGy／5--9．5周，中位剂量2 520cGy／6．5周，疗效较好。5例中位生存期21．2个月。术后有残留或手术无法切除的应局部追加剂量。刘新伟报道3例术后4年复发者，经过再次放疗又存活3年以上。放疗可减少局部复发。
3．肿瘤注射后，13例中，9例肿瘤缩小，6例腹水减少，疗效颇佳。
有资料表明手术后放、肿瘤广泛无法切除，用放疗及肿瘤进展迅速，最终死亡，但经综合治疗也有长期生存者。刘新伟报道1年生存率72．4%，3年34．5%，疗效仍有待提高。对于远处转移较少的生物学特性也有待研究。

10 并发症展开

11 病程和预后展开

12 诊断标准展开

13 疗效判断标准展开

14 诊断依据展开

15 相关课件展开

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17 相关检查展开

18 相关症状展开

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