小儿皮肤黏膜淋巴结综合征--掌上医讯

解释收起

概述：皮肤黏膜淋巴结综合征又称川崎病(Kawasaki syndrome)，为一种急性全身性血管炎，以婴幼儿发病为主。1967年日本的川崎博士总结了1961ｖ1967年50例有持续性发热、皮疹、淋巴结炎等特征性表现的病例后，将本病命名为皮肤黏膜淋巴结综合征而首先报道。此后，随即发现川崎病并非是一种良性的疾病，许多患儿由于并发心血管疾病而导致死亡。事实上，川崎病已成为引起儿童获得性心血管疾病的两个主要因素之一，在许多地方其危险性甚至大于风湿热。

1 临床表现展开

2 病因和发病机制展开

发病机制：川崎病的主要病理改变为血管炎，病理变化可分为4期：

1.?期发病0ｖ9天。主要病理变化为小血管炎，以小动脉全层炎、中大动脉周围炎常见，同时可见全心炎。此期易发生心律失常和心力衰竭，甚至发生心源性休克而死亡。

2.?期发病10ｖ25天。此期微血管炎和心脏炎减轻，但中动脉出现全层炎，以冠状动脉最明显，可发生动脉瘤和血栓栓塞，可因严重心力衰竭、心律失常、心肌梗死和冠状动脉瘤破裂而死亡。

3.?期发病后28ｖ40天。此期虽然小动脉炎和心脏炎消退，但中动脉内肉芽组织增生，内膜显著增厚，可有动脉瘤样扩张和血栓形成，可因心肌梗死而死亡。

4.?期发病40天后。血管急性炎症完全消失，心肌瘢痕形成，中动脉狭窄、钙化，可出现缺血性心脏病。

川崎病血管炎以冠状血管最严重，大多发生于病程2ｖ3周，按受累的频率依次为左冠状动脉主干、左前降支、右冠状动脉主干、右旋支，而左回旋支受累极为罕见。病变类型包括冠状动脉扩张、冠状动脉瘤、冠状动脉狭窄或闭塞等。冠状动脉炎多致冠状动脉扩张(30%ｖ50%)，其中一部分发展为冠状动脉瘤，是川崎病最严重的并发症。冠状动脉瘤的发病率为15%ｖ30%(急性期未治疗者)，可单发或多发，远端动脉瘤常与近端动脉瘤并存，孤立性远端动脉瘤极其少见。冠状动脉瘤可呈囊状、梭状或管状。急性期后58%的动脉瘤可逐渐消退；若冠状动脉瘤持续存在，可发展为冠状动脉狭窄、闭塞，导致缺血性心脏病或心肌梗死等，少数发生瘤体破裂。川崎病并发冠状动脉瘤的高危因素有：男性，大于1岁；热程大于16天或反复发热；白细胞大于30×10 ⁹/L；血沉大于101mm/h；血沉和C反应蛋白增加大于30天；血沉和C反应蛋白反复增加；心电图异常，表现为?、?、aVF导联和(或)心前区导联异常Q波；心肌梗死症状体征。冠状动脉狭窄病变多于发病后4ｖ7周开始发生，即紧接于冠状动脉瘤开始发生之后，有狭窄病变者，年龄越小侧支循环发生越早。狭窄表现为阻塞性、节段性狭窄及局限性狭窄，主要发生部位为右冠状动脉，其次为左冠状动脉左前降支、左回旋支。冠状动脉直径小于5mm者，多无狭窄病变；直径大于9mm者均伴有狭窄病变；直径在5ｖ9mm，动脉瘤长度大于15mm(左冠状动脉)或30mm(右冠状动脉)者，多伴发狭窄病变。局限性狭窄多在发病1年后出现。并发冠状动脉狭窄者多导致缺血性心脏病。川崎病并发心肌梗死者占1%ｖ2%，多于病程1年内(尤其病程1ｖ11个月内)发生。高危因素有：冠状动脉瘤的最大直径大于8mm，冠状动脉瘤形态为囊状、念珠状、香肠状，急性期发热持续21天以上，急性期单独使用皮质激素，发病年龄2岁以内。

除冠状动脉受累外，外周动脉(如腋动脉、髂动脉、股动脉等)和脏器动脉(如主动脉、肠系膜动脉、肺动脉、肝、脾、肾、脑、生殖腺、唾液腺等)亦可受累。另外，还可引起心肌炎，心脏传导系统损害，淋巴结、肝脏、胆囊等亦常受到损害。

【病因】

病因：尽管许多学者做了大量研究，川崎病的病因目前尚不清楚。但大量流行病学和临床观察显示，川崎病是由感染所致。鉴于这种自限性疾病所表现出的发热、皮疹、结膜充血、颈淋巴结肿大以及好发于儿童、爆发流行时明显的地域分布都提示其发病与感染有关。然而，标准的和更先进的病毒及细菌的检测手段和血清学检查均无法确定微生物是致病的惟一原因。尽管最初曾报道有大量可能的感染因素，包括EB病毒，人类疱疹病毒6、7，人类细小病毒，耶尔森菌，但进一步的研究均无法证实。在日本及美国，由于在爆发流行期间曾有某些家庭有洗涤地毯的经历，所以家庭中的尘螨亦被认为是致病因素，同样这也是偶然才发生。其他多种环境因素亦曾被认为是致病因素，包括使用某些药物、接触宠物及免疫反应，但都未被确认。

相反，对患有川崎病的儿童的免疫系统所进行的观察发现，这些儿童都存在较严重的免疫紊乱。在急性期，外周血的活性T细胞、B细胞、单核/巨噬细胞的数量均上升。同时也有证据表明淋巴细胞及单核/巨噬细胞的活化伴随有细胞毒素分泌的增加。除此以外，循环抗体的存在对血管内皮亦有细胞毒素的作用。由此，以上的观察支持免疫系统的激活是川崎病的发病机制之一这一学说。

根据通常的免疫活化程度，由细菌和病毒所含蛋白质引起感染所致的疾病，其共同的特征是这些蛋白质起类似超抗原的作用(如葡萄球菌的毒性休克综合征毒素，表皮剥落毒素，链球菌的致热外毒素)，于是超抗原的假说建立。超抗原与一般的抗原有许多不同。它们激活了多克隆B细胞促使T细胞增殖并分泌细胞毒素，这些作用是通过存在于抗原递呈细胞表面的蛋白质将抗原性直接递呈到组织相容性复合体?(MHC?)上，与通常免疫反应前的蛋白质摄取相反。一般有大量的细胞毒素分泌并推动疾病的进程。在超抗原假说中，那些类似超抗原的生物体寄生于易感宿主的胃肠道黏膜上并分泌毒素。有时，在川崎病患儿的咽部及直肠可发现单由葡萄球菌分泌的毒性休克综合征毒素-1，但大多数的实验均未发现。所以超抗原的假说还有待证实。

3 流行病学展开

流行病学：川崎病几乎只见于婴幼儿，最多见于1ｖ2岁的儿童；50%的病例发病年龄小于2岁，80%小于4岁，大于8岁的儿童极少发病。尽管本病很少发生于小于3月龄的婴儿，但也有出生20天即被确诊为川崎病的报道。川崎病的发病率男女比例为1.5∮1。在北美洲和欧洲的流行病学研究表明，除了年发病率有所不同外，其余均相似。

虽然川崎病在全世界均有发病，但最多见于日本及具有日本血统的儿童。从1967年到20世纪80年代中期，日本的川崎病发病率有所增加。20世纪80年代中，日本的年发病率稳定于5000ｖ6000/年。在1981ｖ1985年的5年期间，在小于5岁的儿童中年发病率在77/10万ｖ195/10万。而在1993年ｖ1994年的全国性调查中，发病率为95/100000。在中国，一项从1995年ｖ1999年在北京进行的流行病学研究指出该病5岁以下的发病率为18/10万ｖ31/10万。在美国，非亚裔小于5岁的儿童年发病率接近10/10万，亚裔儿童则约为44/10万。

川崎病全年均可发病，但在日本，有报道称在冬末和春季发病率有所增加，1983年和1986年曾有两次大规模的流行，分别有1.5万和1.25万人罹患此病，在1979年还有一次小规模的流行。在美国，芬兰和韩国也有川崎病爆发流行的报道。在日本还曾观察过此病的地域分布，但在北美没有此类报道。没有证据表明在疾病爆发时，个人之间的接触或是暴露于某一流行区域会被感染。患川崎病的儿童通常并不居住于同一区域，周围的环境也不尽相同。同胞中共同患病并不多见，1%ｖ2%，通常在几周内分别发病。有趣的是，在日本参与研究的4对双胞胎中，有3对同时发病。这说明他们具有同一易感基因。在日本川崎病的再发病率为3.9%，在北美约为1%。

4 实验检查展开

5 辅助检查展开

6 诊断要点展开

诊断：通常采用第3届国际川崎病会议修订的诊断标准(1988年12月)进行诊断：

1. 发热持续5天以上，少数少于5天，抗生素治疗无效。

2.四肢末端变化在急性期有手足硬肿、掌(跖)及指(趾)端有红斑；在恢复期甲床皮肤移行处有膜样脱皮。

3.皮疹多形性红斑，躯干部多，不发生水疱及痂皮。

4.球结膜双眼球结膜充血。

5.口腔黏膜口唇潮红、杨梅舌、口咽部黏膜弥漫性充血。

6.颈部淋巴结肿大非化脓性，直径大于1.5cm。

    符合上述5项以上诊断标准者即可诊断，但需排除其他疾病，尤其应除外葡萄球菌、链球菌、麻疹和钩端螺旋体感染。对于符合上述4项或3项诊断标准者，若在病程中经超声心动图或冠状动脉造影证明有冠状动脉瘤(多见于6个月以下的婴儿或8岁以上的年长儿)；或符合上述4项诊断标准，但超声心动图可见冠状动脉壁辉度增强(此型冠状动脉扩张少见)，在除外其他感染疾病(病毒性感染、溶血性链球菌感染等)时可以诊断为川崎病。若临床出现下列表现有助于非典型川崎病的诊断：
    ①卡介苗接种处再现红斑，阴囊肿胀，肛周皮肤潮红；
    ②血小板数显著增多；
    ③ C反应蛋白和血沉明显增加；
    ④超声心动图显示冠状动脉扩张或动脉壁辉度增强；
    ⑤听到心脏杂音或

心包摩擦音心包摩擦音；
⑥出现低白蛋白血症。

7 诊断与鉴别诊断展开

8 预防展开

9 治疗方案及原则展开

治疗：

1.急性期治疗急性期的管理目的在于帮助炎症的减轻和防止冠状动脉血栓的形成。口服阿司匹林及大剂量的静脉应用免疫球蛋白是治疗的基础。如有因血栓所致的心肌梗死，溶栓治疗是必要的。

(1) 阿司匹林：阿司匹林有消炎及抑制血栓形成的作用。但是，至今尚未有令人信服的资料提示单独使用阿司匹林可减少冠状动脉畸形的作用。在急性期，阿司匹林的用量是口服80ｖ100mg/(kg·d)，4次/d。在日本，用量稍低，30ｖ50mg/(kg·d)。

川崎病急性期的患儿对阿司匹林吸收下降，清除增加，所以即使使用大剂量的阿司匹林也不能达到治疗剂量的浓度。但如存在呕吐、呼吸深快、嗜睡和肝损时，就需要监测血药浓度。当热度消退或起病14天后，阿司匹林剂量为3ｖ5mg/(kg·d)，1次/d，能减少血栓的形成。如果在起病后6ｖ8周没有发现冠状动脉瘤，血小板计数及血沉正常，阿司匹林可停药。另一方面，如有持续存在的冠状动脉瘤，阿司匹林治疗必须坚持。

(2)大剂量的人血丙种球蛋白：随机试验证明静脉使用大剂量的人血丙种球蛋白(＞1g)，同时使用阿司匹林治疗，对减少冠状动脉畸形是有效及安全的。应在起病后10天内使用。在对7例随机试验的回顾性研究中，发现使用静脉人血丙种球蛋白和冠状动脉的损伤呈相反关联。在起病后使用了人血丙种球蛋白(＜1g/kg)及阿司匹林的患者60天时，发现冠状动脉损伤的概率是8.6%，使用2g/kg 人血丙种球蛋白的发病率仅2.6%。总而言之，川崎病患儿在起病10天内即使用2g/kg的人血丙种球蛋白及80ｖ100mg/(kg·d) 阿司匹林，可将冠状动脉畸形的发生率从20%ｖ25%降低到2%ｖ4%。人血丙种球蛋白每12小时给药1次。单独给药与多次小剂量给药相比，单独给药能缩短发热时间及住院时间。而且对那些有较大可能发生冠状动脉畸形的患儿在急性期单剂治疗可明显减少冠状动脉畸形的发生。

联合应用阿司匹林和静脉人血丙种球蛋白的效果相当迅速。2/3的患儿在使用人血丙种球蛋白后的24h内即热退。90%的在48h内热退。对于静脉大剂量使用人血丙种球蛋白从而改进川崎病急性期血管炎的机制尚不明确。目前的数据表明人血丙种球蛋白可降低细菌细胞毒素对内皮的活化。除此以外，中和抗体可抑制细菌细胞毒素的分泌和累积所引起的免疫反应。

目前尚无对起病10天后的患儿进行治疗的资料。如果患者持续发热或有其他感染症状，静脉人血丙种球蛋白的治疗仍可能使用，因为其可改善临床症状。另一方面，如果患者已没有感染性发热，哪怕有冠状动脉的畸形，静脉使用人血丙种球蛋白也是无效的。

约有10%的川崎病患者尽管使用了人血丙种球蛋白但仍有持续发热。一项研究表明CRP的增高，LDH的增高及血红蛋白的降低是导致人血丙种球蛋白治疗无效的原因。有限的一些资料表明，这些患者对于再次的人血丙种球蛋白的治疗是有效的。也有部分患者在第2个疗程的治疗后仍有持续发热，对于这些患者，没有推荐的有效的治疗方案。有一报道认为肾上腺皮质激素冲击疗法可能有效。虽然如此，在日本的早期资料显示对人血丙种球蛋白治疗无效的患者，肾上腺皮质激素治疗可增加冠状动脉瘤及心肌梗死的发病率。

2.急性期后的治疗在起病后6ｖ8周应复查血小板、血沉及心脏超声波。如实验室检查均正常，且没有冠状动脉损伤，阿司匹林可停药。在有持续性冠状动脉狭窄或冠脉瘤形成的患者，阿司匹林应继续使用。在应用人血丙种球蛋白治疗后，至少6个月不能接受疫苗的接种，因为特殊的抗体可干扰疫苗的免疫应答。

3.长期治疗川崎病的长期治疗取决于患者冠状动脉的受累程度，根据其有否心肌缺血来划分。这种划分有利于对患者进行有效的个人化的管理，如长期药物治疗，体格检查来进行诊断。

那些没有冠状动脉受累的患者或仅有急性期暂时性冠状动脉狭窄的患者，不需要长期使用阿司匹林。无运动能力受限亦也不需要创伤性的检查。有冠状动脉持续狭窄或动脉瘤形成的患者，阿司匹林必须长期使用。若患者感染水痘或流行性感冒，阿司匹林必须暂时停用以防止出现Reye综合征。在此期间双嘧达莫(潘生丁)可替代应用，并可使用流感疫苗。当动脉瘤消退后是否继续应用阿司匹林还有争议。但是，资料表明在某些可逆的冠状动脉动脉瘤消退后，仍持续有血管结构和功能的障碍。由此在某些已消退的动脉瘤患者仍不明确是否需要继续使用阿司匹林。

那些有小至中型冠状动脉瘤的患者必须每年复查心脏超声波。适当的锻炼是被允许的，但对抗性的竞技及耐力训练是不提倡的。心肌灌注压的测定对与年长儿锻炼程度的指导是有帮助的。最近，心脏超声波Dobutamine压力试验对川崎病患者动脉狭窄程度的估计已证明是有效的。如压力试验提示有冠脉狭窄，就需要进行血管造影。当然许多儿科的心脏病专家都建议对所有有冠状动脉瘤的患者都进行血管造影。对于有多个小至中等大小动脉瘤或有巨大动脉瘤的患者大量的运动是禁止的。在有缺血情况下进行的压力灌注试验及心肌灌注扫描都提示娱乐性的体育活动还是可以参加的。除了阿司匹林，华法林治疗也是方法之一。在有缺血及已进行血管造影的患者已越来越多的使用此药。选择性的血管造影可以帮助明确狭窄损伤的程度及指导治疗。治疗的手段包括搭桥治疗、球囊扩张及其他一些恢复冠脉血流的方法。动脉搭桥较静脉搭桥有明显的优势。在少数有严重心功能不良及不适合进行冠状动脉成形术的患者，可考虑进行心脏移植。

10 并发症展开

并发症：

1.心血管并发症心血管系统受累可引起心血管并发症而导致死亡，故显得尤为重要。许多患儿由于冠状动脉血栓而突然死亡，多见于起病后2ｖ12周内。日本在20世纪70年代较早的报道说有1%ｖ2%的病死率，但这一数据在90年代下降至0.08%，这主要归功于及时的诊断和适当的治疗。

(1) 冠状动脉瘤：是川崎病中最严重的并发症。有近20%ｖ25%的患儿有冠状动脉畸形，包括弥漫性扩张和动脉瘤。冠脉的扩张最早在平均发病10天时即可被发现，在起病4周后是发现冠脉病变的高峰。动脉瘤呈囊状或纺锤状。Kato及其研究小组对冠状动脉瘤的预后有详细的描述。血管造影发现，55%的冠脉瘤可能持续10ｖ21年。90%的冠脉瘤可持续2年，但是，至今尚不明确冠状动脉瘤可持续的时间。冠状动脉表现为内皮功能紊乱、低顺应性、及血管壁增厚，而以上这些是否会增加早期动脉硬化症的发病率尚不明确。

(2)冠状动脉狭窄：42%的有持续性动脉瘤的患儿可发生冠状动脉狭窄。最严重的类型是发生巨大的动脉瘤(直径?8mm)。巨大的动脉瘤是不会自行消退，且可发展成血栓，破裂或最终导致狭窄。在Kato等的长期调查中还发现，在594名患儿中有26名有巨大动脉瘤(4.4%)。在这26名中，12名(46%)有冠脉狭窄或完全阻塞，其中8名有心肌梗死。儿童心梗的表现不典型，可表现为恶心、呕吐、苍白、出汗、哭吵，年长儿常诉胸痛或腹痛。

(3) 冠心病：某些临床表现提示有发生冠心病的危险，包括发热持续16天以上，反复发热之间间隔48h以上，除了有?°心传导阻滞以外的其他心律失常，小于1岁发病，心脏扩大，血小板计数、血清白蛋白及血细胞计数低。

(4)其他：除了冠状动脉受累外，还有其他心血管并发症。约有50%的患儿有心肌炎，常表现为心动过速并有心电图的改变。约有25%的病人有渗出性心包炎。约1%的患儿有瓣膜功能不全，二尖瓣反流。有2%没有治疗的病人发生全身性动脉瘤，通常这些患者亦有冠脉瘤。最常受累的动脉有腋动脉、髂动脉、肾动脉和肠系膜动脉。而广泛动脉受累导致血管收缩引起四肢末梢坏疽较罕见。使用前列腺素E及系统的阿司匹林治疗并用甲泼尼龙(甲基强的松龙)冲击治疗可获得意想不到的疗效。

关于川崎病后有否脂类代谢的异常尚无定论。尽管在急性期有短暂的脂类代谢的异常，但起病后是否有长期的异常需要进一步的研究来证明。

2. 消化系统损害约占25%，轻者仅轻微消化道反应，部分患儿可出现胆囊水肿，极少数严重者可出现麻痹性肠梗阻或肠道出血。临床可见呕吐，可伴胆汁，一般持续1ｖ3天；腹泻，病后2ｖ3天出现，为水样、蛋花汤样或胆汁样大便，持续3ｖ7天，镜检和培养正常；腹痛、腹胀及黄疸，电解质紊乱和酸碱失调等。胃肠道症状能自行缓解或随病情好转而好转。肝脏肿大时可见右上腹胀满。

11 病程和预后展开

【预后】

预后：本病呈自限性，病程一般6ｖ8周，但有心血管症状时可持续数月到数年，本病再发率为1%ｖ3%。冠状动脉损害是引起猝死的主要原因，1984年日本学者曾分析104例川崎病死亡资料，50%死于病程两个月内，20%死于发病1年后，其死亡原因心肌梗死占60%，心力衰竭占18%，冠状动脉瘤破裂占5%。近年来由于早期大剂量丙种球蛋白的应用，病死率已从20世纪70年代的2%ｖ3%下降到0.2%ｖ0.5%。影响川崎病患儿预后的因素有：
    ①年龄：小于2岁者冠状动脉瘤多数可消失，但大于3岁者多数难以消失；
    ② 冠状动脉瘤形态和分级：梭形易消失，囊状难以消失；大于8mm者易发生心肌梗死和破裂；
    ③冠状动脉受累部位：左冠状动脉主干或多条冠状动脉梗死者易死亡。发病后4周冠状动脉正常者，一般不必随访；但对于存在冠状动脉病变者需定期随访，直到冠状动脉病变消失。

川崎病的预后调查，尚未进行20ｖ30年的调查。如果患者在病程中的任何时期在心脏超声波下都无冠状动脉改变，那在今后其冠状动脉疾病的发生率不会较正常人群高，尽管以上结论尚需进行纵向比较。相反的，有冠状动脉瘤后遗症的患者在较年轻时即是心肌缺血性疾病的易患者。毫无疑问，其余的长期调查仍需就此问题进行进一步的阐述。

12 相关课件展开

13 相关症状展开

相关关键词