非结核性分枝杆菌病--掌上医讯

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概述：非结核性分枝杆菌(nontuberculous mycobacteria，NTM)近年来由于检出率逐渐增多，相应的对其引起的各种疾病的认识也在逐渐提高。非结核性分枝杆菌系指分枝杆菌属中，除结核分枝杆菌复合群(人型、牛型、非洲型和田鼠型结核分枝杆菌)和麻风分枝杆菌以外的分枝杆菌。其中大多数为腐物寄生菌，毒力低，属于条件致病菌。以前曾命名为副结核杆菌、假性结核菌、无名分枝杆菌、未分类分枝杆菌、野种分枝杆菌、机会性分枝杆菌、非典型抗酸杆菌等。目前最常见的名称为非结核性分枝杆菌(NTM)，由NTM引起的疾病称为非结核性分枝杆菌病(disease caused by NTM)。NTM迄今已发现有100多种，其中37种已见致病病例的报道。根据伯杰系统细菌学手册(Bergys manual of systematic bacteriology)将NTM分为快速生长型和缓慢生长型两大类，其中经国际细菌命名委员会审定的42种列表如下(表1)。

1 临床表现展开

2 病因和发病机制展开

发病机制：NTM病的病理改变与结核病相似。由于NTM致病力较弱，其病变在程度上相应较轻。但不同部位不同类型和不同宿主的NTM病病理变化可能存在一定差异。NTM肺病空洞很常见，多表现为多发性或多房性薄壁空洞，胸膜很少累及，病理改变常为非特异性炎症，但有大量NTM病原体存在。皮肤软组织NTM病若为脓肿分枝杆菌引起则表现肉芽肿性病变和非特异性化脓性炎症。据深圳市某医院脓肿分枝杆菌切口医院感染114例手术切除标本的病理检查。其肉芽肿有三种形态：
    ①化脓性结核样变，占70%；
    ②不典型结核样肉芽肿，占28%；
    ③典型—结核样―肉芽肿，占59.7%。播散性NTM病可在多处骨骼见到主要由中性粒细胞形成的病变，其中有较多抗酸杆菌，偶尔骨髓中有大量细菌繁殖，其他脏器则见萎缩性肉芽肿和少数抗酸杆菌。

【病因】

病因：NTM广泛分布于自然界的土壤、尘埃、流水和生牛奶中。显微镜下NTM形态与结核杆菌相似，抗酸染色呈红色，但在培养、生化特性与结核杆菌不同。可根据NTM在固体培养基上的生长速度与光线对其产生色素的影响，Runyon分类法则将其分为以下四个群：

1.?群为光产色菌(photochromogen) 有堪萨斯分枝杆菌、海分枝杆菌、猿分枝杆菌及亚洲分枝杆菌等，其中前两种为致病菌。本组细菌需光产色，其菌落在暗处为奶油色，曝光1h后再培养即成橘黄色。生长缓慢，菌落光滑。这类菌容易引起肺部感染，但病情较轻，临床症状与肺结核相似。

2.?群为暗产色菌(scotochromogen) 有瘰疬分枝杆菌、苏加分枝杆菌、戈登分枝杆菌、蟾蜍分枝杆菌。本组细菌兼性产色，菌落不论在有光或无光条件下均能产色，在暗处产黄色，在有光处产橘黄色。在37?生长缓慢，菌落光滑。这类菌可引起儿童颈部淋巴结炎、肺部或肺外感染及擦伤性脓肿等。

3.?群为不产色菌(achromatic mycobaterium) 有鸟分枝杆菌复合群(M.avium complex，MAC)、胞内分枝杆菌、溃疡分枝杆菌、玛尔摩分枝杆菌、嗜血分枝杆菌(M.hemophilum)、土地分枝杆菌。本组细菌在有光或暗处均不产色素，生长缓慢。在改良罗氏培养基上37?培养7天或更长时间，可见光滑无色菌落。这类菌可引起肺部感染、淋巴结炎、关节炎及脑膜炎等。

    4.?群为快速生长菌(rapid grower) 有偶发分枝杆菌、龗分枝杆菌、脓肿分枝杆菌、耻垢分枝杆菌等。本组细菌在25ｖ45?生长，生长快，培养5ｖ7天即可见到菌落，菌落粗糙，有些也能产色。前三种对人致病，可引起肺部疾病及皮肤感染。耻垢分枝杆菌虽不致病，但经常在外阴部皮脂中存在，应予注意鉴别。1982年Wayne按致病性及生物学特性将结核及非结核性分枝杆菌分为六个复合群：
    ① 结核杆菌复合群：人、牛、非洲、田鼠型结核杆菌；
    ②鸟-胞内分枝杆菌复合群(M.avium-intracellulae complex，MAIC)：鸟、胞内、瘰疬、副结核分枝杆菌等，为常见的条件致病菌；
    ③戈登分枝杆菌复合群：戈登、亚洲、苏加分枝杆菌等；
    ④堪萨斯分枝杆菌复合群：堪萨斯、胃分枝杆菌等；
    ⑤土地分枝杆菌复合群：土地、不产色、次要分枝杆菌等；
    ⑥偶发分枝杆菌复合群：偶然、龗、脓肿分枝杆菌等。据近期文献报道，临床上可引起肺部疾病的六种重要NTM，其培养特性(包括生长温度、光/暗产色素、需氧及水解吐温80等)可有相似或不同点(表2)。

NTM是否有致病性可用抗煮沸试验加以鉴别。非致病株煮沸1min即失去抗酸性，而致病株能耐10min，甚至高压灭菌亦不失去抗酸性。结核分枝杆菌和非结核性分枝杆菌的鉴别，除热触酶试验外，可将菌苔置含盐水小滴的玻片上研磨，前者不易乳化而后者容易乳化。NTM对大多数抗结核药物有耐药性。其耐药机制在细菌的药物靶位点基因变异方面：耐INH主要与产生编码过氧化物-过氧化氢酶的kat G基因突变有关，也有少部分与编码烷基过氧化物酶的ahp C基因与编码?-乙酰基转移酶的Nat基因突变有关。耐RFP与编码RNA多聚酶?亚单位的rpo B基因507ｖ533点发生突变有关。耐SM与编码核糖体蛋白S ₁₂的rps L基因发生突变，使16S rRNA结构改变有关。耐EMB与编码阿拉伯糖转移酶的emb B基因发生突变有关。耐吡嗪酰胺(PZA)与编码吡嗪酰胺酶的pnc A基因突变有关。耐氟喹诺酮类药物与DNA旋转酶中A亚单位的gyr A、lfrA基因发生突变有关。

3 流行病学展开

流行病学：

1.传染源 NTM广泛存在于自然环境中，如土壤、水体、尘埃、饲料、家畜及野生动物等体内，一般认为人是从环境中感染NTM而患病。动物也可能是传染源之一。在家禽饲养者中MAC 感染发病较多；在捕鱼及养鱼人中以海分枝杆菌感染发病较多。

2.传播途径主要从环境中获得NTM而感染，人与人之间传播较少见。

(1)经空气传播：尘土中可分离出鸟-胞内分枝杆菌复合群。人吸入带有这些细菌的气溶胶而致病，这是人类感染NTM的主要传播途径。在沿海地区胞内分枝杆菌感染率高，可能由于风浪大，悬浮于尘土上的NTM被吸入有关。健康人呼吸道内可有NTM寄生。当全身防御免疫机制遭到破坏时也可发病。

(2)经水体传播：据调查自来水、自来水制成的冰块、透析用水、制作溶剂用的蒸馏水中是NTM 医院内感染的病原菌来源。多种NTM如MAC、蟾蜍、偶发、龗分枝杆菌等可生存于饮水中，一些NTM对锌有代谢需要，可生存于自来水镀锌管道中。蟾蜍分枝杆菌是一种嗜热菌，生存于供热水的管道中。人可因吸入或饮用这些带菌的水体而受感染。

(3)经皮肤感染：寄生在游泳池、鱼塘等处的NTM可通过皮肤创伤感染人体，引起皮肤及软组织感染。在被鱼或甲壳类水生动物刺伤或钳夹也可引起皮肤NTM 感染。曾报道海水分枝杆菌可引起游泳者的皮肤肉芽肿，溃疡分枝杆菌可引起手术后伤口感染等。

3.易感人群不同人群对NTM的易感性有差异。堪萨斯分枝杆菌、鸟分枝杆菌复合群可在免疫功能正常人群中感染，而免疫功能低下者如HIV 感染、肿瘤患者、长期应用肾上腺皮质激素或免疫抑制剂者更为易感，并可引起播散性NTM 感染。慢性呼吸道疾病如慢性阻塞性肺病、肺结核残余空洞、矽肺、支气管扩张、肺囊性纤维化等更易患呼吸道非结核性分枝杆菌感染。据日本报道在肺结核人群中MAC 感染发病率为18.7/10万，比一般人群高10倍。美国报道在HIV阳性人群中鸟分枝杆菌复合群感染率达95%以上。

4．流行特征

(1)地区分布：世界上大多数国家都发现有非结核性分枝杆菌病，但其患病率常呈明显的地理差别。根据痰培养阳性标本进一步鉴定，近年来NTM分离率，各国报道为1%ｖ10%不等，多数为5%左右。目前非结核性分枝杆菌病有增加趋势，据日本报道，NTM 感染的患病率由1971年的0.82/10万上升到1997年的3.52/10万，是25年前的3.8倍。艾滋病的出现更是加剧了NTM病的流行，据美国研究表明，HIV阳性者是。NTM 感染的高危人群，尤以MAC为甚，其感染所占比例可高达95%以上。1982年我国8省市报道，在2537份阳性标本中NTM分离率为4.4%，致病菌为2.3%。其中以胞内、瘰疬分支杆菌为多。而1990年我国第三次全国结核病流行病学调查显示，NTM总感染率为15.35%，全国约有1亿人受NTM 感染。最高为浙江省(44.89%)，其次为海南省(43.8%)，依次为福建省(37.7%)、北京市(3.3%)、黑龙江省(2.6%)，最低为西藏自治区(1.94%)。上述感染率提示南方高于北方，沿海高于内地，气候温暖地区高于寒冷地区，并发现感染率随年龄增加而上升，60岁开始下降。1999年上海第一肺科医院报道，15年间5592例痰抗酸杆菌阳性患者中，经鉴定为NTM者173例。从结核样患者中分离出NTM的阳性率，我国为3%ｖ15%。

(2)菌种分布：?群中以堪萨斯分枝杆菌为主，多流行于北美和西北欧的大都市。?群中以瘰疬分枝杆菌为代表，主要流行于美国、加拿大、澳大利亚、日本及罗马尼亚。?群中以鸟-胞内分枝杆菌为代表，多见于美国东南部、英国、澳洲西部、日本、捷克斯洛伐克，其中溃疡分枝杆菌见于热带地区，如澳洲及非洲中部。?群在世界各地均有存在。目前国内报道以?组的鸟-胞内分枝杆菌和?组的偶发、龗分枝杆菌为多。近30ｖ40年来，结核病的患病率大幅度下降，而非结核性分枝杆菌的感染和发病却有增无减，而且大多数非结核性分枝杆菌对主要抗结核药耐药。所以非结核性分枝杆菌的感染已成为一个临床上的重要课题。从世界各国结核病流行趋势来看，凡结核病患病率高的国家非结核性分枝杆菌肺病较少见，反之亦然。

4 实验检查展开

5 辅助检查展开

6 诊断要点展开

诊断：非结核性分枝杆菌病的诊断有赖于临床、X线和细菌培养及菌种鉴定，尤其是后者为确诊的主要依据。根据2000年全国非典型分枝杆菌病研讨会拟定的。非结核分枝杆菌病诊断与处理指南〃意见，分述如下：

    1.NTM 感染同时具有以下两项条件者可诊断为NTM 感染：
    ①PPD-NTM 皮肤试验阳性。
    ②缺乏组织、器官受到结核分枝杆菌感染的依据。

    2.NTM病可疑者具有以下条件之一者为NTM病可疑者，须进行NTM检查：
    ①经近规抗结核治疗无效的结核患者或标本涂片抗酸染色仍阳性者。
    ②标本涂片抗酸杆菌阳性而临床表现与结核病不符者。
    ③标本分枝杆菌培养阳性，但菌落状态、生长情况与结核杆菌复合群不同者。
    ④ 显微镜检查有异常的分枝杆菌。
    ⑤初治结核患者首次分离的分枝杆菌对抗结核药物耐药。
    ⑥有免疫缺陷症、白血病、肿瘤而长期应用免疫抑制剂、糖尿病等已排除结核病的肺部感染。
    ⑦医源性或非医源性软组织损伤、手术后伤口长期不愈找不到原因者。

    3.NTM肺病具有呼吸系统症状或伴全身症状，有X线胸片显示的肺部病变，已排除其他疾病，在确保标本无污染的条件下，具有以下条件之一者可诊断为NTM肺病：
    ①痰NTM培养3次均为同一NTM菌。
    ②痰NTM培养2次为同一NTM菌，1次痰涂片抗酸染色阳性。
    ③支气管灌洗液NTM培养阳性。
    ④支气管肺活检物NTM培养阳性。
    ⑤肺活检见与NTM病变相似的肉芽肿，痰NTM培养1次阳性。

4.肺外NTM病有局部或伴全身症状，经检查有肺外组织、器官病变，已排除其他疾病，在确保标本无污染的条件下，病变组织NTM培养阳性，即可诊断。NTM 淋巴结炎应与其他细菌所致的化脓性淋巴结炎、结核性淋巴结炎、猫抓病、传染性单核细胞增多症等相鉴别，PPD-NTM皮试有区别价值。

7 诊断与鉴别诊断展开

8 预防展开

9 治疗方案及原则展开

10 并发症展开

11 病程和预后展开

12 相关课件展开

13 相关药品展开

14 相关症状展开

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