小儿生长激素缺乏症--掌上医讯

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概述：患儿因生长激素(growth hormone，GH)缺乏所导致的矮小，称为生长激素缺乏症，又称为垂体性侏儒症。身材矮小(short stature)是指在相似环境下，儿童身高低于同种族、同年龄、同性别个体正常身高2个标准差以上，或者低于正常儿童生长曲线第3百分位。在众多因素中，内分泌的生长激素(GH)对身高的影响起着十分重要的作用。

1 临床表现展开

2 病因和发病机制展开

发病机制：

1.生长激素和下丘-GH-IGF轴

(1)生长激素(GH)的基因：GH是由垂体前叶嗜酸性粒细胞分泌的，含191个氨基酸，属非糖基化蛋白质激素，GH的半衰期为15ｖ30min。人类GH基因簇由5个成员组成，定位于第17号染色体长臂q22ｖ24区带。5个基因的排列顺序从5?至3?依次为hGH-N-hCS-L-hCS-A-hGH-V-hCS-B-3?。5个基因DNA序列有高度同源性，每个基因均含有5个外显子和4个内含子。其中hGH-N基因在垂体前叶嗜酸性粒细胞中表达，分泌生长激素。其他4个基因皆在胎盘滋养细胞中表达，与胎盘发育、胎儿生长有关(图1)。

(2)GH分泌和调节：在胎龄3个月内，垂体尚无GH分泌，其后血中GH水平逐步增高；至12周时，GH血浓度可达到60µg/L，30周时达130µg/L，以后GH浓度逐渐下降，出生时为30µg/L，以后进一步下降。GH分泌一般呈脉冲式释放，昼夜波动大，在分泌低峰时，常难以测到，血浓度常＜5µg/L。深睡1h左右其GH分泌最为旺盛，在以后睡眠中，可见到较低峰。24h正常高峰节律为6ｖ8次。

    (3)GH的生理作用：GH的生理作用非常广泛，既促进生长，也调节代谢。其主要作用是：
    ①促进骨生长；
    ②促进蛋白质合成；
    ③促进脂肪降解；
    ④减少外周组织对葡萄糖的利用；
    ⑤促进水、矿物质代谢；
    ⑥还有抗衰耉，促进脑功能效应，增强心肌功能，提高免疫功能等作用。

(4)类胰岛素生长因子(IGF-1)：IGF-1为肝脏对GH反应时产生的一种多肽，由70个氨基酸组成，基因定位于第12号染色体长臂，含有6个外显子。血中90%的IGF-1由肝脏合成，其余由成纤维细胞、胶原等细胞合成。IGF-1的生理作用主要为刺激软骨细胞增殖、分化和胶原的合成。肝脏合成的IGF-1在血中与类胰岛素生长因子结合蛋白(IGFBPs)结合，输送到外周组织发挥作用，软骨细胞、成纤维细胞、肌肉细胞、血管内皮细胞均存在IGF受体。

(5)下丘脑-GH-IGF轴：下丘脑-GH-IGF轴是调控人体生长的主要内分泌系统。GH合成和分泌受下丘脑生长激素释放激素(GHRH)和生长激素释放抑制激素(SS)双重控制。GHRH除促进分泌GH外，亦增加细胞内mRNA，促进GH合成。GHRH亦呈脉冲式分泌，其机制较复杂，可能主要受中枢神经系统的多种神经递质和神经肽的调节。动物实验证实垂体中存在GHRH受体。GHRH和SS共同调节GH的释放。SS由14个氨基酸组成，它抑制GHRH的产生，两者均与垂体前叶特异性受体结合，其分泌亦受中枢神经系统的多种神经递质和神经肽的调节。GH分泌受应激、低血糖、运动的影响，促使其分泌增加，内分泌激素如雌激素、睾酮、甲状腺素亦促使其分泌。而高血糖、游离脂肪酸可抑制GH的分泌。

生长激素释放肽(GHRPs)是近年发现，并且能人工合成的促GH释放肽，它通过不同于GHRH的作用方式刺激垂体释放GH。GHRP-6是第一个被发现的GHRP，其衍生物为Hexarelin，静脉注射可促进GH分泌，已有部分研究报告发表。

2.生长障碍有关基因生长是一种极为复杂的过程，需要基因的表达调控及细胞的分裂和增殖。人的生长和最终身高受遗传因素、先天因素、出生时体重和身高、营养和激素等因素共同作用。随着内分泌分子生物学的研究进展，近年发现了一些能导致矮小的基因，导致生长障碍伴基因突变的部分疾病见表1。

【病因】

病因：下丘脑分泌GHRH和SS，促进及调整垂体分泌GH，再进一步促进合成IGF-1和IGFBP-3共同作用于靶器官，促进生长和代谢，称此轴为生长轴。下丘脑又接受高级中枢神经传入的信息而受其影响。生长轴中任何环节有障碍均可引起生长迟缓导致身材矮小。

1.生长轴功能障碍的病因分类

(1)下丘脑-垂体先天异常：由于中枢神经系统的发育异常引起下丘脑-垂体的发育异常导致生长激素缺乏。如全前脑缺乏或无脑，脑裂，视中隔发育不良，视神经发育不良。面部的畸形如单门齿脑中线发育不良，视神经伴透明隔发育不良，唇裂腭裂等先天发育不良的部分患儿，伴有下丘脑缺陷和(或)垂体的GH或多种垂体激素分泌缺乏。单纯垂体发育不良不伴有脑发育障碍，曾报告有同胞兄弟和表亲同患病，为常染色体隐性遗传。空蝶鞍，为蝶鞍隔缺乏引起鞍上蛛网膜腔疝入鞍膜，使蝶鞍变形，垂体变平。中枢神经系统的一切先天病变凡影响下丘脑和垂体组织时，绝大部分患儿可产生下丘脑-垂体-IGF-1生长轴功能障碍导致身矮，或下丘脑-垂体多种激素的分泌障碍。

(2)破坏性病变：颅底骨折或出血，其他损伤包括出生时的缺血缺氧性脑病。颅内肿瘤特别是颅咽管瘤，神经胶质瘤；脑膜炎，颅内结核，弓形体病，肉芽肿病，颅内血管瘤等。对颅脑，眼及中耳部放射治疗，如中枢神经系统恶性肿瘤及白血病治疗时的头颅放疗，可影响生长轴的激素分泌。放射治疗开始的年龄，单次量，总剂量和每次放疗间隔的时间等，对下丘脑-垂体的影响不等。年龄小的较年龄大的危害大，放射量达到下丘脑-垂体的总剂量＞1800ｖ2000cGy时，发生GH轴障碍的发病率较高和开始时间较早。剂量＜1800cGy可改变青春期GH自发分泌的增高。剂量＞2400cGy时GH自发分泌减少，而刺激后仍可正常反应；剂量＞2700cGy时自发分泌和刺激后均受影响。如在短时间内大剂量的放射治疗则发生GH轴缺乏的危险更大。一般在放射治疗时经常联合化疗，化疗对颅内或脊髓内注射也是导致生长障碍的部分原因。

(3)特发性下丘脑-垂体功能减低(idiopathic growth hormone deficiency，IGHD)：多数病人下丘脑-垂体功能减低未能发现明显的病变，此类的问题多在下丘脑。常是散发的，有些为出生臀位产和出生时窒息，或产钳助产等，造成出生后缺血缺氧有关。

(4)遗传性下丘脑-垂体-生长轴功能障碍：遗传性身矮可有多种原因，McKusick曾分类为?型为常染色体隐性遗传，?型常染色体显性遗传，?型性连锁遗传。以前多归属于特发性生长激素缺乏(IGHD)。

产生GHRH-GH-IGF-1轴基因缺陷有GH1(GH-N)基因缺陷，该基因是产生hGH的基因，可有基因完全缺失，部分缺失或大小不同的片段缺失，甚至1ｖ2bp的缺失。GH1完全缺失为IGHD1A型。国内曾报告一对姐妹GH缺乏，证实为GH1基因完全缺乏。常染色体隐性遗传为IGHD1B型，为GH1基因严重缺陷和点突变的杂合子，临床也是GH完全缺乏。常染色体显性遗传为GH1基因点突变，第3内含子一个碱基的突变可导致GHmRNA剪切掉第3外显子，使合成的GH缺少32ｖ71位的氨基酸，缺少一个半胱氨酸不能形成分子内的二硫键，影响GH从分泌颗粒释放。X连锁IGHD?型为家族性GHD伴有免疫球蛋白缺乏，可能涉及数个相连的基因缺失。

遗传性多种垂体激素缺乏多为常染色体隐性遗传或性连锁遗传，有GH、TSH、ACTH、LH和FSH缺乏，而PRL多正常或升高。若给予各种激素的释放因子试验垂体常能有反应，说明病变是在下丘脑。有些病儿家系证明为转录因子Pit-1基因的缺陷。Pit-1基因是GH，PRL和?-TSH基因的转录因子，此基因突变引起GH，PRL和TSH减少，有GHD同时有甲状腺功能减低。还发现有GHRH受体基因缺陷引起的GHD。

生长激素受体基因缺陷称GH不敏感症(growth hormone insensitivity，GHI)：由于GH受体基因的缺失或突变使受体结构异常，GH不能与之结合，因而不能产生IGF-1，GH不能发挥作用，故称为GH不敏感。Laron综合征是首先发现的一种是由于先天性GH受体缺乏，临床常有低血糖发生，生长障碍与GHD相似，血中GH浓度增高，而IGF-1非常低。经试验研究有发现血中GH结合蛋白(GH banding protein，GHBP)与核素标记GH结合能力下降。GHBP为GH受体的细胞外部分，说明GH受体有缺陷，对外源性GH无反应，不能促进生长。多数Laron综合征儿童的父母身高多在正常范围。本症可用IGF-1治疗。还有GH受体基因点突变，多发生在受体结构的胞外区。曾发现有的虽能产生受体但不能形成二聚体。此外受体后信息传递的异常。继发性GHD可因GH抗体或GH受体抗体的产生。营养不良或肝脏病虽血中GH正常而IGF-1产生减少亦产生GHD。所有生长激素不敏感症，血中GH的基础值均正常或高于正常。血中IGF-1，IGF-?和IGFBP-3的浓度均减低。此外，有人将所有因GH缺乏和GH不敏感均归之为IGF-1缺乏类。

(5)精神性生长障碍：曾称为精神剥夺性侏儒。由于环境因素通过中枢神经系统产生抑郁情绪等，影响下丘脑-垂体生长激素的分泌减低，导致生长减慢。若能改变环境，心情舒畅，GH的分泌可以恢复正常，生长亦随之改善。

2.病因分类根据下丘脑-GH-IGF轴功能缺陷，可分为：

(1)原发性：

①遗传：GH或GHRH基因异常或受体异常。

②特发性：下丘脑功能异常，神经递质-神经激素功能途径的缺陷。

③ 发育异常：垂体不发育、发育不良、空蝶鞍、视中隔发育不全等。

(2)继发性：

① 肿瘤：颅咽管瘤、神经纤维瘤、错构瘤等。

②放射损伤：放疗后。

③头部创伤：产伤、手术损伤、颅底骨折等。

(3)IGF ₁缺陷：IGF ₁合成缺陷、IGF ₁受体缺陷等。

3 流行病学展开

4 实验检查展开

5 辅助检查展开

6 诊断要点展开

7 诊断与鉴别诊断展开

鉴别诊断：生长激素缺乏症需与以下疾病鉴别：

1.宫内发育迟缓通常将足月儿体重低于2.5kg者诊断为宫内发育迟缓(intrauterine growth retardation，IUGR)。目前本症可分为两类：一类是普通型的IUGR，表现为匀称性矮小，另一类是不对称身材矮小(Russell-Silver综合征)。内分泌功能检测一般正常，无生长激素缺乏。

普通型的IUGR无性别差异，除匀称性矮小外不伴有畸形。表现有消瘦、纤弱，腹部脂肪堆积；食欲一般，三角脸，小下颌，前额宽大，性发育异常，骨龄往往延迟。

男女均可能患Russell-Silver征，除出生体重低和身材小外，常伴多种畸形或发育异常，如：

(1)单侧肢体肥大。

(2)高额、宽眼距、口角下垂、皮肤血管瘤等。

(3)颅面骨发育异常，小脸，三角脸，亦可有第五指短小弯曲，并趾等。

(4)个别有精神发育迟缓，智能低下。

(5)可伴肾功能异常，尿道下裂，皮肤色素沉着，低血糖，Wilms瘤。

2. 体质性生长和发育延迟体质性生长和发育延迟或体质性矮小(constitutional delay of growth and puberty)多见于男孩，在儿童矮小症中占1/3以上。其父母可有青春期发育延迟的历史。性发育延迟愈明显者，家族史往往愈显著。患儿内分泌功能检测一般皆正常，但GH水平经药物激发后，可呈部分缺乏或暂时性缺乏现象。但延迟出现的自发性青春期发育，仍可能使其终身高和性成熟达到正常水平，故此类患儿属正常生长发育中的一种变异。

3.特发性矮小特发性矮小(idiopathic short stature)需排除所有已知的病因，无器质性疾病，患儿出生时身高、体重正常，矮小匀称。其GH自然分泌(生理性分泌)及药物激发后的峰值在正常范围内。通常矮小并不严重，可在-2.2(±0.6)SD水平，身高增长的速度可近似正常儿童或稍偏缓，其他内分泌激素及生化指标均无明显改变，亦无青春发育延迟。近年来有人试用GH治疗，认为近期身高增长虽略加速，但终身高仍不能达到标准。故对正常无GH缺乏的家族性矮小，有无必要使用长程昂贵的GH药物治疗尚有争议。

4.营养缺乏性矮小营养缺乏性生长迟缓(nutritional growth retardation)或营养性矮小最主要的病因是因贫穷而营养摄入不足，但亦见于因主观自限饮食，摄取营养不合理导致生长受累。患儿体重虽较同龄儿低，但其体重/身高之比常与非营养性矮小(家族性矮小、体质性矮小)者相似，故难以区别。器质性疾患或非器质性疾病均可导致营养缺乏性生长迟缓。营养缺乏生长迟缓属暂时性，恢复足够营养摄入并调整饮食结构使之合理，则生长可加速。

5.精神、心理障碍性矮小精神、心理障碍性矮小(psychosocial short stature)常发生在有父母感情不和，离异家庭或单亲子女家庭，患儿精神心理受挫，影响了下丘脑-GH-IGF轴功能，GH分泌可正常或缺乏。本症机制复杂，可能与慢性营养缺乏及GH神经分泌功能紊乱有关。

8 预防展开

9 治疗方案及原则展开

治疗：目前对生长激素缺乏症的治疗主要采用GH替代治疗。无论特发性或继发性GH缺乏性矮小均可用GH治疗。开始治疗年龄越小，效果越好。但是对颅内肿瘤术后导致的生长激素缺乏症患者或者白血病患者需慎用。

1.治疗剂量目前多数学者推荐每周使用剂量为0.5ｖ0.7U/kg，每晚临睡前皮下注射0.1U/kg。最大效应是在开始初6ｖ12个月。上海市儿科医学研究所采用进口GH治疗20例，其生长速率从原＜4cm/年加速到9.2ｖ13.7cm/年，平均每年增长12cm。国产GH治疗效果类同进口药物。

2.应用方法采用皮下注射，药物达到峰值时间为2ｖ4h，血液清除时间为20ｖ40h。可选择在上臂、大腿前侧和腹壁、脐周等部位注射。

3.GH治疗并发症

(1)局部反应。

(2)抗体产生。

(3)低甲状腺素血症。

(4)血转氨酶升高，一般表现轻度升高，随药物停用而逐渐消失。

随着重组人生长激素(rhGH)的大量供应，rhGH的治疗病种已经超越了生长激素缺乏症，Turner综合征采用生长激素治疗显示出一定的疗效。每周rhGH使用剂量稍大，为1.0U/kg，治疗从小年龄开始效果较好，若患者年龄大于14岁，年生长速率小于2.5cm应停止治疗。

蛋白同化类固醇药物可促进生长，但是该类药物可明显加速骨龄发育，加快骨骺融合，对最终身高无明显改善。

10 并发症展开

11 病程和预后展开

12 相关课件展开

13 相关药品展开

14 相关检查展开

15 相关症状展开

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