小儿幽门螺杆菌感染--掌上医讯

解释收起

概述：自1982年澳大利亚学者Marshall和Warren从慢性胃炎患者胃黏膜内成功分离培养出幽门螺杆菌( Helicobacter pylori， Hp)以来，来自成人的大量研究证实 Hp和许多上胃肠道疾病相关。 Hp是慢性活动性胃炎的主要致病因素，是消化性溃疡发病的重要因素。 Hp的长期感染也与胃腺癌和胃黏膜相关淋巴组织(MALT) 淋巴瘤的发生相关。临床研究发现根除 Hp可明显降低消化性溃疡病的复发率，还可使胃MALT 淋巴瘤病程发生逆转，甚至消失；并可改善一部分慢性胃炎患者的顽固性消化不良症状。可以说 Hp的发现和研究，把胃肠疾病的诊断与治疗水平推上了一个新的台阶。

1 临床表现展开

2 病因和发病机制展开

发病机制： Hp的确切致病机制尚不清楚，除了细菌的毒力因素外，宿主的免疫反应，环境的影响，也起着一定的作用。近年的研究发现 Hp的致病机制有赖于细菌的毒力(定植)因素和致病因素， Hp的螺旋形和能动性，具有适应性酶和蛋白以及黏附于细胞和黏膜的能力，使其能在胃腔内生存，其分泌的毒素和诱导的炎性介质，直接破坏胃黏膜屏障，导致胃黏膜损伤。

1.毒力因素在毒力因素中，动力是 Hp定植在胃黏液表面最基本的一个因素，在 Hp菌体的一端存在着2ｖ6根鞭毛，使 Hp具有能动性，穿透黏液层。 Hp产生的一种特殊黏附素，可将 Hp黏附至胃或十二指肠胃化生的上皮细胞上，引起这些细胞表面变形，细胞骨架改变。 Hp对胃黏膜的黏附是防止细菌在食物运送过程中和持续流动的黏液层中丧失以维持其感染所必需。鉴于 Hp只特异地定植在胃组织，故推测胃上皮细胞表面有特异的受体存在。如lewisb血型抗原等。

尿素酶是 Hp最主要的定植因子， Hp合成的尿素酶量很大，尿素酶分解尿素产生的氨可以中和盐酸，这种一过性的低酸和高pH使细菌能够顺利穿过胃黏液层到达黏膜表面，并在此碱性微环境中定植和生存；同时尿素酶产生的氨增多时对胃黏膜也有毒性作用。

2.致病因素在致病因素中，细胞毒素的作用为大家所关注。成人中报道60% Hp菌株，儿童40%ｖ70% Hp菌株发现有细胞毒素相关基因A(cytotoxin associated geneA，cagA)，此基因编码一个120ｖ140kD的蛋白(细胞毒素相关蛋白A，cagA)，cagA蛋白在消化性溃疡及中重度胃炎患者中有非常高的检出率，cagA无细胞空泡活性，但它却与细胞空泡毒素的表达相关。细胞空泡毒素(vaculating cytotoxin，vacA)，由vacA基因编码，最早由Leunk等人发现， Hp的培养液含有一种物质，用该菌的培养滤液与不同的细胞一同培养，可造成部分细胞如Hela细胞空泡样变性，故称之为细胞空泡毒素，vacA在pH＜6至pH 1.5时强烈被激活，在pH 2.0时对胃蛋白酶有极强烈的抵抗力，通过幽门排到肠管，在活化的vacA在未被肠内一些蛋白酶消化前，即引起十二指肠上皮细胞的空泡形成，于是在十二指肠缺乏 Hp存在的条件下导致十二指肠溃疡，从而形成了十二指肠溃疡形成机制的漏屋假说(leaking roof hypothesis)。针对部分胃十二指肠疾病患儿做cagA、vacA检测及 Hp的毒力基因分析，其结果也与文献报道相符，在 Hp 感染的胃炎患儿血清中68.18%可测及CagA抗体，但在十二指肠溃疡患儿68.96%可同时测及cagA与vacA，更说明vacA与小儿消化性溃疡产生有关。

【病因】

病因：

1.病原菌

(1) Hp与胃炎关系的确立：现有的大量资料均支持 Hp为慢性胃炎的病原菌。由于 Hp进入体内主要定居在胃黏膜，故慢性胃炎患者 Hp检出率很高，而正常胃黏液几乎无 Hp检出。此外，发现胃黏液上 Hp定居的数量与胃黏膜内白细胞浸润数目成正比，与炎症程度正相关。在成人胃炎炎症活动的主要成分是中性粒细胞；而在儿童淋巴细胞则居主导地位，且胃镜下黏膜的形态学改变主要是胃窦黏膜小结节、小颗粒形成。Macarhur等人总结了20篇有消化道症状小儿 Hp 感染的状况，发现凡有 Hp 感染者，其产生胃窦炎的比例均明显高于无 Hp 感染者。最低为1.9%，最高达71.0%，平均为11.38%，瑞金医院的研究也发现在小儿慢性活动性胃炎中， Hp 感染率高达96.97%，而在非活动性慢性胃炎仅为43.56%， Hp清除后，胃黏膜组织的炎症明显改善。而且从儿童胃内取出的 Hp，感染小鼠动物模型获得成功，与国外文献报道用 Hp人工感染(Gnotobiotic乳猪，Rhesus猴等)产生胃炎一样。 Hp作为胃炎的一种病原菌已达到Koch定律的要求。可见 Hp 感染与慢性活动性胃炎的发生有密切关系，是慢性胃炎重要致病因素。

(2) Hp与胃十二指肠溃疡的关系：虽然目前尚无人类志愿试验者产生溃疡的记录，也无此方面的动物模型，但在成人中大量的临床资料使人相信， Hp 感染与消化性溃疡病相关，最令人感兴趣的依据是 Hp的根除改变了消化性溃疡的自然病程，1年以后溃疡的复发率，从原来单用酸抑制剂治疗后的80%，下降到根除 Hp后不到3%的复发率，在儿童消化性溃疡随访7年也显示了同样的效果。1994年由美国国立卫生院(NIH)主持的一次专题会议上，宣布了消化性溃疡是一感染性疾病，建议用抗生素治疗替代以往的制酸治疗。

成人中报道 Hp和胃十二指肠溃疡的相关范围从70%ｖ100%不等，儿童中由于原发性溃疡发生率低于成人，此方面的文献较少，但也显示出 Hp 感染与消化性溃疡病相关。Pricto报道91例 Hp 感染患儿中，其中胃溃疡12例中占9例(70%)，十二指肠溃疡11例中占10例(90%)。美国、加拿大、西班牙等国发表的18篇小儿 Hp 感染与消化性溃疡资料，发现在176例原发性十二指肠溃疡中， Hp 感染率范围在33%ｖ100%，平均92%，而在33例胃溃疡中， Hp 感染率范围在11%ｖ75%，平均为25%。上海瑞金医院儿科报道在十二指肠溃疡 Hp 感染率为83.93%，而胃溃疡仅为28.57%。提示 Hp 感染与儿童原发性十二指肠溃疡病密切相关。但 Hp作为消化性溃疡的病因，还不满足Koch定律，有作者认为 Hp在消化性溃疡病上的病因性作用是间接的，与 Hp导致的胃组织炎症相关。随访 Hp 感染的个体发现，1%ｖ6% Hp患者有溃疡性病理损伤，且 Hp 感染后的个体发生溃疡的机会是非 Hp 感染个体的4倍。

2. Hp的传染源和传播途径 Hp的传染源和传播途径目前尚不清楚，自然界中也无其确定的宿主。除人外，仅在非人灵长类有其自然感染，较多的依据证明 Hp是从人到人的传播，多伦多的一项研究发现74%的父母和82%的儿女同胞有 Hp-IgG血清抗体阳性，并经培养证实有 HP 感染。同样的研究在对照组仅存在于24%的双亲和13%的儿女同胞显然儿童时期人与人之间的密切接触是 Hp流行的决定因素。Schutze等进一步使用PCR检测 Hp-DNA的多态性，治疗后再感染菌株的基因分型，结果发现分离出再感染菌株几乎和配偶一致。这提供了人与人之间传播最令人信服的证据。但 Hp是怎样从人到人之间的传播尚不清楚，目前较多的依据是支持口-口与粪-口途径传播。如通过PCR在病人的唾液、牙斑和粪便中可检出 HpDNA，也有报道从病人的牙斑和粪便中分离培养出 Hp。最近有报道从同一家庭的多名成员中分离出相同的 Hp菌株。这些都支持了 Hp的口-口与粪-口传播途径的假设。有人提出母亲喂小孩饭前的咀嚼食物或吃饭时共用一个饭碗可能是发展中国家 Hp 感染的传播机制，但到目前为止对 Hp的传染源与传播途径尚未做出肯定的结论。

3 流行病学展开

流行病学：近年来， Hp在儿童人群中流行资料有所增多，但还是有限的。文献报道， Hp在人群中的流行率与患者所居住国家或地区的社会经济是否处在发达或发展中的地位有关。在西方发达国家地区儿童与青少年中一般很少有 Hp定植，5岁以下更是少见，50岁以后50%以上的病人才有 Hp血清学感染的依据，如法国10岁以内感染者仅有3.5%，与此相反的是在发展中国家 Hp 感染率较高，10岁即有一半感染 Hp，在阿尔及利亚、冈比亚等国报道，有45%ｖ90%的儿童是在10岁内感染了 Hp。此外最近报道在人的一生中儿童期较成人期容易获得 Hp 感染，出生较早的较出生迟的个体具有更容易获得 Hp 感染的危险。Pelser等报道，在儿童中 Hp 感染率不仅很高，而且随着年龄增加而递增，3个月ｖ1岁为13.5%，2ｖ4岁为48.5%，5ｖ9岁为67.3%，10ｖ14岁为84.2%，总之 Hp在发展中国家儿童中有较高的感染率。上海市瑞金医院报道：7ｖ12岁无症状学龄儿童人群平均 Hp 感染率为40.93%，其中7岁组为30.91%，8岁为34.93%，9岁为38.92%，10岁为46.11%，11岁为48.67%，12岁为47.30%。农村学生感染率为49.83%，明显高于市区学生31.49%的感染率，即 Hp 感染率受社会经济地位影响。此外，发现小儿 Hp 感染率还受父母职业和家庭条件、知识文化水平的影响，在教师、医生、会计、干部等类职员的家庭中，小儿 Hp 感染率仅为32.74%，而在工人(含农工)、农民家庭中感染率达43.90%ｖ47.93%。该院还对 Hp 感染儿童HLA-DQAl基因位点进行检测，并与阴性的正常儿童人群的比较发现这两组人群的等位基因频率存在异常分布：HLA-DQAl*03等位基因频率明显低于 Hp阴性人群，而DQAl*05频率则显著高于无 Hp者，说明这二种基因与 Hp 感染有关联。*03基因对 Hp具有免疫抵抗作用，而*05基因则具有易感作用，即免疫遗传因素在 Hp 感染的形成过程中起着一定的作用。

4 实验检查展开

实验室检查：Hp的诊断方法有多种，主要分为两大类：直接法和间接法。
1.细菌的直接检查用培养、PCR、组织学方法直接检测胃黏膜内的Hp。
(1)培养法：通过胃镜钳取胃窦黏膜作Hp培养是最精确的诊断方法，可作为验证其他诊断性试验的金标准。此外，还可提供细菌的药物敏感试验，指导临床选用药物，尤其是治疗失败者或生活在Hp耐药性很高的国家与地区。Hp培养法特点是特异性高，但敏感性居中，操作技术难，耗费时间较长，培养需3ｖ6天，即使是有经验的实验师操作，培养成功率也仅达75%ｖ95%。影响Hp生长，造成假阴性结果的因素有许多，如培养标本不含Hp；胃镜检查时吞咽表面麻醉剂；活检钳污染；或最近使用过抗生素或铋剂，这些均能抑制细菌生长。此外标本接种时间与分离培养基是否新鲜也有关。
最近报道从人的粪便中也可培养出Hp，但需在微氧的环境下离心，浓缩细菌而获得，因为目前只能在50%Hp定植患者的粪便中检出，所以对此非侵袭方法尚需作进一步研究。
(2)组织切片法：另一种Hp的直接检查法，能提供组织形态学的信息，因为Hp定居在人胃黏液的黏液下层，上皮细胞表面，正常情况下该部位不存在其他细菌，因此根据在组织切片上的形态特点和分布特征 (在胃黏液和胃腔之间存在螺旋杆菌状物)，即可诊断Hp感染，是较可靠的方法。组织学检查特点是敏感性高，可同时做病理检查，并可永久保存资料。染色方法很多，包括HE染色、Gram染色、碳酸复红染色、W-S(Warthin-Starry)染色、Giemsa(吉姆萨)染色等。革兰染色，因检出率低几乎已不用；标准HE染色能检出Hp，但也不是可靠的方法，W-S银染是很好的技术，尽管价格和技术要求高，由于检测有效，感染的临床诊断，流行病学调查，Hp的感染的诊断，主要用于筛选或流行病学调查。对临床医师来说。根据医院的条件，选择合适的方法用于病人是重要的，目前主要采用联合方法诊断。
(1)快速尿素酶试验：因Hp是人胃内惟一能够产生大量尿素酶的细菌，故可通过检测尿素酶来诊断Hp感染。尿素酶分解胃内的尿素生成氨和二氧化碳，使尿素浓度降低，氨浓度升高。基于此原理，已发展了多种检测方法。
胃黏膜活检组织快速尿素酶试验为目前感染。目前所用的方法有如下两种。

①pH指示剂法：试剂中含有尿素和pH指示剂(如酚红pH 6.8时为黄棕色，pH 8.4时为粉红色)。从胃内取出的标本通常呈酸性(pH＜6.0)，一般情况下试剂的颜色不变，如果胃内有Hp感染，当黏膜标本放入试剂中，Hp所产生的尿素酶则分解尿素产生氨，使pH值升高，试剂变为粉红色。

②分析化学法：采用分析化学原理检测Hp尿素酶的最终产物，由于阳性显色反应不是取决于试剂中pH改变，可以避免一些影响pH的因素所致的假阴性。福建三强生化有限公司生产的CPUT试剂盒属于这种方法，可半定量指示Hp感染的程度( 、、、
)。
(2)呼气试验：用核素标记尿素，口服后测定呼气中标记的CO₂量，能间接反映尿素酶的量，属非侵入性检查。呼气试验具有快速、可靠、安全、无痛苦的优点，适合大规模流行病学调查，表明目前是否有Hp感染，而不是曾否有过感染，因此优于血清学检查。有研究发现服用胶态次枸橼酸铋剂2h后，即可见¹⁴CO₂量明显降低，因此用于疗效观察是一种较敏感的指标，也是随访的一种理想方法。呼气试验根据标记物的不同，分为¹³C-感染，口服的¹³C-尿素溶液在尿素酶的作用下分解成¹³CO₂，经胃肠道吸收后呼出。收集的气体标本用质谱仪分析，计算¹³CO₂含量。有Hp感染者在口服试液后20min即出现¹³CO₂升高，在100min内持续升高，而无Hp感染者无¹³CO₂呼出。¹³C为稳定性核素，无放射性，可反复检查。但¹³CO₂测定较为复杂，需用质谱仪，费用昂贵，多数医院尚不能开展。
(4)¹⁴C-感染最初的诊断工具，除非和其他方法联合应用。血清学检查的基础是Hp具有诱导机体局部和全身产生免疫反应的能力，用细菌凝集、补体结合和ELISA三种方法能检测到Hp抗体，ELISA由于操作简单，诊断快速，价格便宜和敏感性高等因素，故感染比成人少。阳性发现较成人更有助于诊断，文献报道小儿中IgG抗体含量与细菌的多少或感染的菌株的类型，但价格昂贵。
Hp诊断检测方法的比较(表1)。

5 辅助检查展开

6 诊断要点展开

7 诊断与鉴别诊断展开

8 预防展开

9 治疗方案及原则展开

10 并发症展开

11 病程和预后展开

12 相关课件展开

13 相关症状展开

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