小儿阵发性睡眠性血红蛋白尿症--掌上医讯

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概述：阵发性睡眠性血红蛋白尿症(paroxysmal nocturnal hemoglobinuria，PNH)是一种后天获得性造血干细胞基因突变导致红细胞膜病变而引起的慢性溶血性疾病，临床上以间歇发作的血管内溶血、血红蛋白尿、睡眠后溶血加重为特点。男女均可发病，男性较多。多见于青壮年，小儿时期极少见。

1 临床表现展开

2 病因和发病机制展开

发病机制：

1.病理生理 PNH的病理生理主要与细胞膜表面缺乏一组糖肌醇磷脂(GPI)连接蛋白有关；而GPI连接蛋白的缺乏又继发于GPI锚合成缺陷。

(1)GPI锚合成缺陷：几乎所有PNH病人都有pig/Ω基因(定位于Xp22)异常。该基因缺陷可引起N-乙酰葡萄糖胺不能加到磷脂酰肌醇上，因而最终不能形成完整的GPI锚。

(2)GPI连接蛋白缺陷：目前发现，PNH病人异常细胞上至少有15种蛋白质发生不同程度的缺乏，此与异常细胞的功能有着密切关系。此类蛋白质可分为补体防御蛋白、免疫分子、酶类、受体类及功能未知的粒细胞蛋白质类等。

2.发病机制目前认为，PNH病人的红细胞对补体的溶血作用敏感性增强的主要原因是细胞膜缺乏CD55和CD59两种膜蛋白，从而导致对膜表面补体活化的调控作用减弱。CD55又称衰变加速因子(decay accelerating factor，DAF)，能增加转化酶复合物解离或衰变的速度。异常PNH细胞膜上CD55的缺乏使转化酶活性增高，因此导致更多的C ₃沉积于膜上。CD59又称反应性溶血膜抑制物(membrane inhibitor of reactive lysis，MIRL)，能抑制补体活化过程中C ₈和C ₉之间的相互作用。PNH红细胞上的CD59缺乏可导致红细胞对补体溶血作用的敏感性增强；但PNH异常血小板上的CD59缺乏并不导致血小板破坏，而主要在PNH并发静脉血栓形成中起作用。因为PNH血小板上多聚C ₉复合物的形成调节障碍，所以有更多的C ₉复合物插入膜中，产生更多的血栓素，而PNH的异常血小板又对血栓素的反应特别敏感，所以PNH病人易于并发血栓形成。

PNH病人粒细胞上Fcγ受体?Ω(CDl6a)缺乏可以使病人易于感染，特别是血源性感染。

乙酰胆碱酯酶活性降低是本病特征之一。PNH红细胞乙酰胆碱酯酶活性降低程度与病情轻重相平行。目前认为，该酶活性降低可能继发于红细胞膜脂质异常，与溶血的发生无关。PNH细胞其他蛋白质，如CD58、CD14、CDw52、乙酰胆碱酯酶、白细胞碱性磷酸酶、尿激酶受体、叶酸受体等丢失的意义不明。

3.PNH红细胞分为3种根据红细胞对补体溶血的敏感性的不同，可将PNH红细胞分为3种：

(1)极敏感红细胞：它对补体溶血的敏感性为正常红细胞的25ｖ30倍。

(2)中度敏感红细胞：它对补体的敏感性较正常红细胞高3ｖ5倍。

(3)正常红细胞。

临床上，约78%PNK病人同时存在(1)和(3)两种细胞，约9%同时存在(1)和(2)两种细胞，其余病人同时存在(2)及(3)两种细胞，极少数病人只有(2)细胞。

临床表现的严重程度与(1)细胞群所占比例的多少有关。一般情况下，当(1)细胞占20%ｖ50%时即可发生血红蛋白尿，但(2)细胞所占比例虽然高，其临床表现则大多较轻，可不出现血红蛋白尿。此外，一些病人的敏感红细胞所占比例可以随病情发展而改变；有的病人经数月或数年后，敏感红细胞所占比例减少，病情也随之减轻或缓解。

4.诱发溶血因素本病在睡眠时病情加重，其原因未明，目前认为可能因睡眠时血流缓慢，组织和器官内酸度升高，使血液趋于酸性而致溶血。此外，感染、特别是病毒性感染、药物(如阿司匹林、氯丙嗪、氯化铵、呋喃坦啶、铁剂等)、输血、手术、劳累、精神创伤等均可诱发溶血。

【病因】

病因：目前认为，PNH的病因在于后天获得性造血干细胞基因突变。PNH病人外周血中，正常和异常红细胞、粒细胞、单核细胞和血小板同时存在，提示异常细胞起源于骨髓中的一个克隆。早有研究发现，有G6PD变异的女性杂合子病人可见到异常的PNH红细胞均具有一个同工酶。该酶基因位于X染色体上，因而推测，这些异常细胞起源于具有上述同工酶的单一祖细胞。这一发现及近年来的大量研究均有力支持异常细胞群起源于单一祖细胞的观点。

导致造血干细胞发生基因突变的确切原因尚不清楚。临床上PNH与再生障碍性贫血可相互转化或同时存在，因而推测可能的发病机制是：某种致突变源使造血干细胞发生突变，加上病毒、某些药物等因素导致免疫功能失调，使正常的造血干细胞受损而减少，突变的造血干细胞有机会增殖而发病。这一学说尚需研究证实。

3 流行病学展开

4 实验检查展开

5 辅助检查展开

6 诊断要点展开

诊断：根据溶血性贫血的临床表现，血红蛋白尿和酸溶血试验阳性，即可确诊。对于表现为增生低下性贫血而溶血的证据不明显者，需追踪观察才能明确诊断。

我国目前制定的PNH诊断标准及再障-PNH综合征的诊断标准如下。

1.PNH诊断标准

(1)临床表现：符合PNH。

(2)实验室检查： Ham试验、糖水试验、蛇毒因子溶血试验、尿潜血(或尿含铁血黄素)等项实验中凡符合下述任何一种情况，即可诊断：

①两项以上阳性。

②一项阳性，但须具备下列条件：两次以上阳性，或1次阳性，但操作正规有阴性对照、结果可靠，即时重复仍阳性者；有溶血的其他直接或间接证据，有肯定的血红蛋白尿出现；能除外其他溶血特别是遗传性球形红细胞增多症、自身免疫性溶血性贫血、葡萄糖-6-磷酸脱氢酶(G-6-PD)缺乏症和阵发性冷性血红蛋白尿症等。

2.再障-PNH综合征诊断标准凡再障转化为PNH，或PNH转化为再障，或兼有两病特征者，均属再障-PNH综合征。为表明两病发生先后，或兼有两病特征时，临床表现以何者为主，可将本综合征再分为4种情况，能分辨者应予标明：

(1)再障-PNH：指原有肯定有再障(而非未能诊断的PNH早期表现)，转为可确定的PNH，再障的表现已不明显。

(2)PNH-再障：指原有肯定的PNH(而非下述的第4类)，转为明确的再障，PNH的表现已不明显。

(3)PNH伴有再障特征：指临床及实验室检查所见均说明病情仍以PNH为主但伴有1个或1个以上部位骨髓增生低下、巨核细胞、网织红细胞不增高等再障表现者。

(4)再障伴有PNH特征：只临床及实验室检查所见均说明病情人以再障为主，但伴有PNH的有关化验结果阳性者。

7 诊断与鉴别诊断展开

8 预防展开

9 治疗方案及原则展开

治疗：尚无特效治疗。部分病人可有一段时间全无症状，这段时间内不需要治疗，但应注意避免过劳和防治感染，禁服阿司匹林等药物，以减少血红蛋白尿的发作。

1.溶血的治疗在急性溶血发作时用泼尼松1ｖ2mg/(kg·d)治疗，可减轻溶血，至少需服药2周以上，疗效出现后，可给小剂量0.3ｖ0.5mg/(kg·d)维持。维生素E有稳定红细胞膜和防止溶血作用，每天肌注100mg或口服100mg/次，3次/d，经3ｖ4周后溶血现象减轻、红细胞和血红蛋白增高。

2.贫血的治疗

(1)输血：贫血明显者可输血，但不宜输全血，这是因为全血中的白细胞能激活补体，促进溶血。此外，血浆中的ABO凝集素也可能破坏病人的补体敏感红细胞。一般可输入经生理盐水洗涤3次的红细胞，输入红细胞不仅可纠正贫血，而且还可间接抑制造血，使骨髓减少产生补体敏感的红细胞，从而减轻溶血。

(2)雄激素的使用：有刺激红细胞生成作用，可用氟甲睾酮(氟羟甲基睾丸酮)，剂量为1ｖ2mg/(kg·d)，产生疗效后用小剂量维持(10ｖ30mg/d)。也可用丙酸睾酮，但在治疗前和治疗中应检查肝功能，本病可能有肝功能损害，应予注意。

(3)补铁：如有缺铁，可补铁。但应注意，铁剂可诱发溶血，这可能与铁剂刺激骨髓产生对补体敏感的红细胞而致溶血加速有关。补铁宜用小剂量铁剂。有人主张在给铁剂治疗前先输血，以抑制红细胞的生成，可防止溶血加重。

3.骨髓移植有较好的疗效，为根治本病提供了新手段。目前正在进一步研究中。

4.基因治疗随着对PNH异常基因的认识，使用基因治疗PNH有可能成为一种新的疗法。目前处于研究阶段。

5.其他此外，每次用6% 右旋糖酐10ｖ20ml/kg静脉滴注，有暂时减轻溶血作用。并发急性血栓形成时，可用溶栓剂(如链激酶、尿激酶等)治疗。一旦转安，可用肝素治疗。之后，可用抗凝剂华法林衍生物或双香豆素治疗。脾切除无效。

10 并发症展开

11 病程和预后展开

12 相关课件展开

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