发病机制：DN的发病机制是在遗传背景基础上，由多种因素、多个系统相互作用的结果，其中高血糖起关键作用。
1.与糖代谢紊乱有关 在
糖尿病状态下，肝脏、
肌肉、脑等出现对糖代谢严重障碍，而肾脏、神经、眼等对糖代谢明显增强，此时几乎约50%的葡萄糖在肾脏代谢，一方面缓解了机体发生酮症酸
中毒，高渗性
昏迷等。另一方面也加重了肾脏的糖负荷。在高糖时肾脏的高葡萄糖代谢主要原因是：肾细胞葡萄糖转运体I(Glut I)活性增强，以及肾组织细胞胰岛素受体的数目、亲和力增加。胞内高糖而引起的各种损伤介质过多如IGF-1、1GF-?、A11g?等又促进Glut I的表达活性增强，使更多葡萄糖进入胞内。高糖代谢紊乱主要通过3条途径损害肾脏：
(1)晚期糖基化终末代谢产物(AGEs)：葡萄糖及其他多元醇通过化学schiff碱基反应与蛋白质游离氨基发生交联，形成Amadori产物，再经一系列反应，最终形成一稳定的分子结构，即AGEs。该物质有以下作用：
①使肾小球基底膜成分交联增多：基底膜胶原纤维的平均直径增大，胶原纤维间的孔隙增大，导致基底膜增厚及孔径大小选择性和电荷选样性丧失。滤过膜通透性增高，引起蛋白尿损害。
②使循环蛋白交联：交联后的蛋白，特别是白蛋白更易透过滤过膜，堆积在系膜区，促使系膜细胞增殖及细胞外基质增多。
③糖化的血管壁基质：通过AGEs捕获渗
出血管外可溶性血浆蛋白如富含胆固醇的LDL，致LDL在局部堆积，促进
动脉粥样硬化。
④蛋白的糖基化：使许多功能性蛋白的调节功能受损；
⑤通过AGEs与细胞上的特异性受体(AGER)结合而激活细胞：尤其是巨噬细胞，使后者分泌大量细胞因子和
炎症介质，引起了组织损伤，促进细胞外基质的合成。AGES与AGER结合还会导致细胞氧化增加，产生大量氧自由基。
⑥胶原成分的不断交联：使其不易受胶原酶降解，加重了基底膜的增厚，系膜细胞外的基质的不断
积聚。
(2)多元醇通路的激活：当血糖持续升高，超过了糖原合成和葡萄糖氧化分解能力时，多元醇通道激活。葡萄糖在醛糖还原酶(AR)作用下转变为山梨醇，然后在山梨醇脱氢酶作用下转变为果糖。山梨醇不易出细胞膜。而果糖在胞内不易进一步代谢。过多的山梨醇和果糖在胞内
积聚引起细胞内高渗，以致细胞
肿胀破坏。此外，还引起胞内肌醇减少，磷酸肌醇合成受限进而Na
＋-K
＋－ATPase活性下降，扩血管类前列腺素产生增加，细胞结构和功能异常，最终引起血流动力学异常。醛糖增高，还可导致胶原合成增加，细胞外基质中胶原成分的非酶糖基化作用增强，胶原降解减少，促进基底膜增厚。
(3)二酰甘油-蛋白激酶C途径激活(DAG-PKC)：多元酶通路激活可产生大量辅酶NADH，后者可促进DAG产生，参与PKC途径激活。
PKC激活的机制主要是由于PKC从细胞内可溶性部分向细胞膜转位，DAG是该过程的主要激活物，高糖本身也可促进PKC基因表达。在肾脏主要为PKC ?异构体。
①通过影响血管紧张素?(Ang?)或其他激素的细胞信号传递过程而损肾脏。
②通过影响某些特殊基因的转录水平：例如TGF?1等，调控细胞外基质的合成与分解。
③影响内皮细胞的通透性，改变GBM的滤过功能：PKC激活通过上述途径，参与了早期DN的高灌注高滤过，参与了肾小球毛细血管基底膜增加ECM的进行性
积聚，毛细血管通透性的改变及细胞增殖。
2.血流动力学障碍
糖尿病早期，肾小球滤过率可增加约50%，这种高滤过状态最终导致肾小球硬化。其机制可能与以下几方面有关：
(1)血流动力学改变所致的机械力和剪切力可能引起内皮和上皮细胞损害，破坏正常的滤过屏障。
(2)肾小球毛细血管壁张力增高引起生长因子合成和释放增多。此外也增强了毛细血管壁对大分子物质的通透性。
(3)直接激活了PKC系统：DN早期肾脏高滤过状态与高血糖本身密切相关，肾素-血管紧张素系统(RAS)、生长激素、胰高血糖素、前列腺素、NO、IGF-1，高蛋白摄入等均参与其中。
3.脂代谢紊乱
糖尿病患者常有脂质代谢紊乱，表现为血Ch、TG、LDL及APOB升高，HDL和APOAI降低或正常。在DN时，上述异常更加明显。在实验性
糖尿病模型中。发现大量脂质在肾小球沉积，并与肾小球损害程度相一致，予特异性降脂治疗如HMG CoA还原酶抑制剂或低脂饮食，可防止或逆转DN进展。脂代谢紊乱引起肾小球硬化的组织学特点，类似于
动脉粥样硬化时的血管改变，表现为：
单核细胞浸润、泡沫细胞和含胆固醇/胆固醇酯细胞增多，血管平滑肌/系膜细胞增生及ECM
积聚。脂质代谢紊乱促进肾小球硬化的机制可能为：
(1)肾小球脂质沉积、渗入肾小球单核巨噬细胞吞噬脂质增加，变成泡沫细胞。
(2)肾内脂肪酸结构改变，致肾内缩血管活性物质增加，肾小球毛细血管内压升高。
(3)血浆黏滞度增加，红细胞刚性变化，改变了肾小球内的血液流变学。
(4)LDL特别是氧化LDL对系膜细胞、单核巨噬细胞的作用。
(5)胆固醇合成代谢通路的许多中间产物对NFk-B、PKC等的直接作用。
(6)LDL的糖基化与AGER作用后刺激PKC及蛋白酪氨酸激酶，诱导TGF?增加。
(7)LP
(a)增高：抑制纤溶酶活性，导致肾小球毛细血管凝血和
血栓形成。
4.血管活性因子 生长因子和细胞因子的作用：
(1)血管紧张素?：
糖尿病状态下肾内局部RAS呈异常活跃，A?选择性收缩出球小动脉导致肾内跨膜压增高。此外A?通过增加硫酸肝素糖蛋白转运，降低基底膜滤过屏障负电荷，通过增加分泌假性
血友病因子及血管通透因子，使内皮细胞通透性增加，综合结果使蛋白尿增加。A?还作为促生长因子在DM时与高血糖协同作用，促进DN发展，包括刺激TGF-?、PDGF、PAI-1的产生，抑制细胞内蛋白酶，降低纤维蛋白的降解，抑制NO合成酶及cGMP产生，增加胞内PKC活性。增加近端肾小管钠转运。给予ACEI或AT受体拮抗剂能明显降低DN的蛋白屎，延缓肾功能进展。
(2)内皮素：在DN发病过程中，无论是早期还是晚期，均有ET在肾组织的基因与蛋白表达增加，受体亦有所上调。在早期ET表达增加，特别是ET-1主要是对抗NO的扩血管作用，作为机体的一种代偿。以后的进展中，ET作为DN一种重要损伤介质。通过：促使球后毛细血管收缩，引起小管-间质缺血损伤，强烈刺激系膜细胞。使其由G
0期进入G
1期，促进系膜细胞的生长与增殖，使系膜细胞合成胶原及糖蛋白增加，增加肾小球上皮细胞合成蛋白多糖，最后致GBM增厚，系膜区扩张：刺激系膜细胞合成和释放TNFΩ、RDGF、TGF?等以及肾髓质产生超氧离子和过氧化氢等，对肾脏产生损害。
(3)激肽及前列腺素系统：激肽系统本身可影响肾小球血流动力学。
糖尿病早期体内缓激肽水平升高，作用于肾小球毛细血管内皮细胞，使后者释放EDRF，再作用于血管平滑肌，使其扩张，激肽系统还可通过活化磷脂酶A
2通路激活前列腺素系统，特别是扩血管的PGE
2。发挥血管舒张作用。使RPF及GFR增高。
糖尿病早期的高滤过有激肽系统的参与。
PG系统也参与
糖尿病的高滤过：PGI
2可明显降低肾血管阻力，致RPF增加，TXA
2相对收缩出球小动脉。使PGC升高，
糖尿病时前列腺素的激活通过以下几条途径：DAG-PKC途径激活磷脂酶A
2，使花生四烯酸释放增加；高糖本身可直接使膜结合的花生四烯酸释放增加；通过Ang?的作用；通过缓激肽、血小板活化因子等的作用。动物实验发现环氧化酶抑制剂可明显防止肾小球高滤过，对预防DN的发生有一定作用。
(4)一氧化氮(NO)：NO由NO合成酶所产生，在
糖尿病肾病中NO的作用随病程不同亦有所差异。早期NO及其代谢产物的增加与高滤过有关，在后期NO主要起保护作用，予L-精氨酸给
糖尿病鼠可明显改善肾脏损害。其机制可能通过：增加肾小球血流量并拮抗A?的作用；抑制血小板
积聚，抑制系膜细胞增生、抑制内皮细胞对白蛋白通透性，抑制
中性粒细胞NADPH氧化活性；降低内皮细胞氧化力，抑制Ca
2 催化的LDL氧化。抑制PDGF、TGF?等表达。在
糖尿病后
【病因】
病因：DN的发生与发展主要是由遗传易感性及高血糖(环境因素)的相互作用引起的。环境因素还包括高血脂、
高血压等因素，但高血糖更加重要。
1.遗传易感性 DN有家庭聚集现象，无论是1-DM还是2-DM患者，如果先证病例并发DN，其兄弟姐妹患DM后DN的发生率明显增高。1-DM患者即使血糖控制很差也仅有35%最终发展为终末期DN。即使是严格控制血糖接近正常，已经证明可明显改善或预防DN，但亦不能完全防止DN的发生与发展。因此目前已经有线索提示DN具有遗传易感性。
此种易感性模式有3种：
(1)主要基因效应(major gene effect)：指由于某一种主要基因多态性(或突变)与血糖控制不良之间相互作用而发生DN。
(2)平均基因效应(moderate gene effects)：指由于几种基因多态性(或突变)共同与血糖控制不良之间相互作用而发生DN。这几种疾病等位基因独立地发生作用，并且出现相加作用。至于这些等位基因的作用所产生的总体效应，则要看它们在人群的出现频率；如果在人群的出现频率相类似，则它们每个所产生的作用较平均；如果某个基因出现频率较高，这个等位基因则产生主要基因效应，而其他几个等位基因则产生微小基因效应。
(3)多基因效应(polygenic effects)或微小基因效应(minor gene effects)：既许多基因多态性(或突变)共同与血糖控制不良之间相互作用而发生DN，每个等位基因对DN遗传易感性只发挥微小作用。
DN易感基因在1-DM研究的较多。多数研究证明血管紧张素?1型受体(angiotensin?type-1 receptor，AT1R)的基因多态性(或突变)频率在DN患者要显著高于无合并DN的患者，认为它可能发挥主要基因效应。至于血管紧张素原(angiotensinogen，AGT)基因及血管紧张素转化酶(angiotensin-converting enzyme，ACE)基因多态性(或突变)与DN的关系尚未得出一致得结论。有人利用TDT方法来研究AGT、及ACE基因多态性(或突变)与DN的关系，发现它们与DN有关，认为可能发挥微小基因效应。在2-DM，一个大型的Pima印第安人家族研究发现ATIR基因多态性(或突变)频率在DN患者要显著高于无合并DN的患者，认为它可能发挥主要基因效应；但是在其他人群研究没有发现一致的结果。另外，对AGT、ACE、激肽及心房钠尿肽醛糖还原酶等基因多态性(或突变)频率与DN关系的研究亦未得出一致的结论。由于2-DM并发DN患者的父母不少已不在人世，因此利用TDT进行家族研究较困难，故亦不能确定这些基因是否是发挥微小基因效应。
2.高血糖 DN的发生、发展除了与遗传有关外，高血糖也起着非常重要的作用。严格控制血糖可显著降低发生DN的危险性。高血糖又是如何导致DN，这一点尚未完全阐明。但是高血糖可激活肾脏许多局部内分泌激素(或细胞因子)，这些物质与DN的发生发展有密切关系。当然DN的发生机制还包括血液流变学异常、红细胞带氧功能障碍、山梨醇旁路亢进等因素，不过这些因素或多或少与肾脏局部内分泌激素(或细胞因子)有关。
(1)肾素血管紧张素系统(renin angiotensin system，RAS)：研究发现DM大鼠肾组织中(angiotensin ?，AT?)水平明显增高，肾组织中ATlR表达亦明显增加，而且临床及实验研究均证明应用ACE抑制剂能有效预防DN的发生与发展。
(2)肾脏局部生长因子：研究发现多种肾脏局部生长因子均与DN的发生、发展密切相关，如胰岛素样生长因子、血小板源生长因子及转化生长因子B(transforming growth factor-?，TGF-?)等，它们可刺激肾系膜细胞增殖、系膜外基质沉积增加。其中TGF-?1研究较多，有研究显示DM大鼠肾组织中FGF-?1表达明显增加，重要的是应用ACE抑制剂后又可明显下降。因此，认为其在DN发病中可能起着关键性作用。
(3)内皮素(endothelin，ET)：ET具有强烈的收缩血管作用，其中以ETI作用最强。目前已知它可刺激肾系膜细胞增殖。实验研究发现DM大鼠肾组织中ETI及其受体表达均明显增加，而且应用ETI受体拮抗药可防治DN。另外，体外研究显示TGF-?1可增加肾小管细胞ETI表达。
(4)一氧化氮(nitric oxide，NO)：NO具有强烈扩张血管作用，它是在NO合成酶(NO synthase，NOS)作用下由L-精氨酸作供体合成的。NOS有2种，结构型NOS及诱导型NOS(Inducible NOS，INOS)。DM大鼠早期肾组织中INOS表达及NO含量增加，认为可能与早期的肾血流量增加有关。在DM大鼠后期的肾组织，INOS表达无明显增加，结构型NOS表达及NO含量均明显下降。有人以L-精氨酸治疗DM大鼠可预防DN的发生，而长期应用NOS抑制剂则可加速DM大鼠的肾小球病变，提示NO可防止DN的发生与发展。上述研究提示，NO可保护DM大鼠后期的肾小球病变。同时有许多研究显示肾组织NO与AT?及TGF-?1之间可相互调节。
.jpg)
.jpg)
.jpg)
.jpg)
