抗菌药中毒性肾病--掌上医讯 | 做医生关注的新闻

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概述：抗菌药中毒性肾病(nephropathy due to poisoning of antibiotic)是指由于应用有肾毒性或易引起肾损害的抗菌药而导致的肾脏疾病。抗生素引起的肾损害是一组较常见的药源性疾病，临床上许多抗菌药物及其代谢产物由肾脏排出，其中有些具有明显的肾毒性或产生过敏反应。抗生素对肾脏的损害主要表现为急性过敏性间质性肾炎和急性肾小管坏死两大类，重者可引起急性肾功能衰竭。近年来，由于临床上抗菌药的广泛应用以及滥用，使抗菌药中毒性肾病的发生率日益增多。为了减少或避免肾毒性作用的发生，应提高对各类抗菌药的肾毒性作用的认识，并尽量做到正确、合理地使用抗生素。

1 临床表现展开

2 病因和发病机制展开

发病机制：

1.急性药物性间质性肾炎的发病机制为免疫机制，药物作为抗原激活免疫反应而影响肾脏，并非药物直接对肾脏产生毒性损害。免疫机制包括体液免疫及细胞免疫两方面。

(1)细胞免疫机制：近年来实验结果表明，急性过敏性间质性肾炎的发病机制中细胞免疫起主要作用。多数病例，包括抗肾小管基底膜疾病，肾间质中都以单核细胞浸润为主，提示细胞免疫介导机制的重要作用。用单克隆抗体技术证实，浸润单核细胞以淋巴细胞为主，细胞介导的损害导致迟发型超敏反应及T细胞直接介导的毒性作用。

(2)体液免疫机制：抗肾小管基底膜 (tubular basement membrane，TBM) 抗体可见于70%抗肾小球基底膜 (glomerular basement membran，GBM) 疾病中，此种病人肾小管间质炎症性病变较单独有抗GBM者的程度明显。某些药物引起的急性过敏性间质性肾炎患者血循环中或在TBM上可有抗TBM抗体。如新青霉素?所致的急性过敏性间质性肾炎，血循环中测到抗TBM抗体，IgG呈线样沉积在TBM上。药物半抗原由近端肾小管排泌时与TBM(载体)结合，从而具备免疫性诱导抗体出现，导致小管损伤和继发性间质性炎症。但极大多数新青霉素?和其他药物所致的急性过敏性间质性肾炎，不出现这种抗体。

药物作为抗原，进入机体产生抗体，抗原抗体形成免疫复合物，沉积在肾脏，造成肾损害。

某些急性过敏间质性肾炎，患者血清IgE水平升高，在肾间质浸润细胞中嗜碱性、嗜酸性粒细胞及含有IgE的浆细胞，这些现象提示IgE介导的速发型超敏变态反应参与了本病致病。

某些喹诺酮类药物具免疫调节作用，阻止免疫球蛋白的产生，增加生长因子?型白细胞介素的产生，这些免疫影响认为是临床毒性的潜在原因。

2.抗生素性急性肾小管坏死的发病机制急性肾小管坏死最易由氨基糖苷类抗生素引起。氨基糖苷类口服完全不吸收，经注射后其肾皮质浓度高于血浆浓度。这类药物抗菌作用强、价格低廉，因而临床应用较广泛。然而，该药98%ｖ99%从肾小球滤过，并以原形从尿中排出，故不但具有肾毒性且可损害听神经。

氨基糖苷类共分为3个族：卡那霉素族、庆大霉素族及新霉素族。它的抗菌原理是阻碍细菌蛋白质的合成，氨基苷分子与细菌核蛋白体的30亚单位结合，导致蛋白质的无效合成，因而细菌生长停止。有人认为也影响膜的通透性，使药物更容易进入胞质而增强作用，造成恶性循环，膜的通透性破坏，细菌的细胞必需成分外逸而死亡。这三个族中，由于新霉素族毒性严重，已不再全身性应用；卡那霉素在儿科已少用，正常小儿用药1.0ｖ1.5g/d，5ｖ7天即可引起肾损害；庆大霉素仍为常用药，据报道6%ｖ18%急性肾衰是由庆大霉素所致，应引起重视。下面以庆大霉素为例简述氨基糖苷类抗生素致ATN的高危因素、病理、作用机制、早期诊断、临床表现。

   (1)高危因素：在肾功能正常的患者，常规剂量和给药方法用药很少发生ATN，但是，当患者有明显脱水、低血压、已有肾功能损害或耉年人，氨基糖苷类抗生素导致ATN的机会将大大增加。因此，应重视以下这些高危因素：
    ①耉年患者；
    ② 糖尿病；
    ③ 脱水、低血压；
    ④钠、钙缺失；酸中毒；
    ⑤最近用过氨基糖苷类抗生素；
    ⑥同头孢菌素、利尿剂尤其襻利尿剂联合使用；
    ⑦与麻醉剂、两性霉素、非甾体类抗炎药等合用；
    ⑧氨基糖苷类血浓度恒定较之有峰、谷差别时毒性大，氨基糖苷类抗生素每天1剂较多剂效果好、毒性小、费用省。但也有认为在耉年人每天1剂可能产生高峰浓度，增加了肾毒性危险。此外，同药物的毒力程度密切相关。氨基糖苷类的毒力与其分子中所含游离氨基数有关，有人观察到氨基糖苷类的化学结构上游离氨基的数目越多，对肾脏的损害越大。链霉素只有2个游离氨基，肾毒性作用最小；卡那霉素、阿米卡星、庆大霉素都具有4个游离氨基，其毒性较大；而具有6个游离氨基的新霉素的肾毒性作用最大。

(2)发病机制：目前，对氨基糖苷肾病的发病机制尚不明了，溶酶体酶学说为多数人所接受。肾小管上皮细胞溶酶体内氨基糖苷浓度远远高于其他细胞器内或血浆内的浓度，甚至高达其细胞外液浓度10ｖ200倍。庆大霉素引起直接肾毒性作用为肾小管坏死，主要与下列因素有关：

①庆大霉素在体内大多呈游离态，不经代谢以原形从肾小球滤过，在肾小管中10%ｖ30%被重吸收，后经肾小管分泌和排泄。

②在肾脏主要存于肾皮质，皮质中的浓度为血浓度的10ｖ20倍，故易引起肾病变。

③带有强阳离子的庆大霉素，与近端肾小管上皮细胞刷状缘上带阴离子的酸性磷脂亲和力大，通过胞饮作用进入细胞内与初级溶酶体结合，使之变为次级溶酶体。

④庆大霉素可抑制溶酶体的作用致使磷脂蓄积，形成髓样小体，导致继发性溶酶体贮积病。

⑤庆大霉素能破坏溶酶体，释放出溶酶体酶，并能抑制线粒体功能和破坏线粒体，使细胞自溶、坏死、甚至导致细胞死亡。

⑥庆大霉素能产生对细胞有毒性的O ₂ ^-、H ₂O ₂及OH ^-等氧自由基，并使细胞RNA合成、转运和转录均发生异常，结果造成细胞死亡。

【病因】

病因：

1.抗菌药中毒性肾病的发生可能与下列因素有关

(1)肾脏毒性的抗菌药：如两性霉素B、新霉素、头孢菌素?等有直接的肾毒性作用，而青霉素G、头孢菌素(?、?)等可因过敏而引起肾损害。

(2)年龄及肾功能状态：在耉年患者及原有肾脏病者，肾毒性发生率明显高而且严重。

(3)有效血容量及肾血流量的变化：当血容量减少导致肾血流量下降时，抗生素之肾毒性更易发生。

(4) 感染性疾病的程度及电解质紊乱：当患者的感染程度严重甚至出现中毒性休克或合并电解质紊乱时，抗生素的肾毒性增加。

(5)患者的肝功能状态：有些抗生素可经肝解毒而后经肾排泄，当肝功能衰退时，肾脏负担加重，从而发生肾毒性作用。

临床上最为常见引起急性过敏性间质性肾炎的抗生素有很多种，其中以?-内酰胺类抗生素最明显(表1)。

在我国，20世纪50ｖ60年代青霉素、磺胺药是临床常用药物，亦是引起急性过敏性间质性肾炎的主要药物；20世纪60ｖ70年代报道的多是由于部分合成青霉素所致者，特别是新青霉素类广泛应用以后，发病率明显增高，成为引起急性过敏性间质性肾炎的主要药物；20世纪80ｖ90年代以来，引起本病的药物种类更是多种多样，且为混合用药的结果，尤其头孢菌素类药物的广泛应用，致使急性间质性肾炎发生率有不断上升的趋势。临床上某些病例有时是药物过敏和药物肾毒性共同作用，引起急性间质性肾炎和急性肾小管坏死，从而导致急性肾衰。据欧洲透析协会报道，398例急性肾衰中由各种药物引起的急性间质性肾炎为176例，占44.2%。在药物引起的ATN中，由抗生素引起者占首位，达43.7%。

2.常引起ATN的抗生素包括以下几类

(1)氨基糖苷类抗生素：此类抗生素肾毒性大，最易引起ATN，包括卡那霉素、庆大霉素、阿米卡星、妥布霉素、新霉素及链霉素等。

(2)?-内酰胺类抗生素：青霉素类无明显肾毒性，不引起ATN。头孢菌素第一代多有不同程度的肾毒性，尤以头孢噻啶明显，头孢噻吩及头孢唑啉次之。

   (3)磺胺类药：如磺胺噻唑及磺胺嘧啶可导致：
    ①结晶体肾病，尤在少尿或尿pH＜5.5时易发生，其结晶堵塞肾小管可致ATN。
    ②血红蛋白尿症：可使G6PD缺陷患儿发生血管内溶血，导致血红蛋白尿。

(4)其他抗生素：如两性霉素B、多黏菌素、万古霉素等也具有明显的肾毒性，可致ATN。

3 流行病学展开

4 实验检查展开

5 辅助检查展开

6 诊断要点展开

诊断：

1.急性过敏性间质性肾炎的临床诊断至今尚无统一标准如出现肉眼血尿和急性过敏反应三联症如发热、皮疹及关节痛，并出现原因不明的急性肾功能衰竭，就应考虑急性过敏性间质性肾炎的可能性。

    1980年Laberke等提出急性过敏性间质性肾炎综合征应具有全身表现为发热、皮疹、嗜酸性细胞增高、血尿、肾功能下降、贫血等；根据有关文献综合分析得出药物过敏性间质性肾炎的临床诊断依据通常为：
    ①有过敏药物使用史；
    ②全身过敏反应表现，常呈药疹、药物热及外周血嗜酸性粒细胞增多；
    ③尿检查异常：无菌性白细胞尿(包括嗜酸性粒细胞尿)可伴白细胞管型，镜下血尿或肉眼血尿，轻度至重度蛋白尿(常为轻度蛋白尿)；
    ④于短期内出现进行性肾功能减退；近端和(或)远端肾小管功能部分损伤及肾小球功能损害，出现肾性糖尿及低渗透压等；
    ⑤患者血循环中测出有关抗体，如抗二苯基甲氧基青霉素半抗原抗体；
    ⑥再次接触该类药物迅速复发；
    ⑦沿TBM可见补体C ₃沉着；
    ⑧B超示双肾大小正常或增大。凡具备以上
    ①
    ②及
    ③和(或)
    ④、
    ⑤者，可不做肾活检临床诊断可以成立。

但是，临床实践发现，不少药物过敏性间质性肾炎(allergic interstitial nephritis，AIN)病例缺乏最为关键的全身过敏反应，从而给临床诊断造成很大困难。对有近期用药史的可疑病例，发生了不明原因的ARF，尤其伴随肾性糖尿且尿蛋白不多时，即应怀疑本病，并应及时进行肾活检以了解间质损害类型和程度，有助于制定治疗方案及判定预后。非典型病例确诊必须依靠肾活检病理检查，只有病理表现符合药物过敏性AIN时，诊断才能成立。

药物特异性淋巴细胞转化试验有助于明确致病药物。该试验是采血体外检查，安全可靠，对患者无危害。其原理是在体外培养中应用药物的特异性抗原，以刺激患者致敏的淋巴细胞导致转化。依据淋巴细胞对药物抗原应答水平的高低，以鉴别是否对此种药物过敏。具有很高的特异性，罕见假阳性，但阴性结果不能排除对药物过敏的可能性。

2.氨基糖苷类抗生素的肾毒性损害的诊断?用药后应严密观察，以便及早发现肾毒性损害，越早发现，越早停药，肾损害恢复得越快、越好。以下几项有助于早期诊断：

(1)观察尿量变化，及早发现尿少、少尿、无尿。

(2)严密监测尿常规(红细胞、白细胞、蛋白等)、尿沉渣检查细胞管型。

(3)监测溶菌酶、碱性磷酸酶、γ-谷胺酰转肽酶、N-乙酰-?-氨基葡萄糖苷酶及同工酶、血、尿? ₂微球蛋白等，如出现明显升高，就要停药观察。

(4)测定尿GGT/Cr比值，如该比值比基础值增加3倍，就有价值。

(5)跟踪观察肾功能的变化，如出现不明原因血尿素氮、肌酐升高，就要考虑药物性肾损害。

(6)数字显像分析方法可较早于氮质血症发现氨基糖苷类抗生素的肾毒性。

(7)动物实验上，肾组织免疫组化发现—热休克蛋白47―(Heat shock protein47，HSP47)的过多表达，是庆大霉素肾毒性的重要标志。在临床上必要时可行肾活检，检测HSP47蛋白，有助于早期诊断肾损害。

7 诊断与鉴别诊断展开

8 预防展开

预防：

1.严格掌握用药指征、药物剂量及疗程一般按常用剂量用药，如庆大霉素用药量为8ｖ16万U/d，疗程以5ｖ6天为宜，一般不能超过10天，且要避免反复用药。

2.避免在血容量不足情况下使用该类药物，如要使用，最好在用药前注意纠正水、电解质紊乱，以免肾毒性增加。

3.对耉年人、糖尿病人和原已有慢性肾病尤其存在慢性肾功能不全者，尽可能避免和慎重使用该类药物。尽管耉年人使用氨基糖苷类抗生素出现肾毒性是常见的，但如疗程不超过1周，能有效地减少肾毒性。

4.联合用药问题，应禁止与其他肾毒性药物合用，如第一代或第二代头孢菌素类和其他肾毒性药物如非甾体类消炎药等。

5.用药期间要注意严密监测尿常规、尿酶、肾功能，以便早期发现肾毒性作用，及时停药。

6.避免在酸中毒时使用。

7.根据患者的肌酐清除率调整用药剂量及给药间期，给予小剂量，疗程以不超过1周为宜。当肌酐清除率＜50ml/min时，应严密监视药物血浓度，谷值是估计初期毒性最好的指标。对已发生肾衰的患者，应按急性肾衰处理。

8.根据肾功能调整用药剂量及间隔时间见表2。

9 治疗方案及原则展开

治疗：

1.抗生素引起的急性过敏性间质性肾炎的处理

(1)停用有关抗生素：轻症病例停用致敏药物后，AIN即能自发缓解。若需使用抗生素则应选择与这类药物无交叉反应的药物。

(2)应用肾上腺皮质激素：激素治疗常获得利尿、肾功能改善及血肌酐下降至正常之疗效。一般用药剂量为，泼尼松30ｖ60mg/d，用药1个月左右，剂量不宜过大，疗程不宜过长。有个别报道用大剂量甲泼尼龙冲击治疗后急性肾衰缓解。由于大多数药物引起的急性间质性肾炎不用激素，单纯停药即能很快恢复，因此对激素应用要权衡利弊。

(3)使用细胞毒药物：有学者提出环磷酰胺或环孢素可用于治疗肾功能进行性恶化的病人，对激素没反应或肾活检显示轻度或无间质纤维化者，可于糖皮质激素治疗的2周内加用环磷酰胺，如用药5ｖ6周肾功能仍无改善，则停药；如肾功能有改善则继续用环磷酰胺1ｖ2个月，时间不宜过长，累积量不超过6g。

(4)加强对症支持治疗和必要时作透析治疗：应用透析指征同一般急性肾衰：
    ①无尿或少尿超过2天；
    ② 血清肌酐(Scr)442µmol/L；
    ③BUN＞21mmol/L；
    ④ 二氧化碳结合力(CO ₂CP)＜13mmol/L；
    ⑤ 血清钾＞6.5mmol/L；
    ⑧有肺水肿或脑水肿先兆。通过透析可维持生命，从而赢得治疗时间。

2.抗生素引起的急性肾小管坏死的治疗一般轻者只需停药及对症处理即可，停药后常在数周内康复；重者需要积极治疗。

(1)钙、镁、锌等两价阳离子对氨基糖苷类抗生素所致的肾毒性有保护作用，动物实验表明，在庆大霉素所致的ATN上，使用钙剂后，病理及化验改变均明显减轻，提示Ca ²具有防护作用。

(2)钙剂和维拉帕米(异搏定)合用：在使用庆大霉素同时，使用葡萄糖酸钙1g，3次/d，口服；维拉帕米(异搏定)40mg，3次/d，口服；对庆大肾毒性损害确有防护作用，钙剂防护的作用机制可能是减少肾小管细胞对庆大霉素的摄取；维拉帕米(异搏定)的防护作用可能与干扰庆大霉素和刷状缘膜的结合或影响细胞对其的吞饮过程有关。

(3)血管紧张素转换酶抑制剂：此类制剂(如卡托普利、依那普利、贝那普利、培哚普利等)可抑制血管紧张素?生成，阻滞管-球反馈，使激肽释放酶增加，改善肾血流，这种措施已用于临床。

(4)一般对症治疗：包括积极治疗原发病，控制感染、补充血容量、抗休克、纠正水电解质平衡，密切观察血压、尿量、心肺情况。一旦临床上怀疑有肾毒性，应立即停用抗生素。

(5)利尿治疗：

①可给予甘露醇(25g)或25% 山梨醇125ｖ250ml静脉快速滴注。

② 呋塞米与甘露醇合用，有时可获得较好的利尿和利钠效果。临床对呋塞米反应差的患者，可考虑给予小剂量多巴胺或山莨菪碱，以增强利尿效果。

动物实验证实，甘露醇和呋塞米可以改善肾内血流动力学异常和防止肾小管管型形成，其作用机制是甘露醇经肾小球滤过，不被肾小管重吸收，它具有渗透性利尿和呋塞米抑制近曲小管至亨利襻肾小管水分重吸收，防止肾小管蛋白管型的形成，渗透性利尿使肾小管上皮细胞及肾间质的水肿减轻，从而使肾小管阻塞减轻，渗透性利尿可增加毒素的清除，对非少尿型急性肾衰可防止发展为少尿型。

③心房钠尿肽（心钠素）与甘露醇合用在ARF动物模型已被证明有改善肾功能的作用；通常把补液、甘露醇和呋塞米作为ATN早期防治的三步曲。

④中药治疗：使用中药的目的主要是活血化瘀，给予川芎、丹参等。有研究证实，冬虫夏草可明显促进体外肾小管上皮细胞的生长，能明显减轻庆大霉素所致大鼠ARF，预防卡那霉素所致大鼠的肾毒性，临床上对氨基糖苷类抗生素所致肾毒性有良好保护作用，可能对抗生素所致的间质性肾炎也有一定的治疗作用。

⑤使用促进细胞恢复与再生的药物：

A.腺嘌呤核苷酸类药物：腺嘌呤核苷酸促进受损细胞的结构恢复和肾功能恢复，是通过腺苷刺激DNA的合成和细胞生长因子的释放，促进受损的肾细胞的增殖与修复，使肾单位的上皮细胞再生。在ATN动物模型上，静脉输入ATP-MgCl ₂混合液后，使肾小管阻塞减轻，肾小管液反漏入间质减轻，恢复了肾单位组织的完整性。

B.氧自由基清除剂：在氨基糖苷类抗生素所致的ATN的机制中有氧自由基的作用，应用氧自由基清除剂(如别嘌醇、谷胱甘肽、奥古蛋白及维生素E等)可增加对氧自由基的清除，从而保护了受损的肾细胞。

C. 前列腺素PGI或PGE可增加肾血流及肾小球滤过率，可以适当选用。

3.急性肾衰的治疗当ARF已经形成时，应严格按照急性肾衰进行治疗，措施包括少尿期、多尿期、恢复期的治疗。虽然在是否要进行预防性透析问题上仍有争论，但透析仍是ATN最重要的治疗手段，是ATN急性肾衰抢救的最有效措施。透析治疗既可替代肾脏的排泄功能，又可将部分积聚于血浆中的药物透出，可使患者渡过少尿期、降低死亡率和缩短病程。20世纪50年代，ATN病死率高达80%以

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