老年人非霍奇金恶性淋巴肿瘤--掌上医讯

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概述：非霍奇金病(Non-Hodgkin?s lymphoma)是一组异质性恶性肿瘤，以恶性B 淋巴细胞或T 淋巴细胞克隆性增殖为特征。通常起源于淋巴结，也可起源于身体的任何器官。非霍奇金病以往称作网状细胞肉瘤、淋巴肉瘤。1832年由Thomas Hodgkin首次描述。

1 临床表现展开

2 病因和发病机制展开

发病机制：

1.病理组织学特点

非霍奇金淋巴瘤病理组织学特点：

(1)病变部位正常淋巴组织结构全部或部分破坏。

(2)呈现大量单一异型淋巴细胞。

(3)异型淋巴细胞可浸润被膜及邻近正常组织。

(4)出现较多病理分裂象。

2.病理组织学分类非霍奇金淋巴瘤的病理学分类经历了一系列演变。20世纪60年代广泛采用Rappaport提出的单纯形态学分类。70年代随免疫学的发展和单克隆抗体技术的应用，出现了区分B 淋巴细胞和T 淋巴细胞来源的Lukes-Collins及Keil等免疫学分类。80年代为便于国际学术交流制定了工作分类(working formulation)(表1)。基于近10余年来非霍奇金淋巴瘤免疫学、细胞遗传学和临床研究取得的巨大进展提出了—修改的欧洲-美洲淋巴组织肿瘤分类(REAL分类)―(1994)，在此基础上由世界卫生组织邀请有关专家制定了—造血和淋巴组织肿瘤的世界卫生组织分类(WHO分类)―(1997)(表2)。WHO分类的特点是强调根据非霍奇金淋巴瘤病理组织学、免疫学表型、细胞遗传学和临床表现、病程、原发部位诸特征将非霍奇金淋巴瘤界定为不同的疾病类型(entity)。新分类虽然类型繁多，但进一步阐明了非霍奇金淋巴瘤各疾病类型间的不同生物学和临床特点，使诊断和治疗可能区别对待，更具有针对性、更趋合理化、个体化，以提高疗效、改善预后。目前我国正在推广应用—WHO分类―。

【病因】

病因：非霍奇金淋巴瘤的病因涉及病毒、细菌、放射线以及某些化学物质等多种因素。已知EB病毒与高发区Burkitt 淋巴瘤发病有关，病变组织中98%可检出EB病毒基因组。体外实验表明EB病毒是潜在致癌病毒，促使B细胞永生化，是Burkitt 淋巴瘤发病的起始事件，经疟疾感染或其他免疫因子刺激使永生化B细胞增殖，发生染色体易位。导致c-myc基因激活和恶性转化。鼻型结外T/NK细胞淋巴瘤也与EB病毒有关，95%病变组织中存在EBV编码小分子RNA。已知日本南部及加勒比海湾地区高发的成人T细胞淋巴瘤/ 白血病与人类亲T细胞病毒?型(HTLV-?) 感染密切相关，已从患者肿瘤组织中分离出该病毒。胃黏膜相关淋巴组织淋巴瘤是由幽门螺杆菌感染的反应性病变起始而引起的恶性变，临床观察应用抗螺旋杆菌治疗(消除抗原刺激) 淋巴瘤病变可消失。

机体的免疫功能障碍与非霍奇金淋巴瘤发病有关，艾滋病，某些遗传性、获得性免疫缺陷疾病或自家免疫性疾病，如共济失调-毛细血管扩张症、联合免疫缺损综合征、类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、舍格伦综合征(Sjögrens syndrome)、低γ球蛋白血症以及长期接受免疫抑制剂治疗(如器官移植等疾病)所致免疫功能异常均为非霍奇金淋巴瘤发病的高危因素。

核爆炸及核反应堆意外的幸存者、接受放疗和化疗的肿瘤患者发病危险增加。长期服用苯妥英钠可引起淋巴组织增生，其中部分患者可能发生非霍奇金淋巴瘤。

3 流行病学展开

4 实验检查展开

5 辅助检查展开

6 诊断要点展开

7 诊断与鉴别诊断展开

8 预防展开

预防：血液系统恶性疾病包括恶性淋巴瘤预防的主要措施应注意避免引起本病的发病因素。

1.预防病毒感染如EB病毒、成人T 淋巴细胞病毒、艾滋病毒等，在春秋季节防治感冒，加强自身防护，克服不良生活习惯。

2.去除环境因素如避免接触各种射线及一些放射性物质。避免接触有关的毒性物质，如苯类、氯乙烯、橡胶、砷、汽油、有机溶剂涂料等。

3.防治自身免疫缺陷疾病如各种器官移植后免疫功能低下状态，自身免疫缺陷疾病，各种癌症化疗后等。因移植物抗宿主病或免疫抑制剂均能激活病毒并促其诱导淋巴组织的增生作用。

4.保持乐观、自信的健康心态，适当体育锻炼，有助于机体免疫功能的稳定，及时清除外来因素的侵袭。

5.对危险人群或发现危险因素者，做到早期诊断、早期综合治疗。

对本病的治疗应是全面的，除针对病因的治疗外，还包括营养的补充，必要时作中心静脉插管与胃肠外全营养，根据需要补充血液制品。合并症防治的成败往往对疾病的预后有重大的影响，特别是免疫抑制阶段机会感染的防治。在我国特别要注意结核、真菌感染、肝炎与巨细胞病毒感染等。

9 治疗方案及原则展开

治疗：非霍奇金淋巴瘤对放疗和化疗敏感，是可能治愈的肿瘤。

1.惰性(indolent)非霍奇金淋巴瘤的治疗惰性非霍奇金淋巴瘤包括小淋巴细胞淋巴瘤(small lymphocytic lymphoma)、淋巴浆细胞淋巴瘤(lymphoplasmacytic lymphoma)、边缘带B细胞淋巴瘤(marginal zone B-cell lymphoma)、滤泡型淋巴瘤(follicular lymphoma?、?级)及蕈样真菌病(mycosis fungoides)。惰性非霍奇金淋巴瘤自然病程长，进展缓慢，中数生存期6ｖ7年。

惰性淋巴瘤早期(?、?期)很少见，不超过10%，且主要为滤泡型。治疗目前多推荐区域照射，即照射受累淋巴结区及其两侧各一邻近未受累淋巴结区。照射剂量30ｖ40Gy。放疗的5ｖ10年无病生存率约60%。联合化疗也可达到相近疗效。

晚期病例因病情进展缓慢，可长期无症状，生活质量良好。目前多主张密切观察暂时不治疗，以避免长期反复化疗引起耐药性及过度治疗的并发症。待病情恶化时(如出现消瘦，低热，淋巴结、肝、脾进行性肿大或器官压迫，贫血，外周血淋巴细胞明显增高等表现)开始化疗。化疗常采用单一药物化疗如苯丁酸氮芥(Chlorambucil)4ｖ6mg/d或环磷酰胺(Cyclophosphamide)100ｖ200mg/d，口服，连服2ｖ3周，间歇应用，可联合服用泼尼松。亦可应用COP、COPP或CHOP联合化疗方案(表6)。以上治疗的完全缓解率30%ｖ60%。近年有报道主张一旦诊断即给予强烈联合化疗，可取得较高的完全缓解率，但5年生存率与单一药物治疗组相近均约75%，无显著性差异。晚期患者治疗过程中常反复发作，目前尚难以治愈。

新药氟达拉滨(Fludarabine)治疗复发病例有效率40%ｖ50%。干扰素配合化疗可巩固延长疗效。新近应用CD20单克隆抗体治疗瘤细胞CD20阳性的患者，尤适用于滤泡型淋巴瘤，有效率40%ｖ50%。

若有巨大肿块或肿大淋巴结引起压迫症状可局部病灶野放射治疗。

2.侵袭性(aggressive)非霍奇金淋巴瘤的治疗侵袭性淋巴瘤包括弥漫性大B细胞淋巴瘤、滤泡型淋巴瘤(?级)、套细胞淋巴瘤、外周T细胞淋巴瘤(特指的和非特指的亚型)及间变性大细胞淋巴瘤。此类淋巴瘤病情进展较快，迅速经淋巴路及血行播散，自然病程短，不治疗多于1、2年内死亡。经化疗及放疗约40%可能长期存活。

由于侵袭性淋巴瘤的上述生物学特点，治疗以积极的多药联合化疗为主，可配合局部放疗(如巨大肿块、脑病变等)。近20余年来出现了多个联合化疗方案，经多中心随机比较研究表明各方案的完全缓解率(44%ｖ56%)和3年生存率(50%ｖ54%)均无显著性差异，但CHOP方案的严重不良反应较少。迄今CHOP方案是国际公认的治疗侵袭性淋巴瘤的金标准化疗方案(表6)。化疗应力争达到完全缓解，其后给予2ｖ3个周期的巩固化疗，总共需6ｖ9周期。巨大肿块或残存病灶可加局部病灶野放疗。

国际非霍奇金淋巴瘤预后指数分组(表7)有助于指导选择治疗方案及评估预后。高危病例可选择强化的联合化疗。

初治不能达到完全缓解的难治病例和复发病例给予挽救联合化疗(salvage treatment)，常用药物有异环磷酰胺、阿糖胞苷、依托泊苷及顺铂等。完全缓解率仅20%ｖ30%，且缓解期短。

难治及复发病例特别是化疗尚敏感者可进行大剂量化疗/放疗联合自体造血干细胞移植。化疗敏感者疗效较好，长期无病生存率30%ｖ40%。

3.高侵袭性(high aggressive) 淋巴瘤

(1)Burkitt淋巴：瘤呈高度侵袭性，多见于儿童，发病呈地方性(非洲)及散发性。多原发淋巴结外部位如颌面部及腹部，易播散至骨髓及中枢神经系统。治疗应给予短期积极的强化联合化疗，近年应用包括较大剂量环磷酰胺、甲氨蝶呤或阿糖胞苷以及联合阿霉素、长春新碱、依托泊苷及泼尼松等组成联合化疗方案，并予中枢神经系统预防治疗，疗效显著提高，2年无病生存率50%ｖ70%。

(2)淋巴母细胞淋巴瘤(lymphoblastic lymphoma)：多来自T 淋巴细胞，仅10%ｖ20%来自B细胞或裸细胞。呈高度侵袭性、进展迅猛，常累及纵隔、中枢神经系统、骨髓，并常转化为白血病。新近认为淋巴母细胞淋巴瘤与急性淋巴母细胞白血病为同一疾病的不同临床表现。治疗采用高危急性淋巴母细胞白血病的治疗策略，给予积极的诱导化疗(常用蒽环类药、环磷酰胺、长春新碱、泼尼松、门冬酰胺酶、阿糖胞苷等)及中枢神经系统预防治疗(如鞘内注射甲氨蝶呤或全身应用大剂量甲氨蝶呤联合亚叶酸钙解救)。完全缓解后给予巩固化疗。并应用甲氨蝶呤、巯嘌呤(6- 巯基嘌呤)、长春新碱、泼尼松等药进行维持治疗，总疗程2ｖ3年。成人的5年生存率30%ｖ40%，新近应用新的强化化疗方案疗效明显提高。高危患者可进行大剂量化疗/放疗联合自体或异体造血干细胞移植。

综上所述，目前非霍奇金淋巴瘤的治疗趋向根据淋巴瘤的疾病类型(entity)结合国际非霍奇金淋巴瘤预后指数制定合理的个体化治疗方案，以提高疗效、改善预后。

4.特殊类型的非霍奇金淋巴瘤的生物学特征与治疗

(1)套细胞淋巴瘤(mantle cell lymphoma)：

临床表现：男性及耉年多见．就诊时多呈播散性病变(80%为?、?期)，呈侵袭性病程。

形态学：小ｖ中等大细胞，核不规则形、核仁不明显．常为弥漫型，相应细胞来源于淋巴滤泡的套细胞。

免疫表型：CD20(＋)、CD5(＋)、CD10(－)、CD23(－)、sIgM(＋)、sIgD(＋)。

分子细胞遗传学：t(11；14)，IgH基因重排(＋)， bcl-1基因(＋)，细胞周期蛋白D1过度表达。

治疗宜应用含蒽环类药物的联合化疗，CR率约30%，疗效不佳，5年生存率约10%。

(2)胃黏膜相关淋巴组织淋巴瘤(gastric lymphoma of mucosa-associated lymphoid tissue)：呈惰性病程，病情进展缓慢，就诊时多为?、?期。瘤细胞来源于黏膜相关淋巴组织的边缘带B细胞，可转化为大细胞淋巴瘤。临床表现与溃疡病、胃癌相似，应注意鉴别。胃镜胃黏膜活体组织病理检查是主要诊断方法。

细胞形态学：小或中等大细胞，弥漫型，具有特征性淋巴上皮病变。

免疫表型：sIg(＋)但IgD(－)，CD20、CD19、CD22等(＋)，CD5、CD10、CD23(－)。

分子细胞遗传学：3三体、t(11；18)、IgH基因重排(＋)。

近年认为胃黏膜相关淋巴组织淋巴瘤的发病与幽门螺杆菌感染引起自身免疫紊乱有关，瘤细胞为抗原(幽门螺杆菌)依赖性生长。

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