发病机制：虽然目前对原发性膜性肾病的发病机制了解不多，但多数学者同意免疫损伤是其发病的基本机制。认为膜性肾病是一种针对正常肾小球上皮细胞膜上的抗原成分产生的自体抗体介导的肾小球损害，免疫复合物由上皮细胞膜上脱落到基底膜的上皮细胞形成典型的免疫复合物沉着。沉着的免疫复合物激活补体，在此产生C
5b-9。补体膜攻击复合物引起蛋白尿，病变过程中激活的细胞因子导致基底膜细胞外基质成分改变，引起基底膜增厚，使病变进一步发展。其可能的发病机制有以下几点：
1.潜在的致病抗原 虽然一些学者报道在膜性肾病患者肾小球上皮下沉积复合物中找到包括DNA、甲状球蛋白、
肿瘤相关抗原、肾小管上皮抗原、乙肝病毒等在内的一系列抗原，但是仅有上述蛋白质的沉着不一定会致病。目前对引起本病肾小球基底膜上皮下免疫复合物沉积的致病抗原、抗体尚未明确。
2.上皮下免疫复合物形成
(1)循环免疫复合物沉着：Dioxon和Germuth应用小剂量的异性蛋白质(2.5mg/d)每天注射造成了家兔的慢性
血清病，其肾脏病变类似膜性肾病，免疫复合物沉积在上皮下，循环中只发现分子较小的免疫复合物。相反，如果家兔接受异性蛋白的剂量和方法不同，则会出现颗粒较大的免疫复合物，其沉积部位是系膜而非上皮下。Germuth强调膜型肾病循环中的免疫复合物应具备分子量小、带大量负电荷两大特点，然而这两点真正在体内不易同时具备，对循环免疫复合物学说的可靠性仍有怀疑。
(2)非肾性抗原所致的免疫复合物原位形成：该学说指出病损可由循环性抗体与一种肾小球的非固有抗原发生反应而引起，后者是由于基底膜的某些生化性能和静电亲和力而于事先—植入―到肾小球形成原位免疫复合物，从而损伤肾小球。
(3)肾性抗原所致的免疫复合物原位形成：此为肾小球局部固有抗原成分与循环抗体反应生成原位免疫复合物。这是20世纪80年代以来一致公认较为可信的学说。
3.补体介导 1980年，Salant、Couser等在被动Heymann肾炎模型中首次提出了补体激活是致病的必备条件。研究证实，膜性肾病的肾小球中找不到
炎症细胞浸润，亦无补体经典激活途径所产生的C
5a等裂解产物。但发现了含有补体成分C
sb-9的膜攻击复合物(C
5b-9 mem-brane attack complex，MAC)。
这种膜攻击复合物(MAC)可插入肾小球上皮细胞膜的磷脂双层结构，引起细胞膜结构损伤，影响肾小球基底膜的合成、修复，改变毛细血管通透性。免疫电镜证实膜攻击复合物可被上皮细胞从基底膜侧转移到肾小囊侧，并经胞吐作用排至尿液，使在膜性肾病患病初期或免疫活动时尿液中膜攻击复合物排泄量上升。MAC还可以激活肾小球上皮细胞，使其在局部释放直接作用于基底膜的
炎症介质和氧自由基。大量氧自由基释出使脂质氧化，引起肾小球上皮细胞及基底膜?胶原降解并增加基低膜对蛋白的通透性，从而引起蛋白尿，加用普罗布考（丙丁酚）(Probucol)这一抗氧化剂后蛋白尿减少85%。
研究发现，肾小球上皮细胞功能多样，如肾小球上皮细胞膜具有收缩性，可以对抗4.67kPa(35mmHg)的跨膜静水压力，上皮细胞是肾小球滤过屏障的重要组成部分；上皮细胞与细胞黏附分子的整合素Ω
3?
1反应；释放出多种细胞因子和
炎症介质，包括：
①生物活性酯：如花生四烯酸环氧化酶产物PGE
2、TXA
2等以及脂氧化酶产物12-羟二十碳四烯酸(12-HETE)。
②基质金属蛋白酶(MMP)-9和某种基质金属蛋白酶组织抑制物(TIMP)。
③纤溶因子：为组织型及尿激酶型纤溶酶原激活剂以及抑制物。
④生长因子及分化因子：为转化生长因子(TGF)、血小板生长因子(PDGF)、
表皮生长因子(EGF)。
⑤与
炎症、免疫识别、趋化有关的细胞因子：如白介素类。
此外，上皮细胞表面有补体和多种生长因子的受体。实验动物SD大鼠细胞表面存在致膜性肾病的有关抗原；肾小球上皮细胞对基底膜合成与修复有重要作用；细胞培养证明足突细胞可以合成?胶原、纤维结合素等基质成分。动物模型及临床研究均提示在膜性肾病中层粘连蛋白、硫酸肝素蛋白多糖、?胶原等基质合成增多。这些经TGF-?
2介导的细胞外基质成分的变化，是导致基底膜增厚的原因之一。
【病因】
病因：本病的确切病因尚未明确，临床按其病因可分为原发性MN和继发性MN两大类。前者病因不明，后者因其常伴随一些自身免疫疾患如
系统性红斑狼疮、乙型及丙型
肝炎的发生，现普遍认为本病存在自身免疫异常。引起膜性肾病的继发原因有：
3.药物及毒物 有机金，汞，D-青霉胺，卡托普利和丙磺舒。
疾病早期肾脏通常大而苍白，晚期出现肾衰竭者肾脏大小仍正常或稍小于正常。
(一)光镜
光镜下特征性病变为肾小球周边毛细血管袢弥漫、均匀一致性增厚。病变早期肾小球基膜增厚不明显，光镜下很难与微小病变相鉴别。典型病例特殊染色上皮侧可见红色蛋白样物质沉积及钉突形成。随着病情发展钉突逐渐融合成片，包绕沉积物，使基膜增厚，至病程晚期，由于复合物溶解，基膜区出现大小不等、多少不一的透光区，PASM染色基膜呈“串珠”或“链条”样改变。经典的特发性膜性肾病病变通常仅局限于肾小球基膜，一般不波及肾小球系膜区。因此，绝大多数患者很少有系膜细胞增生、毛细血管袢腔塌陷、坏死等现象。小管一间质及血管基本正常(尤其是早期病变)。晚期由于废弃的肾小球数目增加，可出现小管萎缩、间质纤维化等病变，部分老年或病程较长及病变程度较为严重的患者，可见血管透明
系统性红斑狼疮、
变性质、范围及严重程度，而且还可进行病变程度的分期。
(四)分期
根据其病变发展程度在组织学上分为四期，主要的病变在于肾小球毛细血管壁上，上皮细胞下有高电子致密物沉着，随着病期的进展基膜受累。沉着的物质是免疫复合物，但其原因抗原物尚不明(图10-1，图10-2)。
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1期：荧光抗体法观察，可见沿着肾小球毛细血管壁有IgG微细颗粒状物沉着；但光镜下几乎未见变化。或于薄切片嗜银染色时可见毛细血管呈空泡
变性，Masson染色时可见细小的红色沉着物规则排列于上皮下。电镜检查证实GBM基本正常，仅有少而分散的电子致密物沉着，因此，此期的诊断主要依靠
变性。HE染色弥漫不规则增厚，银染色见基膜呈网状、链环状表现，Masson染色可见红色蛋白颗粒位于上皮下及基膜内。
4期：电镜下嵌进基膜的电子致密物质消失，肥厚的基膜部分呈虫蚀样改变，可见不规则增厚的基膜内含有退色的沉着物及透亮区。光镜下钉突样物消失，可见肥厚的基膜。
随着病程的延长上述不同病期可同时存在，不久肾小球节段性硬化，然后全肾小球硬化。
