发病机制:在正常情况下,各种带负电荷的磷脂位于细胞膜脂质双层的内层,不被免疫系统识别;一旦暴露于机体免疫系统,即可产生各种抗磷脂抗体。抗磷脂抗体不仅是一种强烈的凝血活性物质,激活血小板和促进凝血,导致血小板聚集,
血栓形成;同时可直接造成血管内皮细胞损伤,加剧
血栓形成,使胎盘循环发生局部血栓栓塞,
胎盘梗死,
胎死宫内,导致
流产。近来的研究还发现,抗磷脂抗体可能直接与滋养细胞结合,从而抑制滋养细胞功能,影响胎盘着床过程。
目前已知在这一免疫调节过程中,滋养细胞HLA-G抗原表达可能起着十分重要的作用。另外,在正常妊娠的母体血清中,存在一种或几种能够抑制免疫识别和免疫反应的封闭因子(blocking factors),也称封闭抗体(blocking antibody),以及免疫抑制因子,而习惯性
流产患者体内则缺乏这些因子,因此,使得胚胎遭受母体的免疫打击而排斥。
1.封闭因子 封闭因子是一组IgG型抗配偶
淋巴细胞毒抗体。一般认为,封闭因子既可直接作用于母体
淋巴细胞,又可与滋养细胞表面特异性抗原结合,从而阻断母儿之间的免疫识别和免疫反应,封闭母体
淋巴细胞对滋养细胞的细胞毒作用。还有认为封闭因子可能是一种抗独特型抗体,直接针对T
淋巴细胞或B
淋巴细胞表面特异性抗原受体(BCR/TCR),从而防止母体
淋巴细胞与胚胎靶细胞起反应。在体外,封闭因子可以抑制混合
淋巴细胞反应(MLR)。
2.HLA抗原 几十年来,同种免疫型习惯性
流产与HLA抗原相容性的关系一直存有争议。近年来的观察发现,HLA-G抗原在习惯性
流产的发病中可能具有重要作用。另外,在习惯性
流产的易感基因或单体上的研究上也取得了一定的进展。
HLA-G:早在20世纪70年代,就有学者提出习惯性
流产可能与夫妇HLA抗原的相容性有关。认为,在正常妊娠过程中夫妇或母儿间HLA抗原是不相容的,胚胎所带的父源性HLA抗原可以刺激母体免疫系统,产生封闭因子。对HLA抗原相容性的研究主要涉及HLA-?类抗原分子的A、B位点以及HLA-?类抗原分子的DR、DQ位点。然而,经过20余年的研究,目前尚难定论HLA抗原相容和习惯性
流产的确切关系。近年来,随着分子生物学检测水平的提高,人们更多地发现,习惯性
流产患者夫妇或母儿间不一定存在HLA相容性增大的现象。但是,发现HLA-G抗原的表达可能参与习惯性
流产的发病。
一般认为滋养细胞本身并不表达经典的HLA-?类抗原分子。近年来,多数学者已证明滋养细胞可以表达一类非经典的HLA-?抗原,该抗原能与W6/32和?
2m抗体特异性结合,其分子量较低。这种HLA-?类抗原现已命名为HLA-G抗原。实验观察到滋养细胞表达HLA-G的水平是随着妊娠的进程而逐渐下降的,说明HLA-G基因的表达是受胚外组织调控的。目前认为,滋养细胞表达HLA-G抗原的主要作用是调节子宫胎盘局部的免疫反应。HLA-G能够引起抑制性免疫反应,这种反应对胎儿具有保护性作用,能够抑制母体免疫系统对胎儿胎盘的攻击。虽然已有学者提出,习惯性
流产可能与滋养细胞HLA-G表达异常有关;但是,其确切机制尚不清楚,有待进一步研究。
【病因】
病因:导致自然
流产的原因很多,可分为胚胎因素和母亲因素。早期
流产常见的原因是胚胎
染色体异常、孕妇内分泌异常、生殖器官畸形、生殖道
感染、生殖道局部或全身免疫异常等;而晚期
流产多由宫颈功能不全、
母儿血型不合等因素引起。
1.胚胎
染色体异常
染色体异常是自然
流产最常见的原因,国内外文献报道,在自然
流产中,46%v54%与胚胎
染色体异常有关。根据Warburton等总结,
流产发生越早,胚胎
染色体异常的频率越高。
染色体异常包括数量异常和结构异常,在数量异常中染色三体居第1位,占52%,除1号染色三体未见报道外,各种三体均有发现,其中以13,16,18,21及22号染色体最常见,16三体约占1/3;第2位是45,X单体,约占19%,是仅次于三体的较常见的
染色体异常,如能存活,足月分娩后即形成特纳综合征。三倍体常与胎盘的水泡样
变性共存,不完全水泡状胎块的胎儿可发育成三倍体或第16号染色体的三体,
流产较早,少数存活,继续发育后伴有多发畸形,未见活婴,四倍体活婴极少,绝大多数极早期
流产。
染色体异常结构异常主要是染色体易位(3.8%)、嵌合体(1.5%)等,染色体倒置、缺失和重叠也见有报道。
从流行病学角度看,
流产发生率随着妇女年龄的增加而升高。因此,有人认为胚胎
染色体异常可能与孕妇年龄有关,但是已有研究表明,除了21三体与母体年龄较大有关外,其他三体与母亲年龄无关。
2.母亲因素
(1)夫妇
染色体异常:早在1960年,Schmiel等就已发现习惯性
流产与夫妇
染色体异常有关。国内外文献报道,习惯性
流产者夫妇
染色体异常发生频率为3.2%,其中多见的是染色体相互易位,占2%,罗伯逊易位占0.6%。国内资料证明,复发性
流产夫妇
染色体异常发生频率为2.7%。
(2)内分泌因素:
①黄体功能不良:黄体中期孕酮峰值低于9ng/ml,或子宫内膜活检与月经时间同步差2天以上即可诊断为黄体功能不良。高浓度孕酮可阻止子宫收缩,使妊娠子宫保持相对静止状态;孕酮分泌不足,可引起妊娠蜕膜反应不良,影响孕卵着床和发育,导致
流产,孕期孕酮的来源有两条途径:一是由卵巢黄体产生,二是胎盘滋养细胞分泌。孕6v8周后卵巢黄体产生孕酮渐渐减少,之后由胎盘产生孕酮替代,如果两者衔接失调则易发生
流产。孕酮分泌不足与
流产密切相关。在习惯性
流产中有23%v60%的病例存在黄体功能不全。
②多囊卵巢:有人发现在习惯性
流产中多囊卵巢的发生率可高达58%,而且其中有56%的患者LH呈高分泌状态。现认为多囊卵巢高浓度的LH可能导致卵细胞第二次减数分裂过早完成,从而影响受精和着床过程。
③
高催乳素血症:高水平的催乳素可直接抑制黄体颗粒细胞增生及功能。
高催乳素血症的临床主要表现为
闭经和泌乳,当催乳素处于正常值上限时则可表现为黄体功能不全。
④
糖尿病:Milis等的前瞻性研究表明,
糖尿病患者妊娠早期(21天内)血糖控制良好者,
流产的发生率与非
糖尿病组无差异。但血糖控制不良者
流产发生率可高达15%v30%。另外,妊娠早期高血糖可能是造成胚胎畸形的危险因素。
⑤
甲状腺功能:以往认为
甲状腺功能减退或亢进与
流产有关,但是这一观点一直存在争议。
3.生殖器官解剖因素
(1)
子宫畸形:
子宫畸形如单角子宫、双角子宫、双子宫、子宫纵隔等,可影响子宫血供和宫腔内环境造成
流产。
(2)Asherman综合征:由宫腔创伤(如刮宫过深)、
感染或胎盘残留等引起
宫腔粘连和纤维化。
宫腔镜下做子宫内膜切除或黏膜下肌瘤切除手术也可造成
宫腔粘连。子宫内膜不足可影响胚胎种植,导致复发性
流产。
宫腔镜有助于本征的诊断。Romer等用
宫腔镜对一组病例进行检查,发现不全
流产和过期
流产后的病例
宫腔粘连的发生率约为20%,复发性
流产病例高达50%。
(3)宫颈功能不全:宫颈功能不全是导致中、晚期
流产的主要原因。宫颈功能不全在解剖上表现为宫颈管过短或宫颈内口松弛。由于存在解剖上的缺陷,随着妊娠的进程子宫增大,宫腔压力升高,多数患者在中、晚期妊娠出现无痛性的宫颈管消退、宫口扩张、羊膜囊突出、胎膜破裂,最终发生
流产。宫颈功能不全主要由于宫颈局部创伤(分娩、手术助产、剖宫、宫颈锥形切除、Manchester手术等)引起,先天性宫颈
发育异常较少见;另外,胚胎时期接触己烯雌酚也可引起宫颈
发育异常。
(4)其他:子宫
肿瘤可影响子宫内环境,导致
流产。
4.生殖道
感染 有一些生殖道慢性
感染被认为是早期
流产的原因之一。能引起反复
流产的病原体往往是持续存在于生殖道而母体很少产生症状,而且此病原体能直接或间接导致胚胎死亡。生殖道逆行
感染一般发生在妊娠12周以前,过此时期,胎盘与蜕膜融合,构成机械屏障,而且随着妊娠进程,羊水抗
感染力也逐步增强,
感染的机会减少。
(1)细菌
感染:布鲁菌属(Brucella)和弧菌属(campylobacter)
感染可导致动物(牛、猪、羊等)
流产,但在人类还不肯定。有人认为李司忒菌(Listeria monocytogens)与相关性
流产有一定的关系,但缺乏确切的证据。
(2)
沙眼衣原体(chlamydia trachomatis):文献报道,
妊娠期沙眼衣原体感染率为3%v30%,但是否直接导致
流产尚无定论。
(3)支原体:
流产患者宫颈及
流产物中支原体的阳性率均较高,血清学上也支持人支原体(mycoplasma hominis)和解脲支原体(ureaplasma urealyticlum)与
流产有关。
(4)弓形虫(toxoplasma):弓形虫
感染引起的
流产是散发的,与习惯性
流产的关系尚未完全证明。
(5)
病毒感染:巨细胞病毒(cytomegalovirus)经胎盘可累及胎儿,引起
心血管系统和
神经系统畸形,致死或
流产。妊娠前半期
单纯疱疹(herpes simplex)
感染
流产发生率可高达70%,即使不发生
流产,也易累及胎儿、新生儿。妊娠初期
风疹病毒(rubella virus)
感染者
流产的发生率较高。人
免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus,HIV)
感染与
流产密切相关,Temmerman等报道,HIV-1抗体阳性是
流产的独立相关因素。
5.免疫因素 免疫因素引起的
流产特别是复发性
流产、习惯性
流产可分为2种,即自身免疫型和同种免疫型。自身免疫型通常可从患者体内检出各种自身抗体,主要是抗磷脂抗体。同种免疫型患者经病因筛查,排除常见的病因,故又称不明原因性习惯性
流产;此类主要与妊娠期生理防护性免疫反应不良,免疫抑制因子或封闭因子不足有关,最终胚胎遭受免疫损伤,导致
流产。
(1)自身免疫型:自身免疫型习惯性
流产主要与患者体内抗磷脂抗体(antiphospholipide antibody)有关,部分患者同时可伴有
血小板减少症和血栓栓塞现象,这类病人可称为早期
抗磷脂抗体综合征(antiphospholipide antibody syndrome)。另外,自身免疫型习惯性
流产还与其他自身抗体有关。
抗磷脂抗体的成分:抗磷脂抗体是一种自身免疫性抗体,其中包括狼疮抗凝因子(LAC)、抗心磷脂抗体(ACL)、抗磷脂酰丝氨酸抗体(APSA)、抗磷脂酰肌醇抗体(APIA)、抗磷脂乙醇胺抗体(APEA)及抗磷脂酸抗体(APAA)等。在多种自身免疫病中可以同时检出几种抗体;其中以抗心磷脂抗体和狼疮抗凝因子最具代表性和临床意义。抗心磷脂抗体有3种类型:IgG,IgA,IgM;其中以IgG最具临床意义。
(2)同种免疫型:现代生殖免疫学认为,妊娠是成功的半
病因包括胚胎因素、母体因素、免疫功能异常和环境因素。
1.胚胎因素
染色体异常是早期
流产最常见的原因。半数以上与胚胎
染色体异常有关。
染色体异常包括数目异常和结构异常。数目异常以三体居首位,其次为X单体, 三倍体及四倍体少见。结构异常主要是染色体易位、嵌合体等,染色体倒置、缺失和重叠也有报道。除遗传因素外,
感染、药物等因素也可引起胚胎
染色体异常。若发生
流产,多为空孕囊或已退化的胚胎。少数至妊娠足月可能娩出畸形儿,或有代谢及功能缺陷。
2.母体因素
(1)全身性疾病:孕妇患全身性疾病(如严重
感染, 高热疾病等)刺激子宫强烈收缩导致
流产;引发胎儿缺氧(如严重
贫血或
心力衰竭)、胎儿死亡(如细菌毒素和某些病毒如巨细胞病毒、
单纯疱疹病毒经胎盘进入胎儿血循环)或
胎盘梗死(如孕妇患
慢性肾炎或
高血压)均可导致
流产。
(2)生殖器官异常:
子宫畸形(如子宫发育不良、双子宫、子宫纵隔等)、子宫
肿瘤(如黏膜下肌瘤等),均可影响胚胎着床发育而导致
流产。宫颈重度裂伤、宫颈内口松弛引发
胎膜早破而发生晚期自然
流产。
(3) 内分泌异常:
黄体功能不足、
甲状腺功能减退、严重
糖尿病血糖未能控制等, 均可导致
流产。
(4)强烈应激与不良习惯:妊娠期无论严重的躯体(如手术、直接撞击腹部、性交过频)或心理(过度紧张、
焦虑、恐惧、忧伤等精神创伤) 的不良刺激均可导致
流产。孕妇过量吸烟、酗酒,过量饮咖啡、二醋吗啡(海洛因)等毒品,均有导致
流产的报道。
3.免疫功能异常胚胎及胎儿属于同种异体移植物。母体对胚胎及胎儿的免疫耐受是胎儿在母体内得以生存的基础。若孕妇于妊娠期间对胎儿免疫耐受降低可致
流产, 如父方的人白细胞抗原(human leukocyte antigen,HLA)、胎儿抗原、母胎血型抗原不合、母体抗磷脂抗体过多、抗精子抗体存在、封闭抗体不足等,均是引发
流产的危险因素。已知调节性T细胞(regulatory T cells,Tr)与效应性T 细胞(effective T cells,Te) 的平衡是维系免疫反应的关键所在。某些特发性
流产与调节性T细胞功能相对或绝对低下存存明显相关性,可能是导致孕妇对胎儿免疫耐受降低的主要原因。
4.环境因素过多接触放射线和砷、铅、甲醛、苯、氯丁二烯、氧化乙烯等化学物质,均可能引起
流产。
【组织病理】
孕8周前的早期
流产,胚胎多先死亡, 随后发生底蜕膜
出血并与胚胎绒毛分离、
出血, 已分离的胚胎组织有如异物,引起子宫收缩。妊娠物多能完全排出。因此时胎盘绒毛发育不成熟,与子宫蜕膜联系尚不牢固,胚胎绒毛易与底蜕膜分离,
出血不多。早期
流产时胚胎
发育异常,一类是全胚
发育异常,即生长结构障碍,包括无胚胎、结节状胚、圆柱状胚和发育阻滞胚; 另一类是特殊发育缺陷, 以神经管畸形、肢体发育缺陷等最常见。孕8~12周时胎盘绒毛发育茂盛, 与底蜕膜联系较牢固,
流产的妊娠物往往不易完整排出,部分妊娠物滞留在宫腔内,影响子宫收缩, 导致
出血量较多。孕12周以后的晚期
流产,胎盘已完全形成,
流产时先出现
腹痛,然后排出胎儿、胎盘。胎儿在宫腔内死亡过久,被血块包围,形成血样胎块而引起
出血不止。也可因血红蛋白长久被吸收而形成肉样胎块,或胎儿钙化后形成石胎。其他还可见压缩胎儿、纸样胎儿、浸软胎儿、
脐带异常等病理表现。