Ⅰ型糖尿病--掌上医讯 | 做医生关注的新闻

解释收起

概述：糖尿病是一种最常见的内分泌代谢疾病，具有遗传易感性，在环境因素的触发下发病。糖尿病目前总的状况(不论是国内和国外)可简单概括为—三高三低―(即患病率高，并发症和致残率高，费用高；认知率低，诊断率低，控制率低)，糖尿病的防治工作形势十分严峻，任务相当艰巨。

1 临床表现展开

2 病因和发病机制展开

发病机制：现一般认为 1型糖尿病的发病主要是由细胞免疫介导。有作者提出其发病模式：任何来自外部或内部环境因素(营养、病毒、化学物质、IL-1等)将导致B细胞抗原的释放或病毒抗原表达于B细胞或与B细胞抗原具有相似性，上述抗原可能被位于胰岛内的抗原提呈细胞(巨噬细胞)摄取，加工为致敏抗原肽，进一步活化抗原提呈细胞，结果产生和分泌大量细胞因子(IL-1和TNF等)，此外，拥有受体的特异性识别致敏抗原肽的T辅助细胞(CD8 ⁺ 淋巴细胞)出现在胰岛，并诱导一系列淋巴因子基因的表达，其中之一如TNF，将反馈刺激抗原提呈细胞增加主要组织相容性复合物(MHC)亚类分子、IL-l和TNF的表达。另外，巨噬细胞谱系(在胰岛内)外的其他细胞亦导致细胞因子释放。由TNF和干扰素(IFN)强化的IL-1通过诱导胰岛内自由基的产生而对B细胞呈现细胞毒作用。随着B细胞的损害( 变性)加重，更多的致敏性抗原被提呈到免疫系统，出现恶性循环，呈现自我诱导和自限性的形式。胰岛产生的IL-1可诱导自由基的产生明显增加(超氧阴离子，过氧化氢，羟自由基等)，另外，IL-1、干扰素-γ(INF-γ)及TNF-Ω等还诱导B细胞诱生型一氧化氮(NO)合成酶合成，致NO大量产生(NO衍生的过氧亚硝酸对B细胞亦具有明显毒性作用)，加之人体胰岛B细胞有最低的氧自由基的清除能力，因而B细胞选择性地对氧自由基的破坏作用特别敏感。氧自由基损伤B细胞DNA，活化多聚核糖体合成酶，以修复损伤的DNA，此过程加速NAD的耗尽，最后B细胞死亡。另外，自由基对细胞膜脂质、细胞内碳水化合物及蛋白质亦具有很大的损伤作用。此外，在上述过程中，淋巴因子和自由基亦招致CIM4 ⁺T 淋巴细胞趋向损害部位并活化之，同时巨噬细胞亦提呈病毒抗原或受损B细胞的自身抗原予CD4 ⁺ 淋巴细胞，活化的CD4 ⁺细胞进一步活化B 淋巴细胞产生抗病毒抗体和抗B细胞的自身抗体，亦促进B细胞的破坏。

现已基本明确l型糖尿病是由免疫介导的胰岛B细胞选择性破坏所致。已证实在 1型糖尿病发病前及其病程中，体内可检测多种针对B细胞的自身抗体，如胰岛细胞抗体(ICA)、胰岛素抗体(IAA)、谷氨酸脱羧酶抗体(GAD抗体)和胰岛素瘤相关蛋白抗体等。

    1.胰岛细胞抗体 Bottazzo等于1974年首先描写了 1型糖尿病患者中存在抗胰岛细胞抗原的抗体，并可用免疫荧光进行检测，此法除微小的修改外，一直沿用至今，近来亦可通过放射免疫和酶联免疫对此类抗体进行检查。临床研究报告：一般普通非糖尿病人群ICA阳性率小于3%，而新诊断的 1型糖尿病患者ICA阳性率为60%ｖ90%。ICA分为胰岛细胞质抗体和胰岛细胞表面抗体。但胰岛细胞表面抗体的检查很少应用在临床，因临床很难获得新鲜的胰岛或胰岛素瘤细胞标本，而胰岛细胞质抗体检查比较简单并已标准化，因而在临床广泛使用。胰岛细胞抗体的阳性率随糖尿病病程的延长而降低，80%ｖ90%的 1型糖尿病患者体内胰岛细胞质抗体在起病2年后消失；10%ｖ15%的患者持续存在超过3年。在相似病程情况下，抗体阳性者常伴：
    ① 甲状腺和胃的自身抗体；
    ②其他自身免疫内分泌病；
    ③有强烈的其他自身免疫病的家族史；
    ④女性多见；
    ⑤与HLA-DR ₃/B ₈强烈相关。但也有报告 1型糖尿病起病后3年62%患者体内ICA阳性者，未发现上述的差异。

    ICA在临床 1型糖尿病一级亲属中的检出率明显高于一般人群，且ICA的检出与随后临床 1型糖尿病的发生危险性增加相关，高滴度(如＞80JDF单位)的预报价值明显高于低滴度(如＜20JDF单位)，ICA持续阳性者发生 1型糖尿病的危险性明显高于一过性阳性者。前瞻性研究报告：ICAs滴度在4ｖ9JDF单位和大于20JDF单位的 1型糖尿病一级亲属中5年内分别约5%和35%需使用胰岛素治疗，而10年内依赖胰岛素者达60%ｖ79%，ICA持续高滴度阳性在 1型糖尿病一级亲属中有较好的预报价值。但临床研究亦发现少数高滴度ICAs者，胰岛B细胞功能可持续数年保持稳定，确切的机制尚不清楚。现已有小范围临床报告应用免疫抑制剂和烟酰胺可明显预防或延缓高滴度ICA阳性的非糖尿病一级亲属进展为临床显性 1型糖尿病，大范围临床研究正在进行中。另外，临床亦可见在相当比例(10%ｖ20%)的非胰岛素依赖型糖尿病患者检出ICA，此类患者最终有80%ｖ85%在若干年后需要胰岛素治疗，而ICA阴性的患者仅有15%。现认为伴ICA阳性的临床非胰岛素依赖型糖尿病实际上可能为—成人隐匿自身免疫糖尿病―(LADA，属于 1型糖尿病的范畴)，先前曾被描述为—1.5型糖尿病―或—缓慢进展胰岛素依赖型糖尿病―(SPIDDM)。另外，此类患者抗GAD亦常呈阳性。其特点：
    ①起病年龄常＞15岁；
    ②以非肥胖非胰岛素依赖型糖尿病起病；
    ③病初可用饮食或口服降糖药物控制治疗；
    ④常在1ｖ4年内发生口服降糖药物失效或对糖尿病酮症易感而需依赖胰岛素；
    ⑤ICA阳性、抗GAD-Ab阳性、C肽水平低及HLA-DR _3/4等。对于—LADA―患者目前比较一致的意见是早期使用胰岛素治疗以延缓其体内残存胰岛B细胞的破坏。

2.抗-GAD抗体谷氨酸脱羧酶(glutamic acid decarboxylase，GAD)是抑制性神经递质γ-氨基丁酸的生物合成酶，存在于人类和动物的脑与胰岛组织内。近年来发现其有两种异构体形式，相对分子量分别为65000(GAD65)和67000(GAD67)，并显示GAD与 1型糖尿病患者胰岛64000蛋白抗原有许多共同的理化特征。一些研究联合鉴定表明， 1型糖尿病患者体内与疾病有关的自身抗原之一64000蛋白就是GAD，GAD被认为是 1型糖尿病自身免疫反应的主要自身抗原。GAD抗体(GAAs)的测定方法远比抗-64000蛋白测定简单实用，因而渐被临床广泛应用。其临床价值与ICA相似，但其阳性率和特异性均较ICA高。在 1型糖尿病一级亲属 1型糖尿病临床前期的个体中，GAAs阳性，而ICA和IAA有时阴性；在新诊断的 1型糖尿病患者中GAAs阳性率为75%ｖ90%，在病程长(3ｖ10年)的 1型糖尿病患者中阳性率仍可达60%ｖ80%。GAA的检测对 1型糖尿病的诊断，尤其是对LADA早期识别有重要价值，并可在 1型糖尿病的亲属中预测发生糖尿病的危险性。目前临床用于GAA检测的方法有免疫沉淀法、放射免疫法、酶联免疫吸附法和免疫荧光法等多种方法。

3.胰岛素自身抗体(IAAs) IAA，即可与胰岛素相结合的自身抗体，可出现于未用外源性胰岛素的 1型糖尿病患者以及临床前期患者中，新诊断的 1型糖尿病患者IAA阳性率为40%ｖ50%。现有的方法尚不能将IAA从胰岛素治疗所致的胰岛素抗体中区别出来。同时， 1型糖尿病诊断后，IAAs的自然史尚未被调查。IAA的产生可能是原发性的，来自于B 淋巴细胞的异常克隆，或者为胰岛B细胞破坏后所致。胰岛B细胞的损伤可能导致结构改变了的胰岛素释放，并被体内免疫系统当做异物；或者胰岛素原或更早生物合成的前体在B细胞破坏时被释放出来而作为抗原；有报道胰岛素免疫反应活性(可能为胰岛素原前体)存在于B细胞质膜上，另外，与胰岛素无关的外来抗原分子的相似性亦可导致体内产生IAAs。像ICAs和GAAs一样，IAAs在预报 1型糖尿病中也是重要的。IAA滴度为预报 1型糖尿病发病时间公式中的一部分，该公式考虑到高危人群的第一时相胰岛素分泌，将发生 1型糖尿病的时间(年)=1.5+0.03×静脉葡萄糖耐量(1min时胰岛素和3min时胰岛素之和)-0.008×(IAA滴
【病因】

病因： 1型糖尿病确切的病因及发病机制尚不十分清楚，其病因乃遗传和环境因素的共同参与。主要由于免疫介导的胰岛B细胞的选择性破坏所致。

1.遗传因素

(1)家族史： 1型糖尿病有一定的家族聚集性。有研究报告双亲有糖尿病史，其子女 1型糖尿病发病率为4%ｖ11%；兄弟姐妹间 1型糖尿病的家族聚集的发病率为6%ｖ11%；同卵双生子 1型糖尿病发生的一致性不到50%。

(2)HLA与 1型糖尿病：人类白细胞抗原(HLA)基因位于第6对染色体短臂上，为一组密切连锁的基因群，HLA由?、?、?3类基因编码。?类基因区域包括HLA-A、HLA-B、HLA-C和其他一些功能未明的基因及假基因，其编码的抗原分子存在于全部有核细胞的表面，负责递呈外来抗原给CD8 ⁺的T 淋巴细胞；?类基因区域主要包括HLA-DR、HLA-DQ和HLA-DP3个亚区，分别编码DR、DQ和DP抗原，存在于成熟B 淋巴细胞及抗原递呈细胞表面，负责递呈抗原给CD4 ⁺细胞；?类基因区域编码包括某些补体成分在内的一些可溶性蛋白，如C ₂C ₄A、C ₄B、肿瘤坏死因子(TNF)和热休克蛋白(HSP)等。HLA通过主要组织相溶性复合体(MHC)限制，参与T 淋巴细胞识别抗原和其他免疫细胞的相互作用，以及自身耐受的形成和维持，在识别自身和异己、诱导和调节免疫反应等多个方面均具有重要作用。可见，HLA在许多自身免疫性疾病包括 1型糖尿病的发生和发展中占有非常重要的地位。

现已证实某些HIA与 1型糖尿病的发生有强烈的相关性。在一个有 1型糖尿病的家族中，相同HLA抗原的兄弟姐妹发生糖尿病的机会为5%ｖ10%，而非HLA相同的兄弟姐妹发生糖尿病的机会不到1%。在高加索人口中，95% 1型糖尿病患者拥有HLA-DR ₃或HLA-DR ₄，而非糖尿病者为45%ｖ50%；HLA-DR ₂对避免 1型糖尿病的发生有保护作用。HLA-DQ基因是 1型糖尿病易感性更具特异性的标志，决定B细胞对自身免疫破坏的易感性和抵抗性。有报告在伴有 1型糖尿病HLA-DR ₃的病人中，几乎70%发现有HLA-DQw3.2，而保护基因HLA-DQw3.1则出现在DR ₄对照者。研究发现如果两个等位DQ?链的第57位被天门冬氨酸占位，一般将不易发生自身免疫性糖尿病，若两个等位点均为非天门冬氨酸则对 1型糖尿病强烈易感，HLA-DQA1链第52位精氨酸也是 1型糖尿病的易感基因。HLA-DQ?1链57位为非天门冬氨酸纯合子和HLA-DQA1链52位精氨酸纯合子的个体患 1型糖尿病的相对危险性最高。DQ?链的45位氨基酸对抗原决定簇的免疫识别为DQw3.2而不是DQw3.1。上述发现可能解释HIA-DQ和HLA-DR位点的联合出现较单独出现表现对 1型糖尿病有更高的危险性。

HLA与 1型糖尿病亚型：按照HLA表现型对 1型糖尿病亚型化，对临床和病因的区别是有意义的。一般认为若HLA表现为HLA-DR ₃/DR ₃将导致原发性自身免疫疾病，而HLA-DR ₄/DR ₄代表原发性环境因素为主要诱因，结果为继发性自身免疫反应。伴有HLA-DR ₃的 1型糖尿病常合并存在其他自身免疫性疾病(如肾上腺皮质功能不足、桥本甲状腺炎等)，并以女性多见，起病年龄较大。而伴有HLA-DR ₄的 1型糖尿病患者与其他免疫内分泌疾病几乎无关，以男性多见，起病年龄较轻。有报告745例1ｖ19岁起病的 1型糖尿病患者，根据HLA分型显示：HLA-DR ₃患者较HLA-DR ₄患者起病时病情较轻，酮尿轻，随后部分缓解的倾向大。

2.环境因素 1型糖尿病发生常与某些感染有关或感染后随之发生。常见的感染原有腮腺炎病毒、风疹病毒、巨细胞病毒、麻疹病毒、流感病毒、脑炎病毒、脊髓灰质炎病毒、柯萨奇病毒及Epstein-Barr病毒等，但病毒感染后，糖尿病发生的易感性或抵抗性可能由先天决定。若两个人(如同胞兄弟或姐妹)暴露于同样的病毒感染，可能表现为病毒抗体的相同升高，然而糖尿病可能仅在一个人身上发生，这可能是由于内在的遗传易感因素的差异。易感性可能意味B细胞对某一病毒特定剂量的敏感性；或对某一表达在B细胞病毒抗原或轻微B细胞损害过程中释放的自身抗原发生自身免疫反应的倾向性。

最近有一些研究报告出生后3个月内用牛奶或牛奶制品配方喂养的儿童发生 1型糖尿病的危险性较高，引起不少关注。研究认为牛奶中某些蛋白质成分可能是导致糖尿病的因素之一，如牛血清白蛋白，已在大多数 1型糖尿病患者体内检测到针对牛血清蛋白的抗体，该抗体能与胰岛B细胞溶解物中的分子量69000蛋白质发生沉淀。抗体的产生被认为是由于婴幼儿肠道通透性允许蛋白质进入循环，循环中的牛血清白蛋白引起淋巴细胞致敏，发生与胰岛B细胞69000蛋白质交叉的体液和细胞免疫反应，最终导致B细胞破坏。另2种蛋白为?乳球蛋白和酪蛋白，亦被认为是 1型糖尿病的独立危险因素。也有推测应用较高热量配方的牛奶喂养婴儿可在幼年期引起胰岛素分泌升高和胰岛B细胞抗原递呈作用增强。但也有认为牛奶与 1型糖尿病的关系不明确，有关牛奶蛋白作为 1型糖尿病的始发因素仍有较大的争论，有待更进一步研究。

3.遗传-环境因素相互作用遗传和环境因素对某个体 1型糖尿病发病的影响程度不一。有关环境因素如何启动胰岛B细胞的自身免疫反应过程仍不完全清楚，一般情况下，人类l型糖尿病需要易感性的遗传背景，即一些环境物质诱发具有遗传易感性个体B细胞发生自身免疫。假说：一旦环境因素对B细胞的损害超过个体遗传决定的B细胞损害的耐受程度，此时便发生 1型糖尿病。具体如图1所示。

环境因素通过释放细胞因子如白介素-1(IL-1)或肿瘤坏死因子-Ω(TNF-Ω)等特异或非特异性损害B细胞。遗传因素起到允许作用和决定B细胞最初损害自身免疫启动的易感性。罕见的情况是：特异性B细胞毒物质跨过自身免疫导致B细胞大量受损。比较常见的情况是：反复的B细胞损伤在遗传易感的个体中诱发继发性抗B细胞自身免疫；如此自身免疫亦可能在无环境因素的参与下而自发发生。B细胞死亡的最终共同途径可能来自产生的过多氧自由基或NO对B细胞的破坏。

3 流行病学展开

4 实验检查展开

实验室检查：
1.尿液检查
(1)尿糖：正常人从肾小管滤出的葡萄糖几乎被肾小管完全吸收，每天仅从尿中排出微量葡萄糖(32ｖ90mg)，一般葡萄糖定性试验不能检出。糖尿通常指每天尿中排出葡萄糖＞150mg。正常人血糖超过8.9ｖ10mmol/L(160ｖ180mg/dl)时即可查出尿糖，这一血糖水平称为肾糖阈值。耉年人及患肾脏疾病者，肾糖阈升高，血糖超过10mmol/L，甚至13.9ｖ16.7mmol/L时可以无糖尿；相反，妊娠期妇女及一些肾小管或肾间质病变时，肾糖阈降低，血糖正常时亦可出现糖尿。糖尿的检查常用的有班氏法(借助硫酸铜的还原反应)和葡萄糖氧化酶等。班氏法常受尿中乳糖、果糖、戊糖、抗坏血酸、先锋霉素、异烟肼及水杨酸盐等药物的影响，呈现假阳性，且操作比较不方便，现已渐被淘汰；葡萄糖氧化酶法由于酶仅对葡萄糖起阳性反应，特异性较强，但当服用大剂量抗坏血酸、水杨酸、甲基多巴及左旋多巴亦可出现假阳性。尿糖不作为尿糖的影响因素除考虑肾糖阈及某些还原物质的干扰外，还常受尿量多少及膀胱的排空情况等影响。
(2)尿酮：尿糖尿病患者即将或可能已存在酮症酸中毒，提示需进一步行血糖尿病患者，尤其是1型糖尿病患者，在合并其他急性疾病或严重应激状态时，以及妊娠期间，或有不明原因的消化道症状如糖尿病肾脏的受损及其程度。在糖尿病肾病变早期，24h尿蛋白一般＜150mg，且呈间歇性。严格控制血糖可使尿蛋白消失。运动后尿蛋白可明显增加。Mogensen认为运动试验是糖尿病肾病变早期诊断的敏感试验。
2.血液检查
(1)血糖：血糖增高，多数为16.65ｖ27.76mmol/L(300ｖ500mg/dl)，有时可达36.1ｖ55.5mmol/L(600ｖ1000mg/dl)或以上，血糖36.1mmol/L时常可伴有高渗性昏迷。
(2)血酮：酮体形成定性阳性。但由于血中的酮体常以?-羟丁酸为主，其血浓度是乙酰乙酸3ｖ30倍，并与NADH/NAD的比值相平行，如临床发生酮症酸中毒且血以?-羟丁酸为主而定性试验阴性时，应进一步作特异性酶试验，直接测定?-羟丁酸水平。
(3)酸中毒：主要与酮体形成增加有关。酮体包括?-羟丁酸、乙酰乙酸和丙酮，乙酰乙酸和丙酮可与硝普钠起反应，而?-羟丁酸与硝普钠不起反应。大多数情况，DKA时，血清中有大量的乙酰乙酸与硝普钠起反应。本症的代谢性酸中毒，代偿期pH可在正常范围内，当失代偿时，pH常低于7.35，有时可低于7.0。CO₂结合力常低于13.38mmol/L(30%容积)，严重时低于8.98mmol/L(20%容积)，HCO₃^-可降至10ｖ15mmol/L。血气分析碱剩余增大，缓冲碱明显减低(＜45mmol/L)，SB及BB亦降低。
(4)电解质：应注意血钠、血钾、血磷和血镁的测定。
(6)血肌酐和尿素氮：常因失水、循环衰竭(肾前性)及肾功能不全而升高。补液后可恢复。

5 辅助检查展开

6 诊断要点展开

诊断：1997年美国糖尿病协会(ADA)提出了新的糖尿病诊断标准，建议将糖尿病FPG?7.8mmol/L(140mg/dl)的诊断标准降至7.0mmol/L(126mg/dl)，继续保留OGTT或餐后2h血糖(P2hPG)?11.1mmol/L的诊断标准不变。原因：
①流行病学调查分析FPG?7.0mmol/L时，糖尿病微血管并发症发生的危险性明显增加；
②FPG?7.8mmol/L与OGTT或P2hPG?11.1mmol/L两者在反映糖尿病血糖水平时存在明显的不一致。流行病学资料分析发现，几乎所有FPG?7.8mmol/L的患者其OGTT或P2hPG均?11.1mmol/L，而约25%OGTT或P2hPG?11.1mmol/L患者其FPG未达7.8mmol/L，说明FPG?7.8mmol/L的标准反映高血糖的程度高于P2hPG反映的水平，而修改后的FPG?7.0mmol/L与P2hPG?11.1mmol/L，两者基本一致。将FPG由7.8mmol/L降为7.0mmol/L的诊断已于1999年得到WHO 糖尿病专家委员会和亚太地区糖尿病政策组的确认，并建议作为临床诊断糖尿病的空腹血糖标准。但多数研究认为OGTT2h后血糖?11.1mmol/L仍是诊断糖尿病的重要指标。

新的标准强调以FPG诊断糖尿病的重要性，并可应用于糖尿病的普查，但其所获得的糖尿病患病率偏低。

新糖尿病诊断标准的特点：

1.FPG 简单方便，重复性较好，特异性高，适于糖尿病普查。但临床如仅查FPG可使一部分IGT和轻症糖尿病患者漏诊，也不适合糖尿病高危人群的普查和糖尿病的预防，对糖尿病高危人群的筛查建议采用OGTT。FPG?7.0mmol/L时，95%的患者P2hPG?11.1mmol/L，多数报告FPG?7.0mmol/L，约＜5%的患者其P2hPG＜11.1mmol/L。以P2hPG?11.1mmoL/L为诊断糖尿病，一些患者FPG可能小于7.0mmol/L。FPG正常不能排除IGT，甚至不能排除糖尿病。

2.进一步行OGTT 如P2hPG＜7.8mmol/L，为单纯IFG性；若P2hPG7.8ｖ11.1mmol/L，为IGT(IFG预报IGT的特异性为92%，敏感性为28%)；约8%正常糖耐量(P2hPG＜7.8mmol/L)的患者为IFG，但大于70%的IGT患者FPG＜6.1mmol/L；IFG亦是介于正常和糖尿病之间的一种中间代谢阶段，并作为发生糖尿病和心血管疾病的危险因子，与IGT有同等重要的临床意义。

3.—空腹―指至少8h内无任何热量摄入；—随机血糖―指1天中任意时间的血糖，有认为餐后1h较妥。

4.临床诊断糖尿病以OGTT为首选，流行病学调查以FPG为首选。

5.2003年美国糖尿病协会提出将空腹血糖正常值由6.1mmol/L降至5.6mmol/L，有待进一步评价。

糖尿病的诊断程序如图3所示。

7 诊断与鉴别诊断展开

8 预防展开

预防：

1.一级预防提高人们有关糖尿病的基础知识，了解糖尿病及其并发症的危害性和严重性，从而达到预期的效果。有关 1型糖尿病的一级预防有作者建议对伴胰岛细胞抗体阳性和(或)谷氨酸脱羧酶抗体阳性的 1型糖尿病的一级亲属采取免疫(如环孢素及6-巯基嘌呤等)和自由基清除剂(如烟酰胺)干预治疗以达到防止或延缓 1型糖尿病的目的，目前已处于初期探索和研究阶段，但这标志着预防 1型糖尿病新纪元即将到来。

2.二级预防有关 1型糖尿病的二级预防,目前主要是尽早从非胰岛素依赖的糖尿病患者中鉴别出临床发病初期酷似 2型糖尿病[但胰岛细胞抗体(ICA)、谷氨酸脱羧酶抗体(GAAs)和酪氨酸磷酸酶样蛋白等自身抗体阳性]的缓慢进展的 1型糖尿病(又称成人隐匿起病的自身免疫性糖尿病，LADA)。对其尝试的治疗方法有：

(1)早期使用胰岛素，胰岛素注射加口服二氮嗪(diazoxide：开放钾离子通道，抑制胰岛素分泌)，避免使用磺酰脲类药物，上述措施有助于减轻胰岛B细胞的负荷，减少胰岛细胞免疫分子[自身抗原及主要组织相容性复合物(MHC)]的表达和免疫损伤；

(2)免疫抑制：小剂量环孢素(环孢菌素A)、硫唑嘌呤或中药雷公藤苷等，以干预T 淋巴细胞增殖及对胰岛B细胞的损伤作用。

(3)促进修复：有临床研究报告长期口服烟酰胺可预防或延缓胰岛细胞抗体阳性的患者发展为显性 1型糖尿病，延长新发 1型糖尿病的临床缓解期。

(4)免疫调节：皮下接种卡介苗可提高新发 1型糖尿病的临床缓解率。上述几种治疗方法的主要目的是减轻自身免疫进一步损害残存的B细胞，避免或延缓其向完全性 1型糖尿病进展，这对患者的血糖控制和并发症的防治是有益的，但上述方法对LADA治疗的临床资料尚不多，其中一些效果不肯定，有一定的毒性作用，价格昂贵等均不易被接受，仅早期小剂量注射胰岛素疗效比较肯定，且较实用，但仍需临床进一步积累经验。

3.三级预防即对已确诊的糖尿病患者，通过各种手段综合治疗以预防或延缓其并发症，主要针对的是慢性并发症的发生发展。

(1) 糖尿病慢性并发症的危害性：糖尿病慢性并发症涉及全身所有组织和器官，其中血管(包括大血管和微血管)病变和神经病变表现最为明显和突出。糖尿病肾病(DN)是糖尿病患者重要的慢性微血管并发症， 1型糖尿病患者最终有30%ｖ40%发生肾功能不全，在欧美等国家DN现已成为末期肾衰竭而需透析或肾移植的单个最主要原因，随着糖尿病患者人数的显著增加，在我国DN亦已成为导致肾功能不全的重要原因之一。糖尿病视网膜病变是糖尿病患者又一重要的微血管并发症，是导致患者视力下降或失明的主要原因之一，在美国每年用于糖尿病眼病诊断和治疗的直接费用高达60多亿。糖尿病神经病变(包括周围神经和自主神经)是糖尿病最常见的慢性并发症，常给患者带来很大的痛苦和严重的伤害。此外，糖尿病常导致白内障、皮肤与骨关节病变及感染机会显著增加等其他多种并发症。

(2) 糖尿病慢性并发症的综合防治措施：糖尿病慢性并发症的发生受多种因素的影响，为尽可能减少或延缓糖尿病慢性并发症发生和发展，需采取全面合理的综合措施。

①积极控制或消除与并发症有关的危险因素：

A.理想地控制高血糖，消除或减轻慢性高血糖毒性作用：可利用糖尿病教育、饮食疗法、运动疗法、药物治疗及血糖监测等多种手段尽可能使血糖接近正常是防治糖尿病慢性并发症的基础。来自北美的糖尿病控制和并发症试验(DCCT)和英国(联合王国)前瞻性糖尿病研究(UKPDS)的研究已明确证实良好血糖控制可明显减少 1型糖尿病患者慢性并发症的发生和发展。近来不少学者关注，在糖尿病的长期治疗中，不仅要良好控制血糖，同时还应尽量避免血糖的明显波动，因血糖的明显波动不仅有低血糖带来的危害，且对动脉粥样硬化的形成也有明显的不良影响。

B.合理使用降血压药物，理想控制血压：高血压常与糖尿病合并存在，并加速糖尿病多种慢性并发症的发生和发展，理想控制血压可明显减少或延缓糖尿病大血管和微血管并发症的发生和发展。目前临床常用的有6大类一线降血压药物，如利尿剂、?受体阻滞剂、Ω受体阻滞剂、钙离子拮抗药及血管紧张素转换酶抑制剂和血管紧张素?受体阻滞剂等。后两种对糖脂代谢无不良影响，可作为首选药物。尤其血管紧张素转换酶抑制剂受到广泛重视，其在有效降血压的同时，对糖尿病多种慢性并发症可提供相对更加有效的防治作用。对合并高血压的糖尿病患者应争取使血压控制在130/80mmHg左右，甚至更低，有蛋白尿者血压应控制在125/75mmHg以下。

C.纠正脂代谢紊乱：糖尿病常合并脂质代谢异常(如高甘油三酯血症、高LDL-胆固醇血症及HDL-胆固醇降低和氧化-LDL及糖化LDL水平增加等)，会促进大小血管并发症的发生。临床应根据不同的高脂血症类型采取不同的药物[目前国内外临床上常用的降血脂药物有5大类：胆汁酸隔离剂、烟酸类、纤维酸衍生物和羟甲基戊二酸单酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂等]和饮食治疗，促进血脂控制正常。来自国外的多中心协作研究报告：HMG-CoA还原酶抑制剂可显著降低糖尿病患者血胆固醇与甘油三酯，升高HDL，明显降低冠心病(包括心肌梗死)和死亡的发生率，同时明显降低糖尿病肾病患者尿蛋白排泄和肾功能的下降速度，减少糖尿病视网膜病变的渗出，延缓其进展，减小其视力的降低和丧失的危险。

D.改善胰岛素抵抗，降低高胰岛素血症：糖尿病患者常因存在胰岛素抵抗及不适当的治疗而致高胰岛素血症，持久的高胰岛素血症可刺激动脉壁平滑肌及内皮细胞增生，增加肝脏VLDL产生，促进动脉壁脂质沉着，损害机体内源性纤溶系统如刺激内皮细胞产生纤溶酶原激活物抑制物-1(PAI-1)，促进血栓形成；长期高胰岛素血症还通过多种机制升高血压及导致体重增加等，上述作用均可加速糖尿病大小血管硬化的发生和进程。因此，在治疗糖尿病的同时，采取适当措施改善胰岛素敏感性，降低或避免高胰岛素血症，有助于糖尿病血管并发症的防治。目前常用的被临床证实有不同程度改善胰岛素抵抗的药物有：双胍类药物、噻唑烷二酮衍生物和Ω-葡萄糖苷酶抑制剂，其他尚有血管紧张素转换酶抑制剂(A

9 治疗方案及原则展开

治疗：糖尿病治疗的主要目的包括：纠正代谢紊乱，消除症状，保障(儿童患者)正常生长发育，维护良好的学习、生活和工作的能力；预防各种急性或慢性并发症和伴随症的发生，延长寿命，降低病残率和病死率。在获得上述目的的同时，不应过多限制患者的生活质量。糖尿病治疗的原则为：持之以恒、综合管理。糖尿病的治疗不仅包括高血糖的控制，尚需同时针对一些并发症(如高血压、脂质代谢紊乱等)和各种并发症等采取综合治疗。糖尿病高血糖的治疗一般包括合理运用糖尿病教育、饮食治疗、运动疗法、药物治疗及自我监测等多种手段，尽可能使糖代谢控制正常或接近正常。
    ①血糖控制良好：空腹血糖＜6.0mmol/L，餐后2h血糖＜8.0mmoL/L，HbA1c＜7.0%或6.5%；
    ②血糖控制较好：空腹血糖6ｖ8mmol/L，餐后2h血糖8ｖ10mmol/L，HbA1c＜9.0%；
    ③超过上述值为血糖控制差。

1. 胰岛素治疗 据胰岛素的种类及作用时间可分为短效胰岛素(RI)、中效珠蛋白胰岛素(NPH)和长效鱼精蛋白胰岛素(PZI)。

(1)剂量：新患儿开始治疗时可用RI 0.5ｖ1.0U/(kg·d)；年龄＜3岁者用0.25U/(kg·d)，总量分3ｖ4次注射。每次于进餐前20ｖ30min皮下注射。参考残余?细胞功能，如空腹C肽过低者及病程较长者，早餐前用量偏大，中、晚餐前用量可相等。

混合胰岛素(RI/NPH)治疗：每天可注射2次，早餐前注射量占总量的2/3，晚餐前占1/3，一般RI与NPH之比不大于1∮3，残余?细胞功能较好者可用30∮70，一般用50∮50者效果好。先抽取短效胰岛素，再抽取中效胰岛素。用混合胰岛素治疗者，若午餐前血糖经常?11.2mmol/L，可在午餐前加用小量RI(2ｖ4U)。

短效与长效胰岛素(RI/PZI)混合治疗：儿科应用较少，一般用于病程较长、使用胰岛素剂量较多及需要长效胰岛素提供胰岛素基础量的患儿，可以在RI注射3ｖ4次/d的基础上，在早餐前或晚餐前的则中加入PZI混合注射；二者的比例需根据患儿的具体情况进行个体化调整。一般需RI∮PZI?4：10。

(2)剂量调整：根据血糖(有条件的单位可测定早晨空腹、早餐后2h、午餐后2h、晚餐后2h及睡前的全血血糖)和尿糖检测结果按需调整胰岛素剂量。

RI的调整：早餐前用量：参照第1段尿及午餐前次尿尿糖进行调整；午餐前用量：参照第2段尿及晚餐前次尿尿糖进行调整；晚餐前用量：参照第3段尿和睡前次尿尿糖进行调整；睡前用量：参照第4段尿及次日早餐前次尿尿糖进行调整。

短、中效胰岛素混合治疗的调整，早餐前RI及晚餐前RI调整：同上述RI的调整方法，早餐前NPH根据第2段尿及晚餐前次尿尿糖调整。晚餐前NPH根据第四段尿及次日早餐前次尿尿糖调整。

(3)注射部位：双上臂前外侧、大腿前外侧、腹壁等部位为宜。应按顺序成排轮换注射，每针每行间距均为2cm。以防止长期在同一部位注射发生局部皮下组织的纤维化或萎缩。

2. 计划饮食 糖尿病儿童饮食计划原则是应该满足其生长发育和日常活动的需要。根据患儿家庭饮食习惯进行适当限制和灵活掌握。

每天所需热量＝4184＋年龄×(290ｖ420)kJ[1000＋年龄×(70ｖ100)kca1]。年龄偏小、较瘦的儿童应选择较高的热卡，＜3岁儿童用每岁418.4kJ(100kcal)，随年龄而递减；而年龄偏大、较胖，特别是青春期女孩则宜用较低的热卡，可每岁209.2ｖ251.0kJ(50ｖ60kcal)，总热量?8368kJ/d(?2000kcal/d)。运动量特大者可用较高热量，热量的分配为：碳水化合物占50%ｖ55%；蛋白质15%ｖ20%；脂肪占25%ｖ30%。

食物成分中蛋白质应以动物蛋白为主；脂肪应选用含不饱和脂肪酸的植物油。每日最好摄入足够的蔬菜或含纤维素较多的食物。每天每餐的热量分配应基本固定，可以分为早餐占1/5，午餐和晚餐各占2/5，每餐中留少量作为餐间点心，并按时定量进餐。不能按时进餐时必须测餐前血糖调整胰岛素或进餐量。

3. 运动治疗 初诊的糖尿病儿童在糖代谢紊乱阶段，必须在血糖控制良好的情况下，根据年龄、运动能力安排适当的项目，每天定时定量进行运动。运动时需做好胰岛素用量和饮食的调整或运动前加餐(如在第4节上体育课时)，以防低血糖的发生。在酮症酸中毒时不宜进行任何运动。

运动可以提高胰岛素的敏感性，降低血糖，增加能量消耗，减少肥胖的发生，调节血脂，增强体质等，对糖尿病的治疗和并发症的防治有一定意义。

4. 糖尿病患儿的教育及心理治疗 应贯穿于糖尿病诊治的整个过程，对患儿进行糖尿病知识的普及及心理教育。使患儿树立战胜疾病的信心。住院期间应对家长进行糖尿病知识的教育。首先是治疗的必需技能，如胰岛素注射、饮食安排，血糖及尿糖监测等，针对患儿及家长的焦虑、恐惧、紧张情绪等进行细致的解释和安慰，长期治疗控制好血糖的重要性等，糖尿病教育应逐步加深内容，使患儿及家长配合治疗，达到良好的控制效果，以防止、延缓并发症的发生和发展。

5. 自我监测 出院患儿应做好家庭记录，包括：饮食、胰岛素用量，血糖，尿糖、尿酮体的检查结果及参加活动等情况，有助于每次门诊复查时医生根据病情变化及早采取治疗措施。

6. 糖尿病病情及慢性并发症的监测

(1)血糖及尿糖监测：血糖或尿糖每天测2ｖ4次，至少2次。

(2)血脂监测：糖尿病患儿常有脂代谢紊乱，应在开始诊断及治疗后进行监测，最好每半年监测1次，以便及时纠正异常改变，防止大血管并发症的发生。

(3) 糖化血红蛋白(HbA1c)监测：正常值?6%。应2ｖ3个月测1次，1年至少4ｖ6次。

(4)其他：定期到门诊随访，无固定糖尿病门诊时，应由专门医生对糖尿病患儿进行门诊随访。常规定期检查眼底、尿微量白蛋白及尿?2微球蛋白排泄率，每年应做1ｖ2次上述检查；以早期发现、治疗糖尿病的慢性并发症。

7. 门诊复诊 出院后1ｖ2周复诊，病情稳定、家庭对治疗技能掌握后，可2ｖ3个月复诊1次，每次复诊前进行血糖，24h 尿糖和HbA1c的测定，定期进行血脂及跟底等检查。每次来诊时，医生应了解家庭记录和患儿情况，进行身高、体重、血压等体格检查，对医嘱的修改建议及个人特殊情况的指导等。最好有营养师协同进行复诊。

8. 糖尿病儿童夏令营或联谊会 对患儿的治疗和精神心理治疗有较好的作用，有条件的单位应推广。

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