老年人真性红细胞增多症--掌上医讯

解释收起

概述：真性红细胞增多症(polycythaemia vera)是一种以红细胞显著增多为特征的病因未知的克隆性、慢性骨髓增生性疾病。其特点是总红细胞数量及总血容量明显的增加，通常伴有粒细胞和血小板增多；血液黏滞性增高；骨髓增生，晚期常有骨髓纤维化及髓外造血；脾脏肿大、皮肤和黏膜呈独特的红紫色以及各种各样的血管与神经系统症状。 1.真性红细胞增多征(PV) 目前认为是慢性克隆性骨髓性增殖性疾病。PV虽是红细胞绝对值增多的疾病，但患者血清中EPO水平并不高，甚至低于正常。 2.PV的诊断标准尚未明确迄今仍为排除性诊断。主要是排除继发性红细胞增多征(SP)。有学者建议用EPO的血清水平来鉴别PV与SP。PV患者血清中EPO水平是减低甚至缺如，而SP患者正常或升高。EPO的水平测定有学者认为应作为PV的诊断标准之一。 3.PV为一种克隆性疾病，大系列的研究表明，约40%的患者存在染色体核异常。初诊时有del(20)(8.11)，＋8、＋9。随着隐性疾病期的进展还可能有del(1)P(11)，del(3)。对PV患者的克隆性检测证实，其红细胞、中性粒细胞、单核细胞和血小板为单克隆性，而T、B 淋巴细胞则为多克隆性，而SP为多克隆性造血，因此存在克隆性标志应例为PV的诊断标准。

1 临床表现展开

2 病因和发病机制展开

发病机制：发病机制仍未完全清楚。MeCulloch总结有关克隆性增生资料后认为真性红细胞增多症的异常克隆具有以下3个特点：
    ①从单一细胞起源，持续增生；
    ②异常克隆具有优势抑制正常克隆，晚期正常克隆消失；
    ③异常克隆具有细胞遗传的不稳定性，临床上偶尔见到真红转化为急性白血病的病例。类似现象可见于慢性粒细胞白血病、原发性血小板增多症和原发性骨髓纤维化伴髓样化生，McCulloch称之为—克隆性血液病―。

【病因】

病因：病因不明。有关骨髓缺氧刺激红细胞产生过多；红细胞生成素(erythropoietin)的增多；红细胞寿命延长等假说均已被推考。近年研究表明，红细胞寿命不延长，而是自主性红细胞生成过多；本病是发生在多能干细胞水平的克隆性疾病。患者的红细胞、粒细胞和血小板中仅含有葡萄糖-6-磷酸脱氢酶(G-6-PD)同工酶A型，而原纤维细胞和淋巴细胞中仍含有(G-6-PD)同工酶A、B型。说明红细胞、粒细胞和巨核细胞起源于同一异常的多能干细胞。造血细胞明显增生的可能机制为：
    ①干细胞肿瘤性增殖失控；
    ②有一种异常的髓系增殖因子的存在；
    ③干细胞对红细胞生成素及其他的血细胞生成因子的敏感性增加。已有报道，患者的骨髓和单个核细胞在半固体培养中，甚至在无外源性红细胞生成素条件下，有红系祖细胞克隆形成单位(CFU-E)，称为内源性CFU-E。如在上述培养体系中加入红细胞生成素，则不仅CFU-E增加，并出现在G-6-PD同工酶A和B二型的克隆。表明有正常和异常的2种细胞克隆。有人设想，骨髓中正常的干细胞克隆被一未知机制所抑制，并引起异常细胞克隆的持续增殖，所生成的红细胞不能被红细胞生成素或红细胞生成因子所控制而呈自主性红细胞生成增加，同时还对红细胞生成素的生成有抑制，从而使正常红细胞系处于相对休止状态。此外，有人提出，患者血清中可能有一种因子刺激多能的和定向红系干细胞生成的影响。还有实验证明，红系祖细胞在各种培养体系中均能自发地分化、生长，对促红细胞生成素异常敏感，将抗红细胞生成素抗体加于培养体系，能抑制红系克隆形成，但不能清除。不过，也有人提到，在正常人与患者在细胞培养中对红细胞生成素剂量应答曲线的形状并无差异。表明，细胞对红细胞生成素敏感性无很大改变。

3 流行病学展开

4 实验检查展开

5 辅助检查展开

6 诊断要点展开

诊断：具有皮肤和黏膜玫瑰红色，脾脏肿大，全血细胞增多，尤以红细胞增多的三大表现，并伴有动脉血氧饱和度正常的典型病例，诊断不困难。1968年真性红细胞增多症研究组提出的诊断标准已被广泛采用。诊断标准如下：
    ①红细胞总容量，男性?36ml/kg，女性?32ml/kg( ⁵¹Cr红细胞标记法)；
    ②动脉血氧饱和度?92%；
    ③脾脏肿大。

    次要指标包括：
    ①血小板数?400×10 ⁹/L；
    ② 白细胞数＞12×10 ⁹/L(无发热或感染)；
    ③ 中性粒细胞碱性磷酸酶积分＞100(无发热或感染)；
    ④血清维生素B ₁₂＞664.02pmol/L(900pg/ml)，未饱和维生素B ₁₂结合力＞1623.12pmol/L(2200pg/ml)。凡符合诊断标准中主要指标的全部3项或符合主要指标中
    ①、
    ②项，再加次要指标中任何2项，诊断成立。如果暂时无条件测定红细胞总容量，可参考1971年Modan提出的诊断标准：A.血细胞比容男性＞55%，女性＞50%；B.无继发性或相对性红细胞增多症的明确原因；C.符合下列诸项中任3项，即白细胞计数＞12×10 ⁹/L(12000/mm ³)(无发热、感染)；血小板计数＞300×10 ⁹/L(30万/mm ³)；动脉血氧饱和度正常；中性粒细胞碱性磷酸积分＞100；全骨髓增生，伴巨核细胞增多；脾脏肿大。

继发性红细胞增多症见于高山病、有右至左分流的先天性心脏病、慢性肺部疾患、高铁血红蛋白血症、氧亲和力增加的血红蛋白病、吸烟引起的碳氧血红蛋白过多症、各种肿瘤特别是肝、肾、脑及子宫肿瘤以及肾盂积水、肾动脉狭窄、肾囊肿、肾上腺皮质功能亢进，以及长期应用雄性激素等。睡眠性呼吸暂停综合征亦可伴有红细胞增多。大多由于组织缺氧引起红细胞生成素增加，导致红细胞代偿性增多；红细胞生成素或红细胞生成素样物质异常增加引起红细胞增多症。相对性和应激性红细胞增多症见于严重脱水、烫伤、肾上腺皮质功能减退等以及神经质、肥胖、轻度肥胖的中年患者。上述大多有明显原因，全身血容量减少，不难与真性红细胞增多症鉴别。如果血容量减少，不难与真性红细胞增多症鉴别。

7 诊断与鉴别诊断展开

8 预防展开

9 治疗方案及原则展开

治疗：本症治疗目的，在于使红细胞量及全血容量接近或恢复正常，从而使病情缓解，减少并发症，延长生存期。

1.静脉放血方法简单而安全，疗效迅速，短期内血容量可回复正常，减少出血或血栓形成的危险。可以每1ｖ3天放血1次，每次300ｖ500ml。耉年及伴有心血管疾病患者放血应慎重。每次不应超过200ｖ300ml。使用血细胞分离机可单采大量的红细胞，但应补充与单采红细胞等容积的代血浆或同型血浆。红细胞数下降至6×10 ¹²/L(600万/mm ³)，血细胞比容减少到50%以下为停止放血的指证。也有作者认为压积达到40%以下。可使放血后出血或血栓形成的合并症更为减少。每放血500ml相当于丧失200mg铁。如反复放血而不补充铁剂，可引起小细胞低色素性红细胞增多症伴缺铁表现。年轻患者如无血栓并发症时，可单独放血治疗，以防长期应用骨髓抑制性药物有引起白血病和其他恶性肿瘤的可能性。

由于放血仅仅减少红系增生的产物，而不能使增生受到抑制，故不能消除瘙痒症、缩小肝脾肿大，也不能缓解血小板及白细胞的增生。而且单纯放血后仍有较高的出血与血栓形成的合并症，故放血疗法在大多患者如同时采用骨髓抑制药物治疗。更为相宜。

2.最简便的骨髓抑制疗法系口服或静脉注射 ³²P 该放射核素集中于肝、脾和骨髓组织中。静脉注射可避免口服吸收不规则的缺点。按74ｖ111 MBq/m ²(2ｖ3mCi/m ²)剂量静脉给药。一般常在开始放血后给予静注 ³²P 111ｖ185 MBq(3ｖ5mCi)。2ｖ3个月后，血象可能回复正常肝脾缩小，增生的骨髓受到抑制。首次注射12ｖ16周后需第2次注射74ｖ111MBq(2ｖ3mCi)。75%ｖ85%患者疗效均较满意。缓解期为6ｖ24个月甚至更长。注射后很少发生骨髓再生不良所致的颗粒细胞缺乏及血小板减少症。

³²P口服剂量为166.5ｖ296 MBq(4.5ｖ8mCi)，分2次空腹口服，间隔1周。服药前后给予低磷食物10天左右，以助药物摄取。如需重复用药，2个疗程间相隔至少4个月。复治剂量应较第1次剂量酌情减少。

由于异常克隆细胞的代谢旺盛，所以对 ³²P摄取较正常细胞为多。利用经 ³²P释放的?射线进行内照射，抑制核分裂而达到治疗目的。 ³²P适用于症状明显并伴白细胞和血小板数增高的患者。有出血或血栓形成者，宜在放血后再用 ³²P巩固。白细胞及血小板低于正常、严重肝肾疾患、脑出血急性期、活动性肺结核、妊娠及哺乳期、继发性及相对性红细胞增多均为 ³²P治疗禁忌证。

³²P治疗后长期随访患者，约有14%患者发生急性白血病，是接触同样放射剂量与时间的正常人群的白血病发病率的20ｖ40倍。此外 ³²P治疗还可引起非造血系统恶性肿瘤发病率增高。本疗法仅适用于需经常放血，长期应用骨髓抑制药不见效者，以及肝、肾功能尚良好的耉年患者。

3. 化学治疗主要适用于有巨脾压迫症状，骨骼疼痛，肝脏明显肿大；需要放血的间隔时间越来越短；病情明显进展或过去有血栓形成和(或)血管并发症；放血后仍有瘙痒、胃肠不适、体重减轻及有栓塞等。

造血功能抑制药物有下列几种可供选用：

(1) 白消安(马利兰)：开始剂量4ｖ6mg/d。最大疗效出现在2ｖ4个月之后。约84%患者可望缓解。缓解期可持续1年左右。缓解后如用1ｖ2mg/周维持治疗，用药4周，间歇4周，可将缓解期延长到3年左右。当血小板数?300×10 ⁹/L(30万/mm ³)时应予停药。

(2) 苯丁酸氮芥：开始剂量4ｖ10mg/d，最大疗效出现在2ｖ4个月后。91%可望完全缓解，如不维持治疗，缓解期5ｖ6个月。苯丁酸氮芥副作用较轻，缓解率也较高，但引起急性白血病机会也较多。

(3) 环磷酰胺：开始剂量100ｖ150mg/d，达到完全缓解的时间约84天，87%可望缓解，缓解期为5ｖ6个月。

(4)苯丙氨酸氮芥(马尔法兰)：开始剂量为4ｖ6mg/d，出现疗效的时间较白消安(马利兰)为早。约25%患者可引起严重血小板减少，而且持续时间长，常难以控制。其他副作用不多，患者易于接受。如不用维持量缓解为5ｖ6个月之久。

(5) 三尖杉碱：国内报道应用本品疗效满意。2ｖ4mg加于10% 葡萄糖液中静脉滴注，1次/d，连续或间歇应用到血红蛋白降到正常为止。认为本药对红系DNA合成有抑制作用，并对部分造血干细胞有杀灭或抑制作用。达到缓解时间平均为60天，中数缓解期超过18个月，国内曾治疗12例，均获得缓解。

4.切脾有的作者认为切脾是禁忌证，因为切脾后可发生致死性血小板增高。但也有作者认为当疾病进入骨髓纤维化阶段，如红细胞寿命明显缩短，贫血及血小板严重减少，伴有因巨脾引起的胃肠压迫症，则切脾可能有益，尤其是患者骨髓功能较好者。如术前血小板增多，术后则可引起血栓形成和出血。切脾后肝脏可进一步肿大。手术死亡率5%ｖ15%。

5. 干扰素 Cimino等(1993)报道，用Ω-2b 干扰素治疗13例。剂量为3.0×100万U，每周3次，肌内或皮下注射。在治疗的6个月内获得血液学缓解。它的优点为无致白血病作用，不诱发血小板增多，适用于不同年龄患者。

6.其他高尿酸血症、痛风性关节炎、尿酸肾病时，用别嘌醇，100ｖ300mg/d，分次口服。亦可用秋水仙碱治疗。皮肤瘙痒可用西咪替丁(Gimetidine)0.3g，3次/d。亦可用羟基脲。严重瘙痒并缺铁时，用铁剂治疗后瘙痒也会消失，机理不明。多次放血引起的缺铁，应补充铁剂。

7.择优方案

(1)对于PV患者年龄＞50岁的，伴有血栓形成，或血小板＞1000×10 ⁹/L者进行骨髓抑制性治疗。首选药物为羟基脲(HU)。HU作为一种非烷化剂的骨髓抑制剂，通过抑制核苷酸还原酶而影响DNA的合成，从而抑制骨髓增殖。经临床实践证实该药无致白血病的作用，故可作为PR的长期安全治疗药物。用法：HU 1.0ｖ2.0g，3次/d，口服。注意监测血常规，若白细胞下降至4.0×10 ⁹/L则要停药，待血细胞上升后可以重复给药。并按具体情况给予维持剂量，保证白细胞在正常范围，可酌情用HU 0.5g，1ｖ3次/d。

(2)中药：牛黄解毒片，有骨髓抑制作用于，但无毒副作用，病人可有轻度腹泻，但通过减量可以缓解，根据个人耐受情况可用2ｖ4片，4次/d，可长期服用。

(3)病人如有一定的经济条件，可用干扰素Ω，(Ω-IFN)对控制PV的脾肿大，骨髓增殖及皮肤瘙痒也显示了较好的效果，尤其在严重合并血栓的患者中疗效更佳。在疾病的早期应用干扰素Ω可预防PV向骨髓纤维化发展。方法：干扰素Ω 300U，每周3次，皮下注射。治疗时间需3个月以上，有经济条件者可持续用药。停用1个月后再重复治疗。注射开始可能有类感冒样表现：如发烧、关节肌肉酸痛。但几天后可自然消失。加用吲哚美辛(

10 并发症展开

11 病程和预后展开

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15 相关症状展开

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