微小病变型肾病--掌上医讯 | 做医生关注的新闻

解释收起

概述：微小病变型肾病(minimal change nephrosis，MCN)，既往称为类脂性肾病(lipoid nephrosis)，由于绝大多数患者对激素治疗敏感，故又称激素敏感性NS。本病是一组以光镜下肾小球基本正常，近端肾小管上皮细胞脂肪变性，电镜下肾小球上皮足突细胞突起融合和消失。无系膜细胞增生、基质增宽和免疫沉积为特点的原发性肾小球疾病。典型的微小病变肾病临床表现为肾病综合征，即有大量蛋白尿、低蛋白血症、水肿、高脂血症等。常在呼吸道感染后发作，并发症包括血栓形成、急性肾衰、肺炎、脑病、腹膜炎等感染。MCN是儿童很常见的一种肾脏疾病类型。MCN对类固醇类激素治疗敏感，有易缓解和复发的倾向，本病一般很少发展到终末期肾功能衰竭。

1 临床表现展开

2 病因和发病机制展开

发病机制：MCN的发病机制仍不清楚，一般认为与免疫机制有关，但其他因素亦可能参与。有人认为，异常的T- 淋巴细胞群所产生的循环肾小球毒性淋巴因子引起MCN。因为MCN的患者患麻疹后，病情可缓解。患者易于发生链球菌感染，对环磷胺和糖皮质激素治疗敏感。MCN可能的免疫异常见表2。

1.体液免疫患者容易感染，部分原因是由于血浆中IgG和IgA的下降。IgG的下降是由于尿中丢失IgG和CD4 ^- 淋巴细胞调节功能发生改变，导致B细胞的产生和成熟障碍所致。复发期间，血浆IgG和IgA下降，IgM升高，而缓解期这些变化恢复正常。MCN缓解后，IgG可持续维持低水平数年。体外研究提示，MCN患者的B 淋巴细胞受抗原刺激后，抗体形成障碍。而且，MCN患者血液中，抗链球菌和抗肺炎球菌抗体滴定度较其他肾小球损害肾病患者的抗体滴定度低。补体激活试验和免疫复合物在MCN的病理过程中并不起作用，但在MCN患者体内的补体因子B、D和循环免疫复合物下降，激素治疗后上升，但仍低于正常人。MCN容易感染与低补体血症有关。

2.细胞免疫 MCN对于普通抗原引起的皮肤迟发性变态反应性下降。当病情缓解后，机体对抗原的反应恢复正常。多数的研究表明，相对于缓解病例，复发期T 淋巴细胞有激活现象，伴有白细胞介素2受体(IL-2R)、CD69和转铁蛋白受体表达上升，IL-1和IL-2的产物增加。本病时总的T 淋巴细胞(Leu4a /DR )及辅助性T 淋巴细胞(Leu3a CD4)下降而抑制性T 淋巴细胞(Leu2a/DR )上升。在某些患者，可以发现抑制性T 淋巴细胞被过度激活。本病活动期血液及尿液中激活的淋巴细胞产物-可溶性IL-2受体浓度均上升，随着病情的缓解而恢复正常。已知IL-2受体是作用于下调T 淋巴细胞的增殖反应，临床观察结果也证明在IL-2受体上调的同时，T 淋巴细胞对有丝分裂原的反应下降。这说明本病时T 淋巴细胞功能有缺陷。在肾间质内，经过复杂的细胞因子网络所激活的T 淋巴细胞，使肾小球的通透性增加。在对激素有反应的肾病患者，体内可以发现有抑制作用的可溶性免疫抑制因子(SIRS)，而对激素抵抗的肾病患者，体内却没有发现这种因子。SIRS由CD8 细胞产生，其分子量为100ｖ150kDa，能抑制T 淋巴细胞对抗原的反应和B 淋巴细胞介导的免疫球蛋白的产生。激素可以抑制SIRS的产生。有报道认为，尿中?型可溶性HLA抗原(sHLA-?，一种由促有丝分裂原、抗原和淋巴因子刺激T和B 淋巴细胞产生的物质)是预测MCN对激素治疗是否有效的指标。

3.其他体液因子鉴于肾小球炎症的组织学改变以及对淋巴瘤进行治疗后，蛋白尿自行消失的事实，很多工作的重点放在寻找体液因子方面(表3)。人们研究了很多体液因子，如白介素、肿瘤坏死因子(TNF)和干扰素。一些报道认为，MCN患者体内，这些因子的含量上升。其他的研究发现了一些新的因子，其抑制作用与疾病的活动相一致。用促有丝分裂原刺激患者的中性粒细胞能产生一种叫做血管通透因子(VPF)的物质。将这种因子注射到豚鼠的皮下，可引起毛细血管通透性增加。在病情缓解期，中性粒细胞产生的VPF量较少。作为肿瘤细胞产生的相关蛋白，血管内皮细胞生长因子(VEGF)在体外具有促有丝分裂作用，在体内促进血管生长。在正常肾脏上皮细胞，可检测到该因子。向动物体内注射VEGF能引起蛋白尿。

在发作期，用促有丝分裂原刺激患者的中性粒细胞产生一种分子量为29kDa的蛋白因子，该因子能增加肾小球基底膜含硫成分的分解。含硫成分如硫酸多糖肝素，在肾小球基底膜含量非常丰富，从而发挥其电荷屏障作用。肾小球基底膜含硫成分的分解，使其阴电荷下降，屏障作用减弱导致肾小球通透性发生改变而出现蛋白尿。MCN缓解期，这种由中性粒细胞产生的介质并不具有活性。故尚未确定这种介质是否会导致动物产生蛋白尿。用MCN患者的淋巴细胞形成的T细胞杂交瘤能产生肾小球通透因子(GPF)，能直接增加肾小球基底膜的通透性。将GPF注射到大鼠体内，可诱导出蛋白尿，造成足突细胞的足突消失。GPF能引起上皮细胞来源的肿瘤细胞坏死，其分子量在60ｖ160kDa，与TNF相似，因此推论是肿瘤坏死样因子。

【病因】

病因：MCN可分为原发性和继发性两类，原发性病因未明，起病可能与感染及变态反应等因素有关，现多认为是由异常T- 淋巴细胞克隆介导的一种与免疫反应有关的疾病。继发性的发病可能与抗原和人类主要组织相容性复合体有关，患者常为特异性高敏体质，如过敏性鼻炎、荨麻疹等过敏性疾病的人群发病率明显增高。继发性的常见因素有花粉、生物毒素、药物(青霉胺、非甾体类抗炎药物)等致敏原及淋巴瘤等，放射治疗也能引发MCN。与本病有关的可能病因见表1。

3 流行病学展开

4 实验检查展开

实验室检查：实验室检查异常，主要原因是由于尿中大量的蛋白丢失及蛋白丢失后的代偿所致，也是并发症如高凝状态继发于丢失后的代偿机制。
1.低蛋白血症本病患者血浆白蛋白通常低于25g/L。少数可达10g/L以下，当血浆白蛋白降到20g/L以下时，水肿更明显。血浆白蛋白的浓度是肝脏合成白蛋白与白蛋白代谢以及从胃肠道中丢失量取得平衡的结果。MCN白蛋白滤出量增加，推测白蛋白漏出后，被近端肾小管重吸收、代谢。正常情况下作为肝窦状隙胶体渗透压和黏滞度下降的反应，肝脏合成白蛋白的量可增加300%，大概12g/d，而患者白蛋白的代谢率增加，绝对代谢率却是下降的。不过，肝脏合成白蛋白的速度赶不上从尿中丢失的蛋白量加上肾脏对白蛋白的代谢量之和。部分是因为蛋白的摄入量不足。
血清蛋白电泳可见Ω₂及?球蛋白增加，Ω₁球蛋白多正常或增高。γ球蛋白降低或取决于原发病。免疫球蛋白IgG、IgA水平明显下降，IgM、IgE变化不大或增加。补体C₃、C_1q、C₈可下降；纤维蛋白原、第?、?、?及
    Ⅱ因子增加，可能与肝内合成增高有关。抗凝血酶?(肝素相关因子)下降，可能因尿中排出增加所致。蛋白C及蛋白S水平正常或增高，但活性下降，此与形成高凝状态有关。第
    Ⅰ、
    Ⅲ、
    Ⅱ ?因子下降。纤溶酶原、抗纤溶酶及Ω₁抗胰蛋白酶水平亦下降。尿中纤维蛋白降解产物(FDP)主要反应肾小球通透性，不一定反应肾小球内凝血。转运蛋白的变化：尿中微量金属结合蛋白??铜蓝蛋白、铁蛋白从尿中丢失，使血中携带重要金属离子(铁、铜、锌)的蛋白下降，血铜和铁浓度下降。红细胞内铁含量的减少，产生缺铁性小细胞低色素贫血。2/3的循环锌与白蛋白结合，故低白蛋白血症以及从尿中丢失锌，会导致血浆锌含量降低。血锌的减少，妨碍生长，导致免疫功能不全和伤口愈合延迟。与重要内分泌激素(甲状腺素、甲状腺结合蛋白(FBG)、甲状腺素(thyroixine，T₄)、三碘甲酰原氨酸(T₃)、甲状腺功能减退。有1/3的儿童会出现一过性血尿素氮、肌酐升高。血管内容量的减少，可造成血细胞比容上升。白细胞及分类正常。血小板轻度增高。肾小球滤过率(GFR)轻度下降，一般较正常下降20%ｖ30%。

5 辅助检查展开

6 诊断要点展开

7 诊断与鉴别诊断展开

8 预防展开

9 治疗方案及原则展开

治疗：本病治疗目的是尽快诱导缓解，减少药物的不良反应，即用产生最小不良反应的剂量药物，尽可能使患者的缓解状态维持较长时间。使用糖皮质激素治疗90%以上的病人有效，一般在疗程的7ｖ28天内蛋白尿逐渐缓解并消失，临床症状减轻。发作期患者应住院治疗。出院后应进行多次随访。对激素的潜在不良反应，如体重增加、痤疮、生长缓慢、毛发生长、高血压和行为习惯的改变等，应向患者及家属解释清楚。MCD治疗方案见图1。

1.一般治疗

(1)休息与活动：发作期应卧床休息为主。卧床可增加肾血流量，有利于利尿，防止交叉感染。应保持适当床上活动，以防止血管血栓形成。病情缓解后，可逐步增加活动，有利于减少并发症，降低血脂。如活动后尿蛋白增加(恢复期常出现活动后蛋白尿)，则应减少活动。

(2)饮食治疗：患者常伴有胃肠道水肿及腹水，影响消化吸收功能。应进食易消化、清淡、半流质饮食。水肿时应进低盐饮食。每天摄取食盐2ｖ3g，禁用腌制食品，每天钠的摄入量应控制在1ｖ2g，以利减轻水肿，降低发生高血压的危险性。在MCN早期与极期，给予正常量优质蛋白饮食1ｖ1.5g/(kg·d)，热量要保证充分，有助于缓解低蛋白血症及随之引起的一些合并症。由于高蛋白饮食增加肾小球高滤过，易加重肾脏病变的进展，故目前一般不再主张应用。

慢性患者应摄入优质低蛋白饮食，每天摄入蛋白0.65g/kg。如有氮质血症，应进一步减少蛋白的摄入量。应控制脂肪的摄入量，饮食中胆固醇含量应低，以富含不饱和脂肪酸和鱼油以及可溶性纤维，如燕麦、米糠等，有利于降低血脂。对于持续蛋白尿和高血脂的患者，应考虑给予3-羟基-3-甲基戊二酰单酰辅酶A(HMG-COA)还原酶抑制药。

饮食控制和药物治疗可减少心血管并发症发生的危险性，特别是对于那些具有缺血性心脏病危险因素的患者。适当补充微量元素，如铜、锌、铁等元素，严重食欲不振者，可选择健脾利湿、消食健胃中药治疗。如果食欲亢进明显，必须控制热卡摄入量，以避免过度肥胖。为预防激素对骨骼方面的副作用，每天应摄入1500mg钙和400ｖ800U维生素D(通过饮食和额外给予)。小儿应按年龄作出适当的调整。另外，对长期应用激素的成人，应该进行骨密度的检查，必要时给予激素替代治疗(如降钙素)。

经过一般治疗，包括休息、饮食、卧床休息，1周后利尿消肿不明显的可加用利尿药，病情严重者，可应用低分子右旋糖酐或甘露醇，尽量不使用人血白蛋白。因反复使用人血白蛋白可引起肾小管损害，并导致特发性肾病综合征反复发作，增加难治性肾病的复发率。另外，对高凝状态明显的患者可采用抗凝治疗，加肝素、双嘧达莫(潘生丁)及复方丹参等。

(3)利尿治疗：应用利尿药必须慎重，因为容易造成血容量降低，氮质血症加重。一般可给予噻嗪类利尿药，常用氢氯噻嗪(双氢克尿噻)25ｖ50mg，2ｖ3次/d，效果不好可加用保钾利尿药，如螺内酯(安体舒通)、氨本喋啶等。效果仍不好可改用襻利尿药，一般以速尿20ｖ120mg/d，或布美他尼(丁尿胺)1ｖ5mg/d(同量时作用为速尿的40倍)，分次口服或静注。严重水肿应给予渗透性利尿药，常用不含钠的右旋糖酐40(低分子右旋糖酐)或羟乙基淀粉代血浆(706代血浆)250ｖ500ml静脉点滴，隔天1次。该药配合襻利尿药效果良好。但对少尿病人(尿量＜400ml/d)应慎用此药，预防其管型形成，阻塞肾小管，导致肾小管上皮细胞变性、坏死，诱发渗透性肾病，导致急性肾衰竭。

2.特殊治疗

(1)糖皮质激素：微小病变型肾病应用糖皮质激素治疗，绝大多数患者有效，且反应快，但易复发。为了减少复发，开始治疗用量要足，诱导时间宜长，减量速度要慢，减量幅度要小。常用激素治疗方案为中长程治疗方案，初始治疗多采用此方案。

    糖皮质激素是治疗微小病变肾小球肾病的基本药物，尽管该药有不良反应，也不能治愈该症，但对初发患者，仍是首选药物。一般应用激素的原则和方案是：
    ①起始足量：即开始治疗时，每天治疗剂量宜大，常用药物为泼尼松(强的松)，儿童剂量为60mg/(m ²·d)，或1mg/(kg·d)(最大剂量80mg/d)分3ｖ4次口服，连用4ｖ6周，必要时可延长到8ｖ12周。另一方案为以上剂量连用4周，改为40mg/(m ²·d)，再连用4周；再一方案为以上剂量每天1次晨起顿服，直到尿蛋白转阴3天，如用4周无效，应考虑激素抵抗，如疗效满意即可转入间歇用药法。
    ②缓慢减药：足量治疗后，每1ｖ2周按原用量10%递次减量，待减至20mg/d左右时，症状易复发，应更加缓慢减量。
    ③长期维持：此期一般以泼尼松(强的松)10mg/d的最小剂量维持半年到1年或更长。激素服用可采用全日量顿服或维持期两天量隔天一次顿服，以减轻药物不良反应。

根据病人对激素的反应，可将其分为—激素敏感型―(即用药8周内症状缓解)、—激素依赖型―—减药过程中即复发―和—激素抵抗型―(激素治疗无效)三类。各自的治疗措施有所不同。运用大剂量激素冲击治疗，能迅速、完全地抑制一些酶的活性，并使激素特异性受体达到饱和，在短时间内发挥激素抗炎的最大效应；另一方面大剂量激素的免疫抑制及利尿效应，一般比常规剂量更为明显，所以可用来治疗对常规激素无效的难治性肾病综合征，部分病人肾病可得以缓解。目前临床运用最多的是意大利学者Ponticelli治疗特发性膜性肾病的治疗方案。

如果激素副作用大，甲泼尼龙(甲基强的松龙)冲击治疗后续以小剂量激素治疗比长期大剂量激素治疗更为适用。但其治疗效果一般不如常规剂量激素治疗。减药阶段应于尿蛋白＜0.5g/d或转阴后，一般每周减量1次。

还有一种方案为泼尼松(强的松)60mg/(m ²·d)，最大至80mg/d顿服，持续4周；接着泼尼松(强的松)40mg/(m ²·d)，每7天中服用3天再维持4周。欧洲合作组(APN)建议第2个4周治疗为隔天1次给药，似能更有效地预防复发。这两个方案在1组有48%复发率的患者中做随机试验，接受泼尼松(强的松)隔天治疗的患者与接受7天内服用3天的患者相比，可减少年50%的复发机会，这种区别只发生在6个月内，在这之后的复发率相似。但仍说明第2疗程隔天给药的方案较优越。

另有APN试用了长程首剂激素治疗新方案，即每天服用1次泼尼松 target=_blank>泼

10 并发症展开

并发症：长期的低蛋白血症，患者多出现营养不良、继发感染等；高凝状态可导致血栓形成；不适宜的利尿和禁盐可出现低钠或低钾血症。

    1. 感染在抗生素问世之前，感染是本病特别是小儿患者的常见死因，病原菌主要为肺炎双球菌、溶血性链球菌等引起腹膜炎、胸膜炎、皮下感染、呼吸道感染等，也可引起泌尿系统感染。尤其是在接受肾上腺皮质激素和(或)免疫抑制药治疗者，常加重细菌感染，对病毒感染的敏感性亦增加，如对疱疹病毒、麻疹病毒易感。本病易于发生感染的机制：
    ①尿中丢失大量IgG；
    ②免疫异常：本病可出现体液免疫及细胞免疫功能的异常，淋巴细胞合成IgG下降，T细胞介导IgM转化合成IgG下降，B因子(补体替代途径成分)的缺乏伴有免疫调理作用异常，T细胞活性受抑制；
    ③ 营养不良；
    ④低转铁蛋白及低锌血症：有试验证明转铁蛋白携带锌对于淋巴细胞的功能有重要作用，低锌血症可引起锌依赖胸腺激素产生不充分，均可致机体抵抗力下降。

2.血栓、栓塞性合并症动脉和静脉血栓形成常见于肾病综合征患者，如肺动脉血栓栓塞及血栓形成、周围动脉和静脉血栓形成。肾静脉血栓大多数为亚临床型，但也可发生严重的蛋白尿、血尿甚至肾功能衰竭。股动脉血栓栓塞是本症的急症状态之一，如不及时溶栓治疗，可导致肢端坏死。此症的发生与低容量血液浓缩、血黏度增加、强利尿药及长期应用大量糖皮质激素等加重了高凝状态有关。

3. 高脂血症长期高脂血症，特别是LDH升高而HDL降低。可能会引起冠心病及动脉硬化。研究证实系膜细胞上存在低密度脂蛋白受体，低密度脂蛋白受体可引起系膜细胞增生和系膜基质增加，从而加重肾小球进行性硬化。

4.肾功能损伤

(1)急性肾功能损伤：本症患者出现严重血容量下降时临床表现出少尿、无尿、尿钠减少、四肢厥冷、血压下降、脉压小、血细胞比容上升等急性肾功能衰竭的特征，此属肾前性少尿，易于用血浆或血浆蛋白纠正。

有时在有大量蛋白尿而无血容量减少的患者，也可以发生急性肾功能衰竭，与肾小球滤过率显著下降、间质水肿压迫肾小管、蛋白尿管型阻塞肾小管等因素有关。

(2)肾小管功能损害：引起肾病综合征的基础疾病均可出现肾小管的损伤，大量尿蛋白致肾小管萎缩和间质纤维化，尤以近曲小管功能障碍为主，表现为低钾血症、肾性糖尿、氨基酸尿、酸中毒等。

11 病程和预后展开

12 相关课件展开

13 相关药品展开

14 相关检查展开

15 相关症状展开

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