老年急性白血病--掌上医讯 | 做医生关注的新闻

解释收起

概述：耉年白血病的定义不一，一般多指年愈60岁的白血病患者与其他年龄组白血病一样，是一种病因不明的原发于造血干细胞的恶性疾病。成人急性白血病(ALL)随年龄增长发病率逐渐下降,耉年人ALL的年发病率约为1/10万；AML则年轻人少见，至40岁后发病呈指数增加，愈趋耉年发病率愈高，中位发病年龄约64岁。耉年急性白血病的生物学特征主要是大多患者一般情况差，合并心、肝、肾等重要脏器疾病者多见，约30%的患者于白血病发病前有MDS病史，白血病常累及更早阶段的造血干细胞,常伴有预后不良的细胞遗传学异常，且常有MDR ₁和P-gp的高表达等。上述特征与耉年患者的疗效差、死亡率高有关。耉年急性白血病的常规诱导和缓解后治疗方案与年轻患者无明显差异，但多数作者主张适当减少化疗剂量，尤其是应根据患者的全身状况和其他相关因素，重视治疗的个体化。

1 临床表现展开

2 病因和发病机制展开

发病机制：白血病起源于骨髓单个造血祖细胞或干细胞的恶性变，随后恶性的细胞(克隆)进行复制和扩增。此种恶变细胞最显著的特点为成熟障碍，ALL在原幼淋巴细胞后的水平，ANLL在原粒及早幼粒细胞后的水平丧失分化成熟能力。这种过度增殖而不能分化成熟的白血病细胞在骨髓大量堆积，造成骨髓压增加，窦样隙屏障破裂，使不成熟的白血病细胞进入周围血。白血病细胞也可经循环至组织，并保持继续增殖的能力，造成脏器组织的白血病浸润。

    白血病由一个造血祖细胞或干细胞恶变而来的理由为：
    ①几乎所有ALL的白血病细胞均有免疫球蛋白(Ig)或T细胞受体(TCR)基因重排的克隆表达；
    ②同一病人的所有白血病细胞具有同样的细胞遗传学异常、6-磷酸葡萄糖脱氢酶(G-6PD)同工酶型及免疫表型；
    ③多数获完全缓解(CR)的病人复发时，其白血病细胞基因型及表型再现诊断时的克隆。造血细胞发生白血病变的机制仍不清楚，某些染色体的异常与白血病的发生有直接关系，染色体的断裂和易位可使癌基因的位置发生移动和被激活，染色体内基因结构的改变可直接引起细胞发生突变。白血病细胞染色体重排对细胞癌基因结构或调节发生改变，使基因产物发生质和量的改变，后者可能和白血病的发生和维持有一定关系。如APL(M ₃)伴t(15；17)，使位于17号染色体长臂上的RARΩ基因与位于15号染色体长臂上的早幼粒细胞白血病基因(PML)发生融合，产生融合受体PML-RARΩ，这是APL发病和全反式维Ａ酸治疗有效的分子基础。t(9；22)产生异常的酪氨酸激酶蛋白，t(8；14)产生生长调节蛋白(myc)的过度表达，t(1；19)形成一个新的DNA结合蛋白，这些都可能与白血病发生有联系。

白血病细胞大量增殖和正常造血细胞抑制的确切机制尚未确定，但生长因子、正常和白血病细胞的生长因子受体，以及生长因子受体的反应性对二类细胞的增殖和抑制有重要作用。生长因子受体或从细胞膜传至细胞核的生长因子转录信号，均有白血病细胞表达的癌基因所编码。有人观察到白血病细胞可产生集落刺激因子(CSF)，此可能和白血病细胞无限增殖有关；几种正常的CSF在体外对白血病克隆细胞均有刺激作用；周围血红细胞、血小板减少，骨髓中白血病细胞占绝对优势是急性白血病常见的血液学特征，推测由于正常造血干细胞被白血病细胞排挤所致，但部分病人骨髓增生低下，难以用白血病细胞排挤解释，认为是白血病细胞通过细胞介导或体液机制抑制正常造血细胞。后证实白血病细胞浸出物或培养基中有一种抑制性活性物质，特异性地抑制处于DNA合成期的正常祖细胞集落形成单位(CFU-C)；多种淋巴细胞白血病的白血病细胞表面有大量白细胞介素2受体(IL-2R)，其可能作为封闭因子阻断IL-2与正常活化的淋巴细胞结合，影响正常淋巴细胞的活性及淋巴因子的释放，从而有利于白血病细胞的增殖。

【病因】

病因：人类白血病的确切病因至今未明。许多因素被认为和白血病发生有关。病毒可能是主要因素，此外尚有电离辐射、化学毒物或药物、遗传因素等。

1.病毒已证实鸡、小鼠、猫、牛和长臂猿等动物的自发性白血病组织中可分离出白血病病毒，为一种反转录病毒，在电镜下大多呈C型。人类白血病的病毒病因研究已有数十年历史，但至今只有成人T细胞白血病肯定是由病毒引起的。1976年日本高月清首先报道成人T细胞白血病或淋巴瘤(ATL)，以后的流行病学调查，发现在日本西南部、加勒比海区域及中部非洲为高发流行区。1980年在ATL，细胞系中发现ATL相关抗原，并在电镜下发现了病毒颗粒。美国Gallo和日本的日昭赖夫分别从病人培养细胞株中分离出C形反转录RNA病毒，分别命名为HTLV-?和ATLV，以后证实二者是一致的。这是对人类白血病病毒病因研究的重大贡献。ATL高发区也是HTLV-? 感染的高发区。HTLV-?具有传染性，可通过乳汁母婴传播，通过性交和输血传播。其他病毒如HTLV-?和毛细胞白血病，EB病毒和ALL-L3亚型的关系尚未完全肯定。其他类型白血病尚无法证实其病毒病因，并不具有传染性。

2.电离辐射电离辐射有致白血病作用，其作用与放射剂量大小和照射部位有关。一次大剂量或多次小剂量照射均有致白血病作用。全身照射，特别是骨髓受到照射，可致骨髓抑制和免疫抑制，照射后数月仍可观察到染色体的断裂和畸变。1945年日本广岛和长崎遭原子弹袭击后幸存者中发生白血病数较未辐射地区高30倍和17倍。放射治疗强直性脊柱炎和 ³²P治疗真性红细胞增多症，白血病发生率均较对照组为高。据我国1950ｖ1980年调查，临床X线工作者白血病发病率9.61/10万(标化率9.67/10万)，而其他医务人员为2.74/10万(标化率2.77/10万)。放射可诱发急性非淋巴细胞白血病(ANLL)、急性淋巴细胞白血病(ALL)和慢性粒细胞白血病(CML)，并且发病前常有一段骨髓抑制期，其潜伏期为2ｖ16年。诊断性照射是否会致白血病尚无确切的根据，但孕妇胎内照射可增加出生后婴儿发生白血病的危险性。

3.化学物质苯致白血病作用比较肯定。苯致急性白血病以急粒和红白血病为主。苯致慢性白血病主要为CML。烷化剂和细胞毒药物可致继发性白血病也较肯定。多数继发性白血病是发生在原有淋巴系统恶性肿瘤和易产生免疫缺陷的恶性肿瘤经长期烷化剂治疗后发生，发病间隔2ｖ8年。化疗引起的继发性白血病以ANLL为主，且发病前常有一个全血细胞减少期。近年来国内陆续报道乙双吗啉致继发性白血病近百例，该药用于治疗银屑病，是一种极强的致染色体畸变物质。服乙双吗啉后1ｖ7年发生白血病。

4.遗传因素某些白血病发病与遗传因素有关。单卵双胎如一人患白血病，另一人患白血病的机会为20%。家族性白血病占白血病例总数0.7%，偶见先天性白血病。某些遗传性疾病常伴较高的白血病发病率，包括Down、Bloom、Klinefelter、Fanconi和Wiskott-Aldrich综合征等，如 Down综合征，急性白血病发生率比一般人群高20倍。上述多数遗传性疾患具有染色体畸变和断裂，但极大多数白血病不是遗传性疾病。

3 流行病学展开

4 实验检查展开

5 辅助检查展开

6 诊断要点展开

7 诊断与鉴别诊断展开

8 预防展开

9 治疗方案及原则展开

治疗：由于不同临床试验的病例选择标准不尽相同，且往往排除一般情况差和伴有明显不良预后因素的高龄患者，至今涉及耉年急性白血病(尤其是耉年ALL)治疗的国际文献较少，有关治疗策略观点也存在不少分歧，甚至相互矛盾。然而有一个基本认识是相同的，就是耉年患者是否适宜使用强烈化疗，应衡量全身状况加以酌定。有人认为对一般情况差，有重要脏器合并症，骨髓增生低下，原始细胞刚过30%和外周血严重全血细胞减少的耉年患者，采用输血和抗生素等支持治疗，同样可以延长生存，而若贸然尝试强化疗，反而可能招致发生严重并发症，促成早期死亡。

1.耉年ALL的治疗耉年ALL的常用化疗方案与年轻患者无异，惟疗效远为逊色，其总体治疗水平目前为CR率35%ｖ58%，早期死亡率12%ｖ50%，生存期通常?6个月，且上述疗效10年来没有长足进步。Hussein等用L-10M方案( 长春新碱(VCR)、泼尼松(Pred)、多柔比星(Adr)、甲氨蝶呤(MTX)、环磷酰胺(CTX)等)治疗成人ALL，＞50和?50岁患者组的CR率分别为35%和79%，中位CR期为8.6和22.9个月，生存期为1和17.7个月，而＞50岁组的治疗相关死亡率达50%。Delannoy等使用OPAL方案( 长春新碱(VCR)、泼尼松(Pred)、多柔比星(Adr)、门冬酰胺酶 (L-asp))，＞60岁患者的CR率44%，早期死亡率29.4%。Ferrari等比较VP( 长春新碱(VCR)，泼尼松(Pred))和VDLP(VP＋柔红霉素(DNR)和门冬酰胺酶（L-asp）方案对耉年ALL的疗效，显示VDLP比VP方案的CR率较高(77%∮53%)，因耐药致治疗失败者较少(0%∮25%)，复发率较低(50%∮74%)，但总生存期却相对较短(4∮10个月， P＞0.05)。鉴于耉年患者对化疗和蒽环类药的心脏毒性耐受差，一般认为应适当减少诱导化疗剂量，有人主张可仅用3种而不用4种或以上药物组成的方案，或主张减少皮质激素的用量，缓解后治疗的药物剂量同样需做适当删减。Kantarjian等对耉年ALL用VAD( 长春新碱（VCR），多柔比星（Adr），地塞米松（DXM）3药方案诱导化疗，CR率58%，早期死亡率12%，缓解后继以传统的6MP、MTX，再加Ω- 干扰素维持治疗，间以原诱导方案强化，使缓解患者的3年CR率达22%，但3年总生存率＜10%。上述近、远期疗效较既往报道为优。作者认为耉年ALL采用VAD方案的CR率较高，CR期较长，缓解后使用巯嘌呤（6MP）和甲氨蝶呤（MTX）以及生长因子作温和维持，不予强烈巩固强化，有利于减少治疗毒性死亡，延长生存。此外，Wiernik等设计以不含蒽环类的MOAD方案( 甲氨蝶呤（MTX）、长春新碱（VCR）、门冬酰胺酶（L-asp）、地塞米松（DXM）诱导，并用与诱导治疗类似，同样不含蒽环类的药物巩固强化，再用巯嘌呤（6MP）和甲氨蝶呤（MTX）维持，使＞50岁的ALL 14例中，CR11例，其中4例CCR＞2年。

2.耉年AML的治疗

(1)诱导缓解治疗：

①常规剂量诱导缓解治疗：目前认为对一般情况良好，无重要脏器功能障碍的耉年AML，常规剂量的强化疗(通常指柔红霉素（DNR）＋阿糖胞苷（AraC）标准方案)应作为首选治疗。Johnson和Liu综合15个中心年龄?60岁的AML 2255例，以常规剂量的蒽(蒽醌)环类和阿糖胞苷（AraC）诱导化疗，平均CR率46(28ｖ58)%，CR期10.5(8ｖ16)个月，生存期3(1.5ｖ9)个月，治疗相关死亡率30(11ｖ48)%。耉年患者使用强化疗缓解率较低的原因除对化疗耐药外，主要是骨髓抑制期死亡率较高，故一般主张减少用药剂量。CALGB指出，＞60岁患者用柔红霉素（DNR ）30mg/m ²比45mg/m ² CR率较高(47%∮31%)，而早期死亡率较低(41%∮54%)。Kahn等认为耉年AML采用减量比标准剂量DAT方案( 柔红霉素（DNR），阿糖胞苷（AraC），硫鸟嘌呤（6TG）可明显降低诱导期死亡率(25%∮60%)，而所获CR率相似(30%∮25%)，但治疗耐药明显增加(45%∮15%)。然而也有学者持不同观点，认为标准剂量比减量化疗的疗效明显要好。UCLA用标准剂量DAT方案( 柔红霉素（DNR ）60mg/m ²，阿糖胞苷（AraC ）200mg/m ²，6TG 100 mg/m ²)，耉年和年轻患者组的CR率均为76%,中位CR期分别为14和16个月。EORTC使＞65岁患者随机接受标准剂量化疗和小剂量细胞毒治疗，CR率分别为58%和0%，2.5年生存率为13%和0%。AMLCG采用，IAD ₉方案，也证明耉年AML用柔红霉素（DNR ）60mg/m ²比30mg/m ²的CR率较高(52%∮45%)，且不增加早期死亡率(20%∮31%)。

为提高疗效和降低治疗毒性，过去15年来，伊达比星（4-去甲氧柔红霉素）、米托葸醌(MTZ)和安丫啶(m-AMSA)等抗肿瘤新药曾被用于取代柔红霉素（DNR），联合阿糖胞苷（AraC），作为AML的诱导治疗方案。年轻患者的治疗结果已证明

10 并发症展开

11 病程和预后展开

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15 相关症状展开

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