幼年型类风湿性关节炎--掌上医讯

解释收起

概述：幼年型类风湿性关节炎(juvenile rheumatoid arthritis，JRA)是以慢性关节炎为特征的一组疾病，其起病方式、病程和转归都各不相同，该病命名繁多，诸如Still病，儿童慢性关节炎，幼年关节炎，幼年慢性多关节炎等，不同国家命名不同。国际风湿病学联盟儿科常委专家组将儿童时期不明原因关节肿胀持续6周以上这类关节炎统一定为幼年特发性关节炎(juvenile idiopathic arthritis，JIA)，从而取代幼年类风湿关节炎和幼年慢性关节炎两个分类标准。 JRA病变的基础是关节滑膜与连接组织的慢性炎症(持续数周、数月甚或数年)。关节病变持续时间较长将出现关节软骨或软骨下骨组织损伤，并导致永久性关节残废。如果损伤关节周围韧带和肌腱，也将导致永久性关节功能障碍。病变严重者后期将出现关节融合，关节软骨糜烂，关节半脱位。庆幸的是多数幼年类风湿性关节炎患儿可以免遭永久损害及严重残废。

1 临床表现展开

临床表现：
1.全身发病型幼年类风湿性关节炎全身发病型幼年类风湿性关节炎(systemic onset juvenile rheumatoid arthritis，Sys-JRA)约20%JRA病人表现此型，有突出的类风湿性关节炎有很大程度一致性，如HLA-DR4阳性率均高。本型病人中偶有并发关节型JRA 少关节型JRA(pauciarticular juvenile rheumatoid arthritis)病人中有50%左右在病初6个月内甚至整个病程中仅限于一个或很少几个(≤4个)关节受累，且通常发生大关节病变，呈不对称分布，这种少于4个关节受累的JRA被定义为少关节型。就关节炎表现而言少关节型与多关节型并无差别，组织学改变均以滑膜关节型可进一步分为2型：
(1)少关节
    Ⅰ型JRA：本型以幼年女孩多见，几乎占JRA病人的40%～50%，以膝、踝、肘大关节病变多见，手指小关节病变常以不对称形式出现。髋关节受累少见，不会发生骶髂关节炎。关节炎持续时间虽长，但程度一般较轻。其中的80%患儿在整个病程中只有≤4个关节受累，且关节功能始终良好。约20%患儿经数年后发展为多关节受累，并发生关节破坏。受累关节周围的骨组织受刺激后过度增生，导致双腿长度不等而呈跛行，若不注意给予理疗，可能因关节周围组织挛缩，发生屈曲障碍。
本型主要并发症为慢性关节炎病人发生关节型病人预后差，关节破坏严重，但大多数RF阴性少关节型病人预后良好。
(2)少关节炎
    Ⅱ型JRA：本型男孩居多，年龄多大于8岁，约占JRA总数的15%病儿属少关节炎
    Ⅱ型。此型特征包括，常有髋、膝、踝等大关节受累、易现髋关节症状、肌腱附着处病变、HLA-B27抗原阳性及阳性家族史；随着病变的发展，部分病人将累及脊柱，发生关节。因此国内建议将以下肢关节病变为主、有阳性家族史、HLA-B27阳性伴腰骶部关节炎证据的少关节
    Ⅱ型病儿先拟诊为关节
    Ⅱ型的临床表现。

之所以关节
    Ⅱ型JRA鉴别，在于关节炎，近年采用磁共振(MRI)技术对此有了更为敏感的检出阳性率。结合病史、HLA鉴定、腰骶关节型JRA进行鉴别诊断。
少关节
    Ⅱ型JRA病程差异较大，在几年的病程中关节症状时轻、时重，最终的结果也多种多样。部分病人发生有自限的关节病变若不属于炎症性肠病的早期表现，则很少伴有其他全身症状。

2 病因和发病机制展开

发病机制：

1.发病机制综上所述，JRA的发病机制可能为各种感染性微生物作为外来抗原，激活免疫细胞，通过直接作用或分泌细胞因子和自身抗体触发异常免疫反应，引起自身免疫性组织损害或变性。特别要提到的是细菌、病毒的一种特殊成分作为超抗原，其结构与人类MHC?抗原具有同源性，不需抗原提呈细胞加工处理即可直接与具有特殊可变区?链(V?)结构的T细胞受体(TCR)结合而激活T细胞。V?T细胞在超抗原刺激下被过度活化，从而发生细胞或细胞因子引起的免疫损伤。自身组织变性成分(内源性抗原)如变性IgG或变性的胶原蛋白也可作为抗原引发针对自身组织成分的免疫反应，进一步加重了免疫损伤。

2.病理改变 JRA病变组织的典型改变是滑膜组织以淋巴细胞、浆细胞浸润为特征的慢性炎症，JRA各型之间以及与成人类风湿关节炎病理之间进行比较并未见显著差别。早期病变关节呈非特异性水肿、充血，纤维蛋白渗出，淋巴细胞和浆细胞浸润。反复发作后滑膜组织增厚呈绒毛状向关节腔突起，附着于软骨上并向软骨延伸形成血管，从而破坏关节软骨；中性粒细胞的蛋白酶类也发挥了溶解蛋白的作用。病变过程中淋巴样细胞在滑膜中聚集，局部大量聚集的活化T细胞，使炎症性细胞因子大量增加。反复、连续的炎症侵蚀关节软骨，致关节面粘连融合，并被纤维性或骨性结缔组织所代替，导致关节僵直、变形。受累关节周围可以发生肌腱炎、肌炎、骨质疏松、骨膜炎。病变组织中淋巴结呈非特异性滤泡增生和生发中心增多，分泌免疫球蛋白及类风湿因子的浆细胞增多。

胸膜、心包膜及腹膜可见纤维性浆膜炎。皮疹部位毛细血管有炎症细胞浸润，眼部病变可见虹膜睫状体的肉芽肿样浸润。

【病因】

病因：

1.病因 JRA病因不清，多年积累的资料认为与感染诱发易感人群产生异常免疫反应有关，现分述如下：

(1) 感染因素：约35% JRA病人关节液细胞中能分离出风疹病毒，有些全身型JRA病人有柯萨基病毒或腺病毒感染的证据。研究者还发现相当多的JRA病儿有微小病毒B ₁₉(HPV-B ₁₉) 感染的线索。Hoffman等人虽证实了JRA病人有支原体感染证据，但未能证实关节液中有支原体DNA存在，因此认为支原体感染并非关节炎发生的直接原因。有人认为感染后某些抗体升高是感染后损伤的依据，感染仅是触发异常免疫反应的因素。有很多观察发现活动性关节炎与沙眼衣原体、耶尔森菌、沙门菌属、痢疾杆菌、空肠弯曲菌感染诱发有关。有资料显示活动性关节炎病人血中或关节滑膜液中有被病菌激活的T细胞，当然也只有在易感人群感染后才会发生慢性关节炎。

(2)遗传因素：有很多资料证实主要组织相容性复合基因(major histocompatibility complex，MHC)特性决定了个体在一定条件下是否发生异常免疫反应及发生何种类型、何种程度的免疫反应，决定了该个体是否发生免疫损伤。因此人们特别感兴趣是否有特异性MHC位点决定是否发生自身免疫性疾病。有人已经证实单卵双胎及同胞兄妹共患JRA的病例，由此提示遗传因子可能发挥易患JRA的重要作用。但遗传研究并未取得单一基因型与JRA发病对应关系的结果，虽然HLA-A2，DR8，DR5和DPw2在少关节型中较常见，但检测这些遗传标志对诊断JRA少关节型特异性、敏感性均不理想。有人发现HLA-DR4在类风湿因子阳性多关节炎中常见，但Barron及Bedford等(1992)同样发现HLA-DR4在全身型JRA中也较为常见。另一些资料也表明HLA-A2与儿童早期发作的JRA有关；而HLA-DRB1*0405与成年类风湿关节炎有关，且与RF阳性、关节破坏等关系密切。有关遗传因素在JRA的确切作用尚须深入研究。

(3)免疫学因素：JRA病人整体与局部的免疫反应异常已有很多研究证明。在JRA病程中不同时期可以测出不同的优势T细胞克隆，最多见的是CD4阳性T细胞，它们可能受到了不同的抗原刺激。T细胞与巨噬细胞被大量激活将产生过多的细胞因子，如白细胞介素(IL-1，6，8)、肿瘤坏死因子(TNF)、粒-单细胞集落刺激因子(GM-CSF)等。IL-1可诱导滑膜成纤维细胞及关节软骨细胞合成前列腺素E ₂及合成蛋白酶，介导关节组织损伤。实验发现IL-6、IL-8浓度与类风湿关节炎活动呈正相关，IL-1和TNF还可激发其他细胞因子合成或分泌。

自身抗体可能在部分JRA发病中发挥作用，10%ｖ15%病儿RF阳性，合并慢性虹膜状体炎JRA病人80%可以测出ANA，多关节型和少关节型病人中也常有ANA阳性结果，只有全身型和少关节?型病人ANA极少阳性。

2.临床分型 JRA分型标准在各国不断有所改变。大多数风湿病学专家都认为儿童时期的关节炎是一种异质性疾病。目前，这一类疾病尚无统一的分类标准。在美国称为—幼年类风湿关节炎(juvenile rheumatoid arthritis，JRA)―(表1)，而在欧洲称为—幼年慢性关节炎―(juvenile chronicarthritis，JCA)。这两者包括的内容亦不一样：美国的分类标准包括全身型关节炎、多关节炎(类风湿因子阳性组、类风湿因子阴性组)和少关节炎及扩展型少关节炎，虽然名为类风湿性关节炎，但其中只有15%类风湿因子阳性，故这个名称不确切。同时这一分类不包括儿童时期的强直性脊柱炎；而欧洲分类标准则包括范围很广，除上述几种关节炎外，幼年强直性脊柱炎、炎性肠病性关节炎及其他结缔组织病所引起的关节炎均包括在内。儿童时期慢性关节炎是一组疾病，其起病方式、病程和转归都各不相同，推测的病因也不一致。为了便于国际协作组对这类疾病免疫遗传学、流行病学、转归和治疗方案实施等方面进行合作研究，国际风湿病学联盟儿科常委专家组(Classification Taskforce of Pediatric Standing Committee of International League of Association for Rheumatology，ILAR)经过多次讨论[1994年智利圣地亚哥，1997年南非德本(Durhan)和2001年加拿大埃得蒙顿]，将儿童时期不明原因关节肿胀持续6周以上这类关节炎统一定为幼年特发性关节炎。

(1)美国风湿病协会的分类：国内近20年来沿袭美国风湿病协会的分类,见表1幼年类风湿性关节炎临床分型(美国)法，视JRA发病后6个月内临床特征，将JRA分为3型：即全身发病型、少关节炎型、多关节炎型。根据年龄、性别、下肢关节受累、骶髂关节炎、家族史及HLA类型将少关节炎型分为2型；依类风湿因子检测结果将多关节炎型分为类风湿因子阴性(?型)与类风湿因子阳性(?型)2型。类风湿因子阳性型多关节炎十分类似于成年类风湿关节炎，伴骶髂关节炎的少关节炎型也类似于成人强直性脊柱炎早期表现，而全身发病型与少关节炎?型在成人却十分罕见。因此虽然统称为JRA，实际上并非同一种疾病，也可能是具有相同基本病变，但表现各一的几种临床类型，进一步科学地分类将有助于指导诊断、治疗。

(2)1998年珠海建议分型：全国第五届儿科免疫学大会(珠海)建议将JRA分为4型，即全身发病型、少关节型、多关节型和伴肌腱附着处炎症关节炎型。而将美国风湿病协会分类中的少关节型的病例分为两型。满足下列条件者诊为儿童强直性脊柱炎(JAS)：男孩；年长儿(?8岁)；以下肢大关节炎为主，早期即侵犯髋关节；HLA-B27阳性；有儿童强直性脊柱炎阳性家族史；肌腱附着处炎症；骶髂关节炎。若未发生骶髂关节炎即诊断为早期强直性脊柱炎。本篇分类中考虑到国内教科书普遍采用的美国JRA分类方式，仍将其分为全身发病型、少关节炎型、多关节炎型。其特征在临床表现中加以描述。

(3)国际风湿病学联盟2001年分类标准讨论稿：幼年特发性关节炎分类标准讨论稿(加拿大埃得蒙顿)：总定义为16岁以下儿童不明原因关节肿胀，持续6周以上者，称为幼年特发性关节炎。分类如下：

①全身型幼年特发性关节炎(systemic JIA)定义：

A. 发热至少2周以上，伴有关节炎，同时伴有以下一项或更多症状：

a.短暂的、不固定的红斑样皮疹。

b.全身淋巴结的肿大。

c.肝脾肿大。

d.浆膜炎。

B.应排除下列情况：

a. 银屑病患儿。

b.8岁以上，HLA-B27阳性的男性关节炎患儿。

c.家族史中一级亲属有HLA-B27相关的疾病( 强直性脊柱炎，与附着点炎症相关的关节炎，急性前葡萄膜炎或骶髂关节炎)。

d.2次检测类风湿因子阳性，检测间隔至少3个月。

②少关节型幼年特发性关节炎(oligoarticular JIA)定义：

A.发病最初6个月1ｖ4个关节受累。其中有两个亚型：

a.持续性少关节型JIA：整个疾病过程中关节受累数?4个。

b.扩展性少关节型JIA：病程6月后关节受累数?5个。

B应该排除下列情况：

a. 银屑病患儿。

b.8岁以上HLA-B27阳性男性关节炎患儿。

c.家族史中一级亲属有HLA-B27相关

3 流行病学展开

4 实验检查展开

实验室检查：JRA诊断主要依靠其临床特征，关键在于要除外一些有关节炎、关节病表现的疾病。实验室检查的任何一个项目都不具备确诊价值，但有可能帮助除外其他疾病。
1.关节炎的关节病变及类风湿结节。全身型及少关节型病人RF检测均为阴性。为什么多数JRA病人RF凝集试验呈阴性结果并不清楚。近年报告在普通RF凝集试验呈阴性结果的JRA中约75%病儿能检出隐匿型RF。但隐匿性RF的病理作用还远远未弄清楚。
2.抗核抗体 20%ｖ30%幼年型类风湿性关节炎患儿抗核抗体(ANA)检测阳性，但JRA不同亚型中ANA阳性率差异较大。
RF阴性多关节炎型JRA中约25%病人ANA阳性，RF阳性多关节炎JRA近75%病人ANA阳性，少关节炎?型中约50%病儿ANA阳性，而少关节?型及全身发病型IRA病人ANA极少阳性。一般而言，阳性以女孩居多，尤其是幼年发病少关节型女孩。ANA可能与少关节型JRA病人发生慢性关节炎有一定价值，但未能在JRA中加以证实。一项调查表明关节炎型和少关节炎型JRA中分别为59.3%，28.6%和9.1%，其抗体类型主要为IgG、IgM型，因而此项检测可能有利于全身发病型JRA的诊断。
3.关节炎型44%阳性，少关节炎型36%阳性，全身发病型仅16%阳性。
4.关节液分析关节液分析不能确诊JRA，但可以鉴别化脓性关节炎和结晶性关节炎(痛风在儿童少见)，化脓性关节炎液外观呈混浊的绿、黄色，有大量的白细胞，以多形核细胞为主。HalLiday等(1998)发现关节液中神经生长因子(NGF)显著增高，因此认为关节损害的一个主要原因。
5.滑膜组织学组织学改变与其他风湿性疾病极似，滑膜活检有时可除外慢性化脓性关节炎、结核性关节炎及其他少见病如类肉瘤病、滑膜关节型病人常例外，血沉结果多数正常，在多关节型和全身型病人中急性期反应物(C反应蛋白，血沉等)检测并无确诊价值，它有限的意义可能在于病程中随访。
7.血常规 JRA病人常见轻度贫血，偶见全身型JRA出现较重贫血，贫血原因不清楚，可能与造血抑制、铁缺乏、药物引起胃肠出血、红细胞破坏增加有关。外周血白细胞增加在全身型JRA中尤为突出。

5 辅助检查展开

6 诊断要点展开

诊断：

1.排除诊断法 JRA的诊断采用排除诊断法，如以少关节炎为表现的病人应注意除外化脓性关节炎、结核性关节炎、骨髓炎、莱姆关节炎。全身症状多的JRA病人应注意与系统性红斑狼疮、风湿热、传染性单核细胞增多症、白血病和败血症等疾病鉴别。有腰、骶部疼痛者要注意与儿童强直性脊柱炎、炎症性肠症、瑞特病等相鉴别。特别要提出的是个别JRA病人有严重的肺部病变时，应注意与各型儿童细菌性、病毒性肺炎认真鉴别。要确诊JRA至少需要观察6周以上，尤其是关节炎症状应有慢性、持续性的特征。诊断前提是排除其他疾病。

2.主要诊断依据本病的诊断主要依据临床表现。凡全身症状或关节病变持续6周以上，能排除其他疾病者，可考虑本病。

3.美国风湿病学会诊断标准美国风湿病学会1989年修订的诊断标准如下(Cassidy etal)：

(1)发病年龄：在16岁以下。

(2) 关节炎：1个或几个关节发炎，表现为关节肿胀或积液以及具备下列2种以上体征：关节活动受限、活动时疼痛或触痛及关节局部温度升高。

(3)病程：在6周以上。

(4)临床类型：根据起病最初6个月的临床表现确定临床类型。

①多关节型：受累关节5个或5个以上。

②少关节型：受累关节4个或4个以下。

③全身型：间歇发热、类风湿皮疹、关节炎、肝脾及淋巴结肿大和浆膜炎。

(5)除外其他疾病。

7 诊断与鉴别诊断展开

8 预防展开

9 治疗方案及原则展开

治疗：由于目前对JRA的原因和演变过程知之甚少，因此治疗原则主要是对症治疗、而非对因治疗。医师应尽量避免使用副作用严重的药物及有害无益的治疗手段。抗炎与理疗是治疗的基本措施。在漫长的治疗过程中要告知家长本病的慢性特征；要让病儿与家长树立战胜疾病的信心，尽量避免心理创伤，保证患儿正常的生长发育。

1. 水杨酸制剂和非甾体抗炎药水杨酸制剂治疗JRA已有多年历史，其有效性也为大家所熟知，但有近半数病儿在水杨酸制剂治疗后出现肝毒性和严重的胃肠道反应，因此需要监测肝功能和是否发生胃肠出血。由于担心发生Reye综合征，所以在接触水痘或流感样疾病时主张停止使用水杨酸制剂。在应用水杨酸制剂几周之后无明显疗效时应改用其他药物。

目前应用的水杨酸制剂以肠溶阿司匹林(ASP)为代表，推荐剂量为50ｖ80mg/(kg·d)，分3ｖ4次服。有效血浓度为20ｖ30mg/dl，1ｖ4周内见效，病情缓解后使用剂量为10ｖ30mg/(kg·d)，维持疗程可达数月。赖氨匹林和精氨匹林是阿司匹林(ASP)新型制剂，疗效同阿司匹林(ASP)，而不良反应很少，易为儿童接受。

许多解热镇痛药均有抗炎、抗风湿作用，鉴于它们在化学结构上与甾体类药物(如肾上腺皮质激素)不同，因此这类药物被统称为非甾体类抗炎药(NSAID)，阿司匹林(ASP)也同属NSAID范畴。现在还没有确切证据表明有另外哪一种NSAID类药比阿司匹林(ASP)更有效，但各国的医师都有自己的选药习惯。中国在相当长的一段时间习惯使用ASP，但缺乏缜密的不良反应观察。近年来中国医师应用其他NSAID的报告逐渐增多。美国风湿病医师认为阿司匹林(ASP)的肝、胃肠损伤不良反应多，治疗上多采用萘普生[10ｖ15mg/(kg·d)，分2次服用]和甲苯吡咯酸[Tolmetin，20ｖ30mg/(kg·d)，分3ｖ4次服用]。近年研究者已开始筛选、试用有真正意义的选择性抑制环氧化酶2(COX-2)的新药，如Celerex和罗非昔布(Vioxx)，由于其高度选择性，不抑制COX-1，对胃肠道不良反应明显减少，这类药物将来有可能取代其他NSAID治疗急、慢性关节炎。

2. 柳氮磺吡啶因柳氮磺吡啶(sulfasalazine)治疗成人类风湿性关节炎有效而转用于JRA。该药是氨基水杨酸与磺胺吡啶通过偶氮键结合而成，其水杨酸部分在肠道不吸收。有观察证明该药治疗少关节型JRA及强直性脊柱关节病有效，但见效时间慢。该药可长期服用，且不良反应不明显，个别人会出现轻度胃肠道反应、白细胞减少、皮疹等。少数人因出现严重腹泻而需停药。严重不良反应主要发生在全身发病型JRA病人，其机制不清。

一个多中心、随机双盲与安慰剂对照研究表明，以柳氮磺吡啶50mg/(kg·d)治疗少关节炎型与多关节炎型JRA安全、有效，但约有1/3病儿不能耐受。该药治疗成人强直性脊柱炎伴周围关节炎也见突出疗效。初用剂量应10mg/(kg·d)开始，每隔1周增加剂量10mg/kg，有效剂量一般为30ｖ50mg/(kg·d)，约4周见效，无不良反应者可用3个月或更长时间。不良作用有药物过敏、胃肠道反应、肝损害、骨髓抑制、可逆性男性不育等。有人认为该药不宜在全身发病型JRA中使用。

3. 甲氨蝶呤甲氨蝶呤(methotrexate，MTX)是抗叶酸制剂，治疗JRA的作用机制不完全清楚，可能与抑制叶酸代谢、抗体合成、白三烯生成及抑制白细胞介素-1(IL-1)活性等作用有关。有些研究还证明甲氨蝶呤(MTX)能抑制成纤维细胞、单核细胞、内皮细胞增生及中性粒细胞、天然杀伤性细胞的炎症反应。近年已有大量资料表明了甲氨蝶呤(MTX) 临床应用的有效性和安全性，因此更多的人主张对确诊为JRA的病人早期使用甲氨蝶呤(MTX)，尤其是用NSAID治疗无效的全身发病型或RF阳性JRA病人。甲氨蝶呤(MTX)起效时间3ｖ12周，病情缓解后仍需维持一段时间。

甲氨蝶呤(MTX)不良作用较轻，文献报告277例JRA患儿每周剂量为10mg/m ²，用4ｖ72个月(平均17.6个月)，仅有11.9%发生不同程度胃肠道反应，9%有一过性转氨酶升高，3.2%发生胃炎和口腔溃疡，1.8%发生消化性溃疡，各有1例发生明显贫血和粒细胞减少。虽然成人有用甲氨蝶呤(MTX)发生肝硬化的报告，但儿童罕见发生永久性肝损害。

国内报告早期使用甲氨蝶呤(MTX)治疗JRA，其缓解率明显高于按传统—金字塔―方案治疗的病人；在发病6个月内使用，其效果优于在病后6个月才开始使用的病人，其差别有非常显著性意义( P＜0.005)，也有个例发生肝纤维化。但只要重视临床与实验室监测，多数JRA病人可以耐受甲氨蝶呤(MTX)治疗。Graham等(1992)跟踪随访服用甲氨蝶呤(MTX)长达5年的病儿也未见明显的肝毒性。Wallace和Sherry(1992)甚至建议在标准剂量无效的病儿可考虑增加剂量治疗。甲氨蝶呤(MTX)治疗JRA的推荐剂量为每周10mg/m ²，良好监测下可增加剂量至每周30ｖ50mg/m ²。长期使用可能会发生淋巴细胞增殖性疾病，如B细胞淋巴瘤，老年高血压等，应予重视。

4.金制剂一些对NSAID无效的病人经注射金制剂可能见效。若有认真监测，使用金制剂也比较安全。每次注射前需要查全血细胞计数，血小板计数及尿分析；体检要注意有无皮肤黏膜损伤；用药剂量以硫代苹果酸金钠为例，每周剂量为1mg/kg，可以从0.25mg/kg开始逐渐增加剂量。近1/3患儿可能有严重不良反应，如白细胞、粒细胞减少、血尿、蛋白尿、肝功损害等，此时必须停药。口服金(如金诺芬)虽比注射金不良反应轻，但其疗效并不优于安慰剂(Giannini等，1990)，常用剂量为0.1ｖ0.2mg/(kg·d)。

5.<

10 并发症展开

11 病程和预后展开

12 相关课件展开

13 相关症状展开

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