发病机制：X-连锁遗传型卡尔曼综合征的 分子遗传学基础已经确定，X染色体短臂的末端部分是假常染色体区，这个区段的DNA序列与Y染色体的假常染色体区同源。当减数分裂时，X和Y染色体的这个区段会发生DNA配对和交换。假常染色体区的基因在男女两性都是双倍剂量，因而能避免X染色体的失活。这个区段含有PHOX/SHOX(矮身材)基因、MI C2(一种细胞表面抗原)基因、点状 软骨发育不全基因、智能减退基因、STS(类固醇硫酸酯酶)基因和KAL1(卡尔曼综合征)基因等。用基因图技术可以确定KAL1基因位于Xp22.3区，靠近STS基因。在X-连锁型卡尔曼综合征患者中，已发现KAL1基因存在大的或小的缺失，点突变和各种无义突变，导致构架改变和过早出现终止密码子。少数患者在密码区未发现有突变，变异的部位可能是在启动子区。邻近基因的连带缺失可引起卡尔曼综合征、X-连锁的鱼鳞癣(STS基因缺失)、智能减退和(或)点状 软骨发育不全。KAL1基因的不同突变方式转录出不同的基因产物，后者与临床表现的不均一性有关。现在已可应用Southern印迹技术分析胎儿的DNA在 产前诊断X-连锁型卡尔曼综合征。KAL1基因长约1.5Mb，编码1个680氨基酸的糖蛋白，在功能上这个蛋白具有细胞外神经黏附分子的特性，可能是GnRH神经元从胎儿时期的嗅板迁徙到下丘脑内侧底部的引路蛋白。关于基因治疗目前尚无可行的方案，但是KAL1基因及其编码蛋白的结构已经阐明，有朝一日通过基因治疗补充正常结构蛋白以预防卡尔曼综合征不是完全不可能的事情。至于常染色体显性遗传和隐性遗传2种类型的致病基因现在仍所知甚少，是否在某条常染色体中存在着和KAL1相似的基因，还是KAL1基因亦与常染色体遗传类型有关?此外，单纯表达低促性腺激素性性腺功能减退而无嗅觉减退的患者是否亦是KAL1基因起着关键的作用?这些问题还有待于进一步的研究结果来回答。

    GnRH受体(GnRH-R)基因已经克隆出来，定位于第4号染色体长臂，是一种G蛋白耦联膜受体，有7个穿膜区，N-端在细胞外，但是没有细胞内C-端。受体的激活使磷酸酯酶活性增高和促进G蛋白介导的细胞内钙动员。最近已有一个家系因GnRH-R突变引起IHH的病例报道，患者男性，22岁，嗅觉正常，未发现存在其他畸形。无胡须，阴毛Tanner ?期，阴茎长6cm，睾丸容积8ml。精液分析精子密度3.91×10 ⁶/ml，43%形态正常，5%活动，果糖和枸橼酸盐浓度显著低于正常。血清睾酮水平2.8nmol/L，LH4.OU/L，FSH5.9U/L。LH和FSH对GnRH(100δg)兴奋试验的反应正常。LH8h脉冲分析(每10min采血1次)提示脉冲频率正常，脉冲幅度减低(只相当于正常脉冲幅度的1/5)。患者的大姐14岁时青春期启动，原发 闭经和不育，B超发现双侧卵巢小，未见优势卵泡。患者的父母和二姐性发育正常。GnRH-R基因3个外显子DNA的扩增产物测序显示患者和他的大姐有两处复合杂合子突变，一处是受体细胞外第1环存在Gln106Arg突变，形成核苷酸317的腺嘌呤被鸟嘌呤取代；第二处是细胞内第3环的Arg262Gln突变，使785位核苷酸的鸟嘌呤被腺嘌呤替代。其母亲只携带Gln106Arg突变，父亲和患者的二姐只携带Arg262Gln突变。GnRH-R的细胞外第1环与受体的结合能力有关，实验性Asn102Ala突变使GnRH-R完全失去了与GnRH结合的能力，Gln106Arg突变仍保存了一部分生物学反应，可能是受体激素复合物相对不稳定所致。GnRH-R细胞内第3环是受体信号传递的关键区域，Arg262G1n突变不影响受体与激素的结合，而影响G蛋白的耦联和受体内在化等受体后反应。

    GnRH基因缺失在小鼠的实验研究中已成功地证明会发生低促性腺激素性性腺功能减退，提示GnRH基因突变是IHH的致病原因之一。但是对少数IHH患者的GnRH基因测序尚未发现存在缺失或点突变等异常。

    为了研究和了解下丘脑GnRH的分泌方式和特性，一般是采取下列2种方法：一是对正常人频繁采集外周血测定LH和(或)FSH，分析其脉冲频率和幅度。根据前述每个GnRH脉冲能诱发出1个LH(和FSH)分泌脉冲的原则，LH的脉冲频率必然是GnRH脉冲频率的反映。LH脉冲幅度的高低则是每个GnRH脉冲的释放量和性激素反馈调节共同作用的结果。二是研究IHH患者或动物模型的GnRH分泌方式，这对了解GnRH脉冲分泌的机制和制定外源性GnRH替代治疗方案是非常重要的。在进行脉冲分析时，应该认识到：
    ①虽然每个LH和FSH脉冲都是GnRH脉冲的反映，但是，不是每一个GnRH脉冲都会被垂体转录为可识别的LH和FSH脉冲，即LH和FSH脉冲数目不一定与GnRH的脉冲数目完全相等；
    ②所有的LH和FSH脉冲应该是可以观察到的，如果遗失一部分资料，对脉冲频率和幅度的分析结论可能不准确；
    ③影响脉冲分析的因素有激素测定方法的灵敏度、确定脉冲的方法和采血密度等，其中影响最大的是采血密度，采血密度与脉冲间期的长短密切相关，最适的采血密度是5ｖ10min 1次。

    以目前常用的放免测定方法，LH的脉冲频率与GnRH脉冲的一致率比FSH脉冲高，这是因为FSH的半衰期较长，LH和FSH固有的分泌方式不同以及性激素、抑制素、激动素和卵泡抑制蛋白对2种促性腺激素的调节作用不同所致。例如成年男子的睾酮水平或女子卵泡中期的E ₂水平对FSH的抑制作用大于LH，以及GnRH脉冲频率的改变可以改变LH/FSH释放的比例等。正常成年男子的LH脉冲间期约为90ｖ120min，即24h出现12ｖ16个脉冲。正常成年男子的LH脉冲频率有相当的变异，24h只有7个脉冲仍有正常的性发育和生育能力的例子已有报道。正常成年女子的LH脉冲间期有明显的月经周期影响，卵泡早期(月经第2ｖ6天)约为100min，脉冲幅度中等，睡眠时脉冲释放几乎完全停止。卵泡中期(月经第7ｖ10天)约为60min，脉冲幅度降低，睡眠时有脉冲出现。卵泡晚期(月经第11ｖ14天)约为70min，脉冲幅度增加，昼夜脉冲无差别。黄体早期(排卵第1ｖ4天)约为100min，大脉冲(幅度＞15U/L)和小脉冲(＜5U/L)并存。黄体中期(排卵第5ｖ9d)约为200min，小脉冲占50%。黄体后期(排卵第10ｖ14天)约为300min，大脉冲减少到1ｖ2个/24h，几乎全部为小脉冲。

    男性IHH患者的LH脉冲分泌异常(至少每10分钟采血1次)有下列几种方式：
    ①无脉冲分泌，和青春期前儿童的情况一样。这种分泌方式在IHH男性患者中最多见，约占全部病例的75%。
    ②夜间出现脉冲分泌，和青春期启动早期儿童的情况相似。这些患者往往有青春期启动史，睾丸相对较大，但是以后出现停滞，未能完成青春期发育过程，因而又称为青春期停滞型。
    ③脉冲幅度低，这种小脉冲不足以兴奋睾丸的赖迪细胞合成和分泌睾酮。
    ④脉冲频率不足，24h不足7个脉冲，在脉冲出现时睾酮的分泌可达21.0mmol/L，但是随着LH脉冲的消失，血清睾酮水平逐渐降低，不能维持在正常范围，不能维持生殖器官和第二性征的发育。见图1。女性IHH或下丘脑 闭经患者的LH脉冲分泌异常和在男性IHH患者所见到的相同，亦可分为无脉冲型、青春期停滞型、脉冲幅度减低型和脉冲频率减慢型4种分泌方式异常。

病因：IHH的遗传特性在家系分析资料中不是单一类型，至少有3种不同的遗传方式。

    一些家系分析的结果发现一个嗅觉缺失的父亲生育了嗅觉缺失和(或)性腺功能减退的儿子，而所生的女儿性腺发育和嗅觉正常。更为有趣的例子是父亲是卡尔曼综合征患者，经过长期人绒毛膜促性腺激素治疗后，结婚并生育了患卡尔曼综合征的儿子。这些家系例证与常染色体显性遗传一致。另一些家系则是祖代和父代家庭成员没有发现异常，第3代的儿女中男性和女性都有嗅觉缺失和性腺功能减退患者，这种遗传方式显然符合常染色体隐性遗传。此外，还有一些家系父亲正常，母亲是携带者，生育的子女中，只有男性出现性腺功能减退和(或)嗅觉缺失。而女儿结婚后，生育的女性子代表现正常，而男性子代是卡尔曼综合征患者，属于X-连锁遗传。这种遗传的不均一性不仅表现在遗传方式上，即使是同一遗传方式也存在表达的不均一性，即同一家系发病的成员中，可有单纯性腺功能减退而无嗅觉缺失，或只有嗅觉缺失而无性腺功能减退；嗅觉缺失的程度也存在差异，一些受累家庭成员的嗅觉缺失是不完全的，只有嗅觉减退。一个更为突出的例证是一对20岁同卵孪生兄弟，其中一个是典型的卡尔曼综合征患者，而另1个只有嗅觉缺失，生殖器官发育正常，血浆促性腺激素和睾酮水平正常。

流行病学：IHH(特发性低促性腺激素性性腺功能减退症)的发病率在男性约为1/万例，女性约为1/5万例，男女比例为5∮1。

诊断：IHH的诊断有相当大的难度，对可疑的IHH患者要详细采集病史，了解宫内和幼年 生长发育的情况，是否存在生长停滞。一般地说，IHH的生长停滞相对较轻，身高基本上在同龄儿童正常身高的范围以内，但是，由于性激素长期处于低水平，过了青春期年龄的患者四肢生长过度，形成类无睾体型(下部量＞上部量，指距＞身高)。有阳性家族史的患者应尽可能进行家系分析，目前已证实的遗传方式有3种：X-连锁、常染色隐性和常染色体显性，存在其他遗传方式的可能性不能排除。 体格检查要特别检查嗅觉，有嗅觉缺失或嗅觉减退者病情较严重。一部分患者可能有红、绿色盲， 腭裂和(或)兔唇等中线 发育畸形，其他 发育异常可见于中枢 神经系统、骨骼和肾脏等，智力一般正常。儿童期阴茎小，睾丸可能下降不全。青春期年龄后没有性发育的征象。骨龄落后于实际年龄。肾上腺皮质功能初现在6ｖ8岁时如期启动。血清促性腺激素和性激素仍处于青春期前的低水平，GH水平正常。当根据临床表现和实验检查仍不足以确定诊断时，则需要长期的追随观察，一般把18岁作为一个界限，超过18岁仍无青春期启动者可诊断为IHH。

鉴别诊断：主要是 特发性青春期延迟。 特发性青春期延迟患儿生长迟缓，骨龄落后于实际年龄，性幼稚，血清促性腺激素和性激素水平低，以及促性腺激素对GnRH兴奋无反应或反应减低等特点，与IHH非常相似，难以相互鉴别。多年来不少学者作了大量的研究，试图寻找一种鉴别诊断试验有效地将这2种情况鉴别开来，现将这些试验简要介绍如下。

    1.氯丙嗪兴奋PRL试验  这一试验的理论基础是氯丙嗪具有拮抗下丘脑多巴胺能神经元释放多巴胺的作用，因而解除了多巴胺对垂体泌乳素细胞的抑制，使PRL分泌增多。IHH患者往往不是单一的GnRH分泌缺陷，可能亦存在下丘脑其他方面(包括PRL分泌的调节)的功能异常。此外，性激素可以改变垂体泌乳素细胞对多巴胺抑制作用的反应性，促进PRL的合成和释放。试验宜在上午8ｖ9时进行，氯丙嗪剂量0.33mg/kg肌内注射，于-15，0，15，30，45，60和90min分别在前臂静脉采血测定PRL。结果血清PRL峰值在青春期早期和正常成年男子都＞15δg/L，未经治疗的IHH患者＜5δg/L。经过HCG或 睾酮治疗6个月的IHH患者的PRL峰值达到了正常成年男子水平。

    2.甲氧氯普胺兴奋PRL试验  甲氧氯普胺的商品名为胃复安或灭吐灵，是一种多巴胺阻滞剂，有显著的刺激PRL释放作用。不良反应比氯丙嗪轻。剂量为10mg/m ²或2.5mg于上午8ｖ9时静脉推注，于-15，0，15，30，45，60和90min分别在前臂采血测定PRL。结果是血清PRL峰值在 特发性青春期延迟和IHH之间有相当的重叠或无法区别。

    3. 促甲状腺激素释放激素(TRH)兴奋PRL试验  TRH是一种PRL释放因子，垂体泌乳素细胞膜上有TRH受体，能与TRH结合，兴奋PRL的分泌。试验方法为禁食过夜，次晨8时建立静脉通道，单剂静脉推注TRH5δg/kg，最大剂量不超过200δg，于-15，0，15，30，45，60和90min分别在前臂采血测定PRL，以PRL的反应峰值进行判断， 特发性青春期延迟和正常成年男子＞22δg/L，IHH患者＜22δg/L。

    4.36h GnRH脉冲治疗前后GnRH兴奋试验  GnRH 100δg单次静脉推注，于-15，0，15，30，45，60和90min分别采血测定LH和(或)FSH， 特发性青春期延迟的LH反应峰高高于IHH，但是45%有重叠，FSH峰值两组无差异。接着通过脉冲泵每90min皮下注射GnRH 5δg，连续36h。然后重复GnRH 100δg单剂兴奋试验，结果第2次兴奋试验LH峰值在 特发性青春期延迟组比IHH组高5倍，峰高的绝对值在 特发性青春期延迟组＞3U/L，IHH组?3U/L。?FSH/?LH比值 特发性青春期延迟组＜0.55，IHH＞0.55。

    5.GnRH激动剂兴奋试验  试验第1天晨8时前臂采血测定LH，FSH和 睾酮，次日凌晨4时皮下注射曲普瑞林(tryptorelin)0.1δg/m ²，4h后(第2天晨8时)再次采血测定LH，FSH和 睾酮， 特发性青春期延迟组LH峰值升高20U/L，FSH升高10U/L， 睾酮升高3倍；IHH组LH峰值升高3U/L，FSH升高2U/L， 睾酮无变化。

    6.去氢表雄酮(DHEA)及其硫酸盐(DHEAS)测定  DHEA和DHEAS是肾上腺皮质功能初现的标记物，正常儿童在青春期启动前约2年(约在年龄6ｖ8岁时)血浆DHEA和DHEAS开始升高，而其他肾上腺皮质类固醇的水平无变化，称为肾上腺皮质功能初现。DHEA和DHEAS水平的升高在20ｖ30岁达到高峰，此后逐渐下降。 特发性青春期延迟患儿的肾上腺皮质功能初现延迟发生，而IHH患者如期发生，如果患儿年龄超过6岁，通过测定血浆DHEA和DHEAS水平，有可能将这2种情况鉴别开来，即IHH患者的DHEA和DHEAS水平显著高于 特发性青春期延迟。

    7. 睾酮测定  测定上午8时的血清 睾酮值亦有助于 特发性青春期延迟和IHH的鉴别，如果上午8时的 睾酮水平＞0.7nmol/L，提示睾丸在15个月内开始增大(＞4ml)，预示着青春期启动将发生，患者很可能是 特发性青春期延迟。

    上述鉴别诊断试验中，除了甲氧氯普胺试验外，其他鉴别的方法都提示 特发性青春期延迟和IHH患者之间是有区别的，经统计学处理差异显著或十分显著。但是，大多数试验的测定值在 特发性青春期延迟组和IHH组非常接近，作为鉴别点的可靠性或特异性较差。此外，例数都较少，其可行性仍需大量病例的检验。

预防：

    1.在雌激素替代治疗期间应定期做乳腺，妇科， 心血管系统等方面的检查。

    2.性激素替代治疗剂量要从小量开始，以避免骨骺过早闭合导致矮身材。

治疗：

    1.性激素替代治疗  性激素替代治疗是IHH的基本治疗措施。性激素替代治疗的目的是促进第二性征的发育和维持性功能。替代治疗的原则是模拟正常的青春期过程，正常的青春期一般历时4ｖ5年。因此，替代治疗的性激素剂量要从小量开始，以避免骨骺过早闭合导致矮身材。约在1年后增量至成人常规剂量，持续3ｖ4年。

    (1) 睾酮替代治疗：男孩的 睾酮替代治疗一般在14岁开始，可供选择的 睾酮制剂包括口服剂、肌内注射剂和 皮肤贴剂。

    十一酸 睾酮(TU)：化学结构为3-氧雄烷-4烯-17?-＋一酸，有较强的嗜脂性。口服剂在口服后和脂肪微粒一起在小肠经淋巴系统吸收，然后进入体循环，避免了其他口服 睾酮制剂在 肝脏被灭活(首过效应)和肝毒性的缺点。口服后血浆达峰时间有明显的个体差异，平均约为4h，在体内酯键被降解而释放出 睾酮。连续服用后，血浆 睾酮水平逐渐升高，在2ｖ3周后达到平高，并长期保持稳定。十一酸 睾酮注射剂单剂肌内注射后血浆 睾酮达峰时间约在第7天，第21天后恢复到注射前水平。替代治疗开始剂量为口服剂40mg/d，肌注剂每4周50ｖ100mg，9ｖ12个月后逐渐增加剂量至120ｖ160mg/d，分2次口服或200mg，每2ｖ3周肌注1次。持续3ｖ4年。此后可适当减少剂量，以维持第二性征和性功能达到或接近正常为原则。

    庚酸 睾酮(testoserone enanthate)：化学结构为3-氧雄烷-4烯-17?-庚酸，只有肌注剂，肌注后的吸收、分布和降解代谢和十一酸 睾酮注射剂相似。替代治疗剂量开始每4周肌注50ｖ100mg，9ｖ12个月后增量到200mg，每2ｖ3周肌注1次，连续3ｖ4年。

    睾酮 皮肤贴剂：每贴每天释出 睾酮4ｖ6mg，每天一贴，贴于阴囊或其他部位 皮肤，可以获得比肌注剂更符合正常生理的血浆 睾酮浓度，但费用较高。

    睾酮长期替代治疗可以产生的不良反应包括痤疮或原有的痤疮加重、 膀胱刺激症状(尿频)、男子 乳腺增生、 乳腺痛、性欲亢进、痛性勃起(与剂量过大有关)、非特异性附睾炎(阴囊或腹股沟部 疼痛、寒战)、下肢 水肿、体重增加、红细胞增多(头晕、 腹痛、 腹泻、 便秘)、过敏反应(皮疹、哮喘、神经血管性 水肿)、注射局部反应(瘙痒、发红、 疼痛)、肝功能异常、免疫力减退(继发真菌 感染或其他细菌 感染)、脂质代谢紊乱和 精神障碍(欣快感、注意力不集中、烦躁、情绪不稳定、失眠和暴力倾向)。

    (2) 雌激素替代治疗：女孩的 雌激素替代治疗在13岁开始，目的是获得接近正常的第二性征发育和撤退 出血。常用 雌激素为 炔雌醇(乙炔 雌二醇)和结合 雌激素， 炔雌醇(乙炔 雌二醇)的化学结构为19去甲孕-1，3，5-三烯-20炔-3，17Ω-二醇，是一种强效的口服 雌激素，其活性为 雌二醇的8倍， 己烯雌酚的20倍。口服后达峰时间约为2h，t ₁/ ₂为6ｖ14h，生物利用度50%。结合 雌激素是从妊娠马尿中提取出来的复合成分 雌激素，主要成分是 雌酮、马烯 雌酮和17Ω-二氢马烯 雌酮，其他含量较少的成分还有17Ω- 雌二醇、马萘 雌酮和17Ω-二氢马萘 雌酮等。开始剂量 炔雌醇5δg/d或结合 雌激素0.3mg/d，口服4ｖ6个月或出现阴道 出血后改为周期治疗： 炔雌醇或结合 雌激素(剂量同前)每月连服20天，后10天同服甲羟 孕酮10mg/d。 雌激素的剂量可根据治疗反应适当增加， 炔雌醇可增量至10ｖ20δg/d，结合 雌激素可增量至0.625ｖ1.25mg/d，持续2ｖ3年。以后以最小有效剂量维持第二性征、撤退 出血和预防 骨质疏松。 雌激素的不良反应包括 胃肠道反应(恶心、呕吐、腹胀、 腹痛、胆汁郁积性 黄疸、 胆石症和 胰腺炎)，泌尿生殖系统反应(阴道不规则 出血、 子宫肌瘤增大和阴道分泌物增加)， 乳腺增大、胀痛和触痛， 皮肤反应(黄褐斑或黑斑病、多形性红斑、结节红斑、 出血性皮疹、头发脱落和多毛等)，中枢 神经系统反应( 头痛、偏 头痛、头晕、郁抑和舞蹈病)，诱发恶性 肿瘤(已有报道长期大剂量服用 雌激素使 乳腺癌的发病率增高，在 雌激素替代治疗期间应定期检查 乳腺。此外， 子宫内膜癌的发病率增加4倍，在停药后10年内仍有这种危险)， 心血管系统反应( 心肌梗死、肺梗死和 血栓性静脉炎的发病率增加)和 血压增高、体重增加、 水肿、高血钙、糖耐量减低和加重卟啉病等。

    2.诱导精子发生或排卵治疗  对IHH患者的治疗策略应该是首先用性激素替代治疗，当他们有生育的要求时，再用促性腺激素，或GnRH脉冲泵治疗。先前的性激素替代治疗不会影响后来诱导精子发生或排卵治疗的疗效。

    (1)促性腺激素治疗：常用的促性腺激素是 绒促性素(HCG)和 尿促性素(HMG)(人绝经后尿促性腺激素)联合治疗。由于 尿促性素(HMG)较贵，一般是先注射 绒促性素(HCG)。男性IHH患者的 绒促性素(HCG)常用剂量为2000U，每周肌注3次，当血清 睾酮达到正常范围时，加用 尿促性素(HMG)，后者的商品名 人尿促性激素pergonal，每瓶含FSH75U和LH75U，每次1瓶，每周注射3次。剂量应个别化，有些患者可能需要较大剂量，而另一些患者，每次肌注常规量的1/3ｖ1/2即能有效地促进睾丸生长和诱导精子发生。达到最佳精子发生的程度约需1年的治疗，此时即有使妻子受孕的可能。如果精子密度较低，则需要借助辅助生殖技术帮助完成受精过程。

    女性患者的常用方案为先注射 尿促性素(HMG)1ｖ2瓶，每天肌注1次，每月注射10ｖ20天，待卵泡充分 生长发育后，在末次注射 尿促性素(HMG)12ｖ24h肌注单剂 绒促性素(HCG) 0.5万ｖ1万U促排卵。一般诱导排卵的成功率可达90%，借助辅

并发症：目前无相关资料。

预后：

    1.长期静脉给药治疗会给患者生活带来不便，降低了患者对治疗的顺应性。有发生 静脉炎的危险。

    2.雌激素替代治疗已有报道，长期大剂量服用雌激素使乳 腺癌的发病率增高。 子宫内膜癌的发病率增加4倍，在停药后10年内仍有这种危险。

    3. 心肌梗死、肺梗死和 血栓性静脉炎的发病率增加。此外可有 血压增高、体重增加、 水肿、高血钙、糖耐量减低和加重卟啉病等。