血友病甲--掌上医讯 | 做医生关注的新闻

解释收起

概述：血友病甲(hemophilia A，HA)是一种X染色体连锁的凝血因子?量和分子结构异常引起的隐性遗传性出血性疾病，临床特点为—自发性― 关节出血和深部位组织出血。     早在公元2世纪，犹太法典已有类似血友病遗传的记载，男孩包皮环切术后出血，他的同母兄弟做包皮环切术有出血的危险。19世纪Schonlein开始使用血友病(hemophilia)这个名称。此疾病性联遗传的特征和凝血时间的延长也在19世纪被认识，并有用输血治疗的报道(Lane，1940)，这也是输血史上第1次输血成功。1911年，Addis证明正常血浆可纠正凝血时间延长。20世纪30ｖ40年代证明本病是由于凝血酶原转变为凝血酶迟缓，并开始用血浆和含抗血友病球蛋白(AHG)成分的血浆组分治疗血友病。1947年Pavlovsky观察到一些血友病患者血浆能纠正另外一些血友病患者血浆的凝血时间延长。     直到1952年Aggeler等证明一些血友病患者中缺乏血浆凝血活酶成分(PTC)而不是抗血友病球蛋白，这时才认识到存在两种血友病即血友病甲和血友病乙。1964年将抗血友病球蛋白命名为凝血因子?，血浆凝血活酶成分命名为凝血因子
    Ⅰ。1964年起冷沉淀用于血友病甲的治疗。20世纪60年代后期开始使用高纯度凝血因子?。1985年病毒灭活因子?开始取代没有灭活病毒的制剂以预防艾滋病(AIDS)和肝炎的血行传染。重组因子?和因子
    Ⅰ在1988年开始临床试用。      血友病是少见病，其确切患病率仍不清楚。美国国家心肺和血液研究所估计为10万男性中有25例。但大多数专家认为10万人群中5ｖ10例(10万男性中约10ｖ20例)。并认为在人种和地区间一般没有差别。遗传性凝血因子缺乏这类出血性疾病中，血友病甲最多见，占80%ｖ85%，其余主要为血友病乙，凝血因子
    Ⅲ缺乏症等约占2%左右。血友病甲患者中，重型占60%，其余主要为中间型，轻型和亚临床型因为出血轻微常不就诊，其确切病例数不详。我国血友病研究协作组在24个省市37个地区进行了血友病患病率调查，在1686.6654万名被调查者中发现血友病460例，其95%可信限为2.48%ｖ2.98%，血友病甲∮乙∮丙之比为28∮5∮1。
    血友病A是一类遗传性凝血因子
    Ⅷ缺乏所引起的出血性疾病，其临床特点为具有出血倾向，往往在轻微创伤、拔牙、或其他小手术后出血不止。本病是性染色体隐陛遗传疾病，即女性传递，男性患病，女性传递者虽有不同程度的因子
    Ⅷ活性减低，但一般无出血表现。

1 临床表现展开

2 病因和发病机制展开

发病机制：F?基因的缺陷导致F?合成的障碍以及F?分子结构的异常引起F?功能活性的降低或缺乏是血友病的根本病理生理基础。

F?基因和血友病甲的基因缺陷，F?基因位于X染色体长臂末端(Xq28)，包含186kb，约占X染色体全长的0.1%。外显子26个，总长度约9kb。内含子25个。mRNA长约9029bp,，引起血友病甲的F?基因缺陷可以是点突变、基因的部分或全部缺失、基因成分插入、产生终止密码的点突变和基因倒位。Tuddenham等总结的资料中，各种不同的点突变超过80种，插入6种，小的缺失7种，大片段缺失60种。目前已有近400种F?基因缺陷导致血友病甲。

在点突变中，发生在限切酶位点单一碱基突变数量多，Taq1识别TCGA序列，这一位点的突变可以通过1个Taq1断裂位点的丢失直接得到测定。

突变也常发生在CpG二核苷酸序列。精氨酸的密码CGA常受这一序列突变的影响。CG二核苷酸序列发生C?T转换，则CGA突变为TGA，这是终止密码，自此以后的蛋白质不再合成常常导致重型血友病。产生终止密码的突变称为无义突变。CG二核苷酸序列发生G?A转换则CGA突变为CAA，这是谷氨酸的密码，精氨酸被谷氨酸替代导致不能正常激活的无功能F?分子，其F?：Ag正常而F?：C小于1%。产生氨基酸被别的氨基酸取代的突变成为错义突变。已有许多错义突变报道，不同错义突变所引起血友病的严重程度有差异。约5%的血友病甲由基因缺失引起并常导致重型血友病。已发现的基因缺失分布在整个F?基因，没有特别的区段更倾向于发生缺失突变。缺失长度可自2bpｖ210kb以上。小的缺失若不改变基因的阅读框架可导致轻型血友病。大的缺失常导致患者测不到F?：Ag。虽然其他基因缺陷的患者也发生抗F?抗体，但无F?：Ag的大片段基因缺失的患者更易产生抗F?抗体。

插入是F?基因缺陷中另一种突变类型。部分人类L1序列插入F?基因可引起血友病。L1序列是一广泛存在于人类基因组中的较长的重复序列，与反转录病毒反转录酶的DNA相似，由于能在基因组中移动又称为转座子(transposon)。在FV?基因内插入转座子导致血友病甲，已有一些病例的报道。

基因倒位是近几年发现的又一类血友病甲的基因改变。F?基因内含子22结构中有1个CpG岛(双向转录活性启动子)，与此岛相关的有2个F?基因的相关基因。其1为F8A基因，其转录方向与F?基因转录方向相反，另一个为F8B基因，其转录方向与F?基因转录方向相同。F8A基因在X染色体末端(Xq)有三个拷贝，1个位于F?基因内含子22内(基因内基因)，另2个位于F?基因上游500kb处。F?基因内的F8A可与上游2个F8A基因中的任1个发生染色体内的同源重组。重组使Xq末端发生倒位，将F?基因分为方向相反的两部分，启动子至外显子22为一部分，外显子23至外显子26为另一部分，两者相距约500kb，从而导致重型血友病甲。现在认为F?基因倒位约占重型血友病甲的50%。

【病因】

病因：女性血友病甲患者极其罕见。虽然已有患病父亲和携带者母亲女儿患有血友病甲的报道，但所报道的女性患者中有相当部分是携带者女性，由于其正常X染色体极端随机灭活导致有血友病的临床表现；另外也可能是2N型血管性血友病。

    与血友病患者有血缘关系的女性携带血友病基因的可能性分为3种：
    ①肯定携带者，包括血友病患者的女儿、至少2个以上血友病儿子的母亲；有1个血友病儿子的母亲另外与她有母系血缘关系的女性中有另1个血友病患者；
    ②很可能携带者，无遗传家族史的血友病患者成为散发病例，散发病例的母亲为很可能携带者；
    ③可能携带者，与血友病患者有母系血缘关系且没有血友病儿子的女性为可能携带者。

散发病例约占血友患者的30%以上，其中部分是家系中没有出现另外的表型，部分是由于基因突变。

3 流行病学展开

流行病学：据世界卫生组织(WHO)和世界血友病联盟(WFH)1990年的联合会议报道，全球血友病的发病率为15/10万ｖ20/10万，其中血友病A占85%，血友病B占15%。血友病A的发病没有地域与种族间的差异，欧美国家血友病的发病率平均为5/10万ｖ10/10万，其中，美国为10/10万，英国为6.9/10万，瑞典为6.6/10万，非洲为5/10万，法国为6.3/10万(马提尼克岛为16.1/10万)；血友病A法国占77.4%，土耳其占95%，澳大利亚占64.3%。中国缺乏对血友病的全面统计。据邵宗鸿等的综合报道，血友病的发病率为2.27/10万ｖ2.84/10万，其中血友病甲为1.95/10万ｖ2.40/10万，约占85%。近年来，随着筛选试验和检测方法的迅速发展，对轻型血友病患者，尤其是致病基因携带者的发现增多，发病率有升高的趋势。

    血友病甲是一种性联隐性遗传性疾病，男性患病，女性传递。其遗传方式理论上有4种可能：
    ① 血友病甲患者与正常女性结婚，其女儿均为携带者，其儿子均为正常人；
    ②正常男性与携带者女性结婚，其儿子有50%的概率为血友病甲患者，其女儿有50%的概率为血友病甲携带者(杂合子)；
    ③ 血友病甲男性患者与女性携带者结婚，其儿子有50%的概率为血友病患者，其女儿有50%的概率为携带者和50%的概率为血友病甲女性(纯合子)；
    ④ 血友病男性患者和血友病甲女性患者结婚，其儿子和女儿均为血友病甲患者。

实际上第3种婚配情况很少发生，有人估计可能不到1/100万，而第4种婚配情况可能至今仅理论上存在。

4 实验检查展开

实验室检查：所有内源凝血系统的筛选试验均可延长，包括部分凝血活酶时间(PTT)或激活的PTT(APTT)，Biggs凝血活酶生成试验(TGT)，简易凝血活酶生成试验(sTGT)，血浆复钙时间和凝血时间(CT)。由于不同试验敏感性差别，在轻型和亚临床型病例可以正常。APTT试验也因试剂组合不同而对F?：C水平存在敏感性差别。凝血酶原时间(PT)凝血酶时间(TT)均正常。出血时间(BT)一般正常，少数可轻度延长。由于硫酸钡吸附或氢氧化铝凝胶吸附的正常血浆含F?：C和F
    Ⅲ：C而无F
    Ⅰ：C，因而用正常吸附血浆和血清作APTT纠正试验或者：Biggs TGT可以明确血友病甲、乙和F
    Ⅲ的缺乏。F?：C的测定可用一期法或二期法，一期法需要无F?基质血浆，而二期法由于操作复杂现已较少使用，F?：C测定由于试剂或操作者熟练程度等原因可有较大的误差。F?抗原(F?：Ag)测定可测定F?蛋白质，有的患者正常或轻度减少而F?：C几乎测不到，说明存在功能异常的F?分子，又称CRM，有的患者F?：Ag和F?：C均几乎测不到，称为CRM^-。F?：C以正常平均水平百分比或每毫升血浆含的单位(U)表示，U等于100%。正常人平均血浆每毫升含F?：C1单位。血友病患者vWF：Ag正常。
由于血友病已成为可能，并已用于血友病甲有关基因连锁的多态性遗传标志有3种：
    ①限制性内切酶片段长度多态性(RFLP)：国内外使用的多态性位点有BcL ?，Hind?，Xba?，BgL?等。使用单一多肽位点，杂合子检出率都不到50%，因此必须联合使用多个位点才能提高检出率，国外已达到90%以上；
    ②可变数目串联重复顺序(VNTR)由于人类基因组含一些不同核苷酸重复顺序，这些串联重复顺序拷贝数不同，也可导致DNA限制性片段长度多态性，并用于间接基因诊断。位于F?基因外和基因内紧密连锁的VNTR位点 S52常用于分析，可用Tap?酶切和Southern印记法检出；
    ③短重复顺序(STR)具有较高应用价值。已发现F?基因内有2个STR，1个位于内含子13内，另1个位于内含子22中。
RFLP有很大实用性，也存在局限性。有时需要直接基因诊断。基因顺序直接测定可直接检测致病基因，对血友病做出最准确诊断，并对分子发病机制的研究提供依据，目前主要用变性梯度凝胶电泳(DGGE)和单链构象多态性分析(SSCP)结合顺序分析进行直接基因诊断。

5 辅助检查展开

6 诊断要点展开

诊断：

1.诊断标准(首届中华血液学会全国血栓与止血学术会议修订,1986)

    (1)临床表现：
    ①男性患者，有或无家族史。有家族史者符合性联隐性遗传规律。女性纯合子型可发生，极少见；
    ② 关节、肌肉、深部组织出血，可自发。一般有行走过久、活动用力过强、手术(包括拔牙等小手术)史。关节反复出血引起关节畸形，深部组织反复出血引起假肿瘤(血囊肿)。

    (2)实验室检查：
    ① 凝血时间(试管法)重型延长，中型可正常，轻型、亚临床型正常；
    ②活化部分凝血活酶时间(APTT)，重型明显延长，能被正常新鲜和吸附血浆纠正，轻型稍延长或正常，亚临床型正常；
    ③ 血小板计数、出血时间、血块回缩正常；
    ④ 凝血酶原时间(PT)正常；
    ⑤?促凝活性(F?：C)减少或极少；
    ⑥ 血管性血友病因子抗原(vWF：Ag)正常，F?：C/vWF：Ag明显降低。

(3)严重程度分型(表1)。

(4)排除F?抗体所致获得性血友病甲(获得性F?缺乏)。

2.产前和携带者检查对可能是携带者的家系成员进行基因检查在遗传咨询时具有重要意义，但是，必须指出约有30%患者的突变是自身新发的而非遗传所得。重组DNA技术为产前诊断和携带状态的检查提供非常有利的手段。可进行限制性片段长度多态性(RFLP)分析的家系必须包括1个男性患者，并且其母在1个RFLP标志上是杂合的。

    (1) 产前诊断：
    ①F?：C和vWF测定：以往主要依靠妊娠18ｖ21周时，通过胎儿镜取胎儿血检测其F?：C和vWF水平，可是1978ｖ1983年，在美国应用这种方法进行产前诊断只有92例，而每年估计有300个胎儿有血友病甲的危险性。这种产前诊断方法之所以不被广泛采用的原因是胎儿镜检查引起流产者可达6%。采血失败率可达13%(12/92)。
    ②F?的RFLP：提供一种产前诊断的可靠方法。目前，有2种提取胚胎DNA的方法：对3月龄胚胎进行穿刺术取样；对8ｖ11周的绒毛膜取样。要满足RFLP的条件，即必须有先证者。先证者的母亲必须是该酶切位点的杂合子。用PCR技术使RFLP分析大大简化，但是，有某些局限，有的家族无DNA标志可用，只能单靠F?：C和vWF的检测。

(2)携带者检查：男性患者与正常女性所生儿子均为正常，所生女儿均为携带者；女性携带者与正常男性所生的儿子有50%概率为血友病患者，所生的女儿有50%概率成为致病基因携带者；女性携带者与男性患者所生的儿子有50%概率为血友病患者，所生的女儿要么是致病基因携带者，否则就是血友病患者；男性患者与女性患者所生的儿子和女儿都是患者，幸运的是这种概率极为罕见。虽然也有血友病患者与血友病携带者的女儿罹患血友病的报道，但是，女性血友病患者非常罕见。某些X 染色体异常的女性患者，如 Turner综合征、X杂合和其他X染色体缺乏等，也可能伴有血友病。如果携带者的正常X染色体被不成比例的抑制(非平衡X失活)，则其也可表现出血友病的症状。

    判断女性致病基因携带者的方法有3种：
    ①肯定为携带者：血友病甲患者的女儿；生育2个以上血友病患者的母亲；生育1个血友病患者的母亲，其家系中尚有1个或1个以上的血友病甲患者。
    ②可能为携带者：某女性的母亲成员中有血友病甲患者，而她自己所生的儿子中无血友病患者，或未生儿子；血友病甲患者的姊妹和他们所生的女儿(即患者的外甥女)；血友病甲患者的姨母和他们的女儿(即患者的姨表妹)。
    ③很可能为携带者：血友病甲患者中，有近1/3为散发病例，其母亲家系中无他人患血友病甲，但是，应用现代分子生物学技术对其家系进行调查发现确有携带者。此可能是因为致病基因呈隐匿状态，也可能是因为致病基因携带者的下代男性较少，未表现出来。真正因新的基因突变引起血友病甲者为数很少。

通过综合应用PCR方法直接检测F?内含子22倒位或对FV?基因内的Bcl?位点、内含子13和22中STR和F?基因外的DXS52(ST14)位点的多态性进行遗传连锁分析，上海瑞金医院上海血液学研究所王学锋等对21个家系进行检测，其中可诊断率为94.7%，如结合基因测序检查，诊断率可达100%。其中应用内含子22倒位的直接诊断率为47.6%；Bcl?位点的可诊断率为27.8%；内含子13和22中STR的可诊断率分别为28.6%和29.4%；DXS52的可诊断率为81.3%。因此，血友病甲的携带者检测和产前诊断可先进行内含子22倒位的检测，若结果为阳性即可作出诊断；若内含子22倒位的检测结果为阴性，则可利用FV?基因内、外的多个位点多态性结果进行遗传连锁分析，以作出最终的诊断。

7 诊断与鉴别诊断展开

鉴别诊断：

1.经典的血友病甲需要与血管性血友病(von Willebrand?s disease，vWD)相鉴别 vWD的发生与FV?在体内的载体von Willebrand因子(vWF)缺乏有关。因此，在vWD中F?的水平也下降，虽然下降的幅度在不同的患者中可能有较大的差异。在vWD的患者中，FV?的合成虽然是正常的，但是，由于它的载体vWF水平下降而在体内的半衰期缩短。将vWD与血友病甲鉴别开来的其他表现有出血时间延长、vWF抗原水平下降、瑞斯托霉素诱导的血小板聚集下降等。

  2.与其他造成APTT延长的遗传性凝血因子缺乏性疾病相鉴别如凝血因子
    Ⅰ、
    Ⅲ、
    Ⅳ，激肽释放酶原，高分子量激肽原的缺乏等。只有因子?缺乏和因子
    Ⅰ缺乏的病例表现有X连锁遗传的特点，并且也只有这两种因子缺乏会累及关节，造成残疾。血友病甲只有通过特异的检查才能与血友病乙鉴别开来。男性或女性都可发生因子
    Ⅲ缺乏，而且与经典的血友病相比，出血较轻。

3.由于F
Ⅳ、激肽释放酶原、高分子量激肽原的缺乏不会造成临床出血的表现，因此，很容易与经典的血友病相鉴别。轻型的血友病(F?水平大约为正常的15%)必须考虑到有因子?与因子?联合缺乏的情况，虽然APTT和PT都可能有轻微的延长，但是，除非考虑到这种联合缺乏，否则常常得不到正确的诊断。

4.获得性因子?缺乏( 获得性血友病甲)多由于血液中有抗F?抗体存在所致，其出血的临床表现与血友病甲基本相同，但是，出血程度往往较重。本病可发生于以往健康者、女性(尤其妊娠期)、耉年人，以及某些免疫性疾病患者。实验室检查方面，APTT和S-CT延长，且等量正常血浆不能纠正STGT或BTGT的缺乏，检测抑制物(抗F?抗体)滴度增高，对鉴别更为准确。临床常用Bethesda方法检测。

血友病甲、血友病乙与因子
Ⅲ缺乏和获得性血友病甲的实验室检查的特点见表2。

5. 血友病甲导致的出血和血肿等症状在诊断未明确时还可能与其他一些疾病相混淆，如将深部血肿误认为化脓性病灶而施行切开引流；髂腰肌出血误为阑尾炎；将腹膜后血肿误诊为阑尾脓肿；将血友病甲关节出血误为结核、关节炎和肉瘤等。将血友病引起的出血或血肿误为肾肿瘤、肺部疾患、消化道溃疡，腹腔内出血当作溃疡穿孔、肠梗阻等均有报道。

8 预防展开

9 治疗方案及原则展开

治疗：血友病甲患者在进行血友病的治疗时，还可能涉及骨科，普通外科以及口腔科等方面，而当血友病患者患有其他疾病需要治疗时也应当考虑血友病可能产生的影响。阿司匹林，非肾上腺皮质激素类抗炎药物以及影响血小板聚集功能的其他药物，应尽可能不用于血友病患者。肌内注射通常应当禁止。血友病患者发生出血症状时治疗越早越好，可以避免出血并发症的出现，不仅比延迟的治疗效果好，而且可减少替代治疗次数。家庭成员应尽可能了解血友病，家中应备有替代治疗药物，以便随时可用，在有条件时进行家庭治疗和预防治疗，并得到血友病诊断治疗中心的帮助。迄今血友病甲最有效的治疗方法是替代治疗，即输注F?制剂，其他药物包括止血药和一些疗效不肯定的药物如花生衣等对血友病的出血没有多大作用，不能因为使用了这些药物而不用替代治疗，从而导致出血延续，并引起并发症的发生。血友病患者肌肉强壮可以减少或减轻出血的发作，因而应在医生指导下适当进行肌肉锻炼。

1.F?替代治疗替代治疗是血友病甲出血发作时的主要治疗。由于F?制剂的大量生产和普遍使用，血友病患者的平均寿命已接近正常人。一些发达国家已对儿童进行每周1次的预防治疗，成年后进行出血时治疗，使该病的关节病和致残率大大降低。F?制剂中F?含量用国际单位(IU)或单位(U)度量。1U定义为用3.8% 枸橼酸钠1∮9抗凝的1ml平均正常人血浆所含F?所具有的凝血活性。用国际标准品标定的参照标准品所测出的单位(U)称为国际单位(IU)。临床上国内外多习惯于用百分比表达F?：C的水平，100%＝IU。

F?体内半衰期10ｖ12h，应每12小时输注1次。替代治疗遵循早治，足量和维持足够时间的原则进行。一般认为每公斤体重输注IU F?能提高F?：C水平2%，每次需要输注的剂量可按下述公式计算：需F?量(U)＝(期望F?：C－患者F?：C)×体重(kg)/2。如1个50 kg体重患者F?：C小于1%，期望F?：C提高20%，则需要输注F?＝(20－0)×50/2=500U。出血的严重性和部位不同所需输注量也有差别。由于F?制剂价格昂贵，多数医生喜欢用能达到有效止血的最小量。表3列出了一些常见出血的F?制剂的期望值，需要输注量以及治疗的持续时间。

    目前国外使用的替代治疗商品制剂品名很多。国内也已有病毒灭活或去除病毒制剂的生产。表4列出了替代治疗制剂的类型和一些特点，包括其他遗传性凝血因子缺乏症的治疗制剂。新鲜全血目前已很少用于血友病甲治疗，除可以传染血液传播性病毒外，提高F?水平有限，常不能达到有效止血。新鲜血浆也由于同样的原因很少用于血友病甲的治疗，但对没有提纯制剂的FV，F
    Ⅲ和F
    Ⅳ缺乏症仍是主要的治疗方法。冷沉淀能达到止血要求，但不易病毒灭活，每袋含量不稳定，需要冰冻保存。血液制品病毒传染是严重的问题，我国已规定禁止无病毒灭活和去除病毒工艺的血制品生产，国内供应的F?制剂和凝血酶原复合物均已去除病毒，使用是安全的。病毒灭活和去除病毒可用冷冻干燥后80?加热，有机溶剂-去污剂灭活，或用单克隆抗体提纯因子后再经上述工艺灭活病毒。处理后的血液制品目前认为不传染病毒性疾病。重组DNA技术生产的F?已有商品供应，安全有效，但价格昂贵。猪F?由于与人抗F?抗体无交叉反应，适用于抗?抗体的血友病甲患者的治疗。

2.1-去氨基-8-D 精氨酸加压素(DDAVP) 这是一种部分合成的加压素衍生物，有抗利尿和使内皮细胞释放vWF和F?等的作用，可使正常人及轻中型血友病甲患者F?：C暂时性升高。大多数病例第1次用DDAVP 0.3δg/kg可使F?：C升高2ｖ3倍，高峰在给药后30ｖ60min内出现。重型血友病甲患者对DDAVP无反应。一般每12小时给药1次。每次给药释放F?量逐渐下降，一般第3天后F?上升不明显应停药DDAVP可作为轻型和一些中型血友病患者在某些不需要较高F?：C情况下取代替代治疗的用药。副作用有心率加快，颜面潮红，水潴留少见但仍应预防摄入过量的液体。

3.其他药物治疗

(1)纤溶抑制药：如氨基己酸有辅助血友病止血的作用，可使已形成的少量凝血块不被纤溶作用所溶解。在黏膜出血特别是拔牙后出血较有价值，可以减少F?制剂的用量。氨基己酸成人可用4ｖ6g，3次/d。但必须指出泌尿道出血患者禁用纤溶抑制类药物，以避免造成泌尿道阻塞。

(2) 达那唑：是一种部分合成的雄性激素,也曾试用于血友病甲和血友病乙，目前认为仅对极少数患者有效，特别是血友病乙基因突变发生在启动子部位的变异型Leiden,雄性激素有治疗作用。

(3) 肾上腺皮质激素：可减轻出血引起的局部炎症反应，加速血液吸收，有时也可用于血友病患者。对泌尿道出血皮质激素疗效较好，有些患者单用皮质激素和卧床休息可使出血停止。常用地塞米松(氟美松)5ｖ10mg/d静脉给药。也可用泼尼松40mg/d，由于皮质激素的副作用，疗程不宜长。

4.局部止血治疗轻微皮肤伤口出血和鼻出血可试用吸收性明胶海绵、止血纤维或棉球、局部止血药凝血酶等压迫止血。若压迫止血无效则需替代治疗。大的伤口出血或黏膜小伤口出血压迫止血往往无效，需替代治疗。

5. 关节出血目前主张尽早替代治疗，肾上腺皮质激素有利于血肿吸收。关节积血冲洗有争议，有的认为并无益处，有的认为可加速积血清除，对预防和减缓关节损害有益。但在无充分替代治疗情况下进行关节穿刺和冲洗，肯定有害无益，将加重关节出血并可能诱发感染。

6.手术血友病患者在充分替代治疗的条件下理论上可进行各种正常人所作的手术治疗其他疾病。血友病的关节并发症也可进行滑膜切除术或关节置换术治疗，但应掌握适应证，并考虑关节置换术后长期进行预防性替代治疗的能力以及权衡手术后取得的疗效是否优于手术前。

7. 肝移植已有肝移植治疗血友病甲病例的报道，以前认为仅试用于肝病晚期的病例，由于肝脏提供者难以解决，这种治疗方法极少采用。

8.基因治疗最近分子生物学研究的进展使基因插入治疗的可能性增强，这是血友病甲最为理想的治疗前景。但目前所作的研究仍处于初期阶段，作为一种临床常规使用的治疗手段仍需大量的工作。

9.替代治疗是主要治疗血友病甲的方法，但也可引起严重后果。

(1)肝炎：1985年以前发达国家几乎所有血友病患者感染1种或1种以上病毒性肝炎病原体。其中，至少50%患者发展成为慢性持续性或慢性活动性肝炎，导致肝硬化。丙型肝炎和乙型肝炎最常见。自采用病毒灭活的替代治疗制剂后(1985)，肝炎传染已大大减少，目前认为这种制剂是安全的。Ω- 干扰素对丙型肝炎和乙型肝炎治疗有一定的疗效，但远期疗效并不明确。

(2)获得性免疫缺陷病(AIDS 艾滋病)：1985年以前发达国家中反复输注F?制剂的血友病患者中，约90%存在人类免疫缺陷病毒(HIV)抗体，曾感染过HIV。感染HIV成了发达国家中血友病患者预后的决定因素。但从1985年采用病毒灭活技术以来，替代治疗制剂传播AIDS的危险性已经消除。

(3)抗F?抗体：反复替代治疗的血友病患者中，有3.5%ｖ20%患者产生抗F?的同种抗体。抗体有两种类型，一种为低反应型抗体，抗体滴度在反复输注F?制剂后也不超过10 Bethesda单位。另一种为高反应型抗体，对F?的再次输注有回忆反应，抗体滴度上升到10 Bethesda单位以上，典型回忆反应是在再次输注F?后3ｖ8天，抗体滴度开始上升，8ｖ15天达到高峰。替代治疗过的血友病患者应检查抗体筛选试验，在手术治疗前则必须检查。抗体引起的急性出血的治疗需用极大剂量的F?，或猪F?，或激活的凝血酶原复合物(APCC)，常几种制剂同时使用。大剂量F?和APCC常规治疗可达到免疫耐受，但需要数月

10 并发症展开

11 病程和预后展开

12 诊断标准展开

13 疗效判断标准展开

14 诊断依据展开

15 相关课件展开

16 相关药品展开

17 相关检查展开

18 相关症状展开

相关关键词