肾小管性酸中毒--掌上医讯 | 做医生关注的新闻

解释收起

概述：肾小管性酸中毒(renal tubular acidosis，RTA)是由于各种病因导致。肾脏酸化功能障碍而产生的一种临床综合征，主要表现是：
    ①高氯性、正常阴离子间隙(anion gap，AG)性代谢性酸中毒；
    ②电解质紊乱；
    ③骨病；
    ④尿路症状。大多患者无肾小球异常，在一些遗传性疾病，RTA可能是最主要或仅有的临床表现。     以往观点认为肾小球滤过功能损害时H ₂PO ₄ ^-、SO ₄ ^2-等酸根在体内潴留、代替了HCO ₃ ^-而导致代谢性酸中毒。实际上，肾脏原因引起的酸中毒的本质是肾小管泌氢障碍或管腔中受氢物质(HPO ₄ ^2-、NH ₄ 等)减少，传统意义上的肾小管性酸中毒属于前者；肾功能不全时发生的酸中毒原因两者兼而有之，但以后者更为重要。     本组疾病按病因分为原发性和继发性；按是否发生全身性代谢性酸中毒分为完全性和不完全性；按主要肾小管受累部位分为近端和远端RTA。现在多采用按病变部位、病理生理变化和临床表现的综合分类：1型，远端RTA；2型，近端RTA；3型，兼有1型和2型RTA的特点；4型，高血钾性RTA。

1 临床表现展开

2 病因和发病机制展开

发病机制：

    1.1型RTA 主要为远端小管上皮细胞泌氢能力低下，不能建立或维持管腔内外正常的H 浓度梯度，所以既往也称为梯度缺陷型RTA。主要异常有：
    ①氢泵障碍或衰竭学说；
    ②被动扩散增加泵学说：小管泌H 功能正常，但有小管上皮细胞通透性障碍，分泌至管腔的H 又迅速返漏入上皮细胞内；
    ③基侧膜上的Cl ^--HCO ₃ ^-交换障碍；
    ④速度障碍型(rate defect)：氢泵转运状态不能达到最佳，泌H 速率降低。

目前已有资料表明少数获得性远端RTA中存在H -ATP酶障碍，而某些常染色体显性遗传的远端RTA患者中发现基侧膜上的Cl ^--HCO ₃ ^-有交换障碍。

最近有报道称干燥综合征伴经典远端RTA患者体内存在抗碳酸酐酶?的自身抗体，可能成为其发病机制之一。

酸中毒能激活肾脏缓冲机制，使尿钙增多，同时近端小管对枸橼酸的重吸收增加，使尿枸橼酸含量降低，易形成尿路结石，后者又会加重排酸障碍。

    2.2型RTA 可能直接或间接通过影响泌氢、HCO ₃ ^-生成或返回入血等环节而使HCO ₃ ^-重吸收过程受阻。
    ①管腔侧Na -H 逆转运蛋白功能异常产生Na -H 交换障碍，泌氢不能进行；
    ②基底膜侧HCO ₃ ^--Na 协同转运异常，使重吸收回细胞内和胞内新生成的HCO ₃ ^-无法回到血循环；
    ③管腔侧或细胞内碳酸酐酶活性降低或被抑制，不能产生足够的HCO ₃ ^-；
    ④Na 通透性障碍，H 则无法通过Na -H 离子交换而被排出；
    ⑤细胞极性障碍；
    ⑥Na -K -ATP酶活性下降、功能不足，或细胞内ATP生成减少；
    ⑦管腔侧广泛转运障碍等引起广泛性酸化功能障碍。

其中前6项机制引起的RTA在临床上较少见，表现为单纯的肾脏酸化功能障碍，称为选择性近端小管RTA，而最后一种机制则产生非选择性近端小管RTA，有 Fanconi综合征表现，除肾小管酸中毒外常同时有低血磷、低血尿酸、高尿磷、高尿钙、高尿酸尿、葡萄糖尿、氨基酸尿、蛋白尿等。

正常情况下HCO ₃ ^-在近端小管的重吸收随滤过的增加而增多，当血HCO ₃ ^-水平升高到一定程度即最大重吸收阈(正常值约为27mmol/L)时会达到饱和。2型RTA时该阈值降低至18ｖ20mmol/L，过多HCO ₃ ^-未能被重吸收而到达远端小管，使尿液pH值呈碱性。当血HCO ₃ ^-水平降低到一定程度时近端小管可以将大部分HCO ₃ ^-重吸收，同时远端小管泌氢功能正常，因而此时尿液可被酸化，尿pH值呈酸性。

3. 混合型肾小管性酸中毒发病机制兼有1型和2型RTA的特点。其远端小管酸化障碍较1型重，尿中排出的HCO ₃ ^-也多(达滤过量的5%ｖ10%)，故酸中毒程度比前两型重，并发病也较多。

    4.4型RTA 是由于醛固酮缺乏或肾小管对醛固酮作用失败而使远端小管H 、K 排泌减少。醛固酮对远端小管的尿液酸化功能起促进作用，表现在：
    ①直接刺激Ω细胞泌氢；
    ②作用于主细胞管腔侧的钠通道及基侧膜上的Na -K -ATP酶而促进Na 重吸收，通过增加管腔侧的负电势而间接刺激H 的排泌；
    ③通过影响钾的代谢，后者可直接影响泌氢或间接通过醛固酮的作用，如低钾可直接刺激泌氢却又抑制醛固酮分泌，因而最终表现出的结果取决于两者的共同作用；另一方面，钾影响肾脏NH ₄ 的代谢和转运，也对H 的排出产生作用。

醛固酮分泌过少或远端肾小管病变使其对醛固酮的作用反应减弱，泌氢减少，出现代谢性酸中毒。另外，醛固酮作用减弱后血钾升高，抑制了肾间质中NH ₃的生成，尿NH ₄ 排出减少也是重要机制之一。

【病因】

病因：

1.1型(远端) 肾小管性酸中毒

(1)原发性：肾小管功能多有先天性缺陷，可为散发，但大多呈常染色体隐性遗传。

(2)继发性：以肾盂肾炎最常见。

①自身免疫性疾病：干燥综合征、系统性红斑狼疮、甲状腺炎、慢性活动性肝炎、特发性高γ球蛋白血症、冷球蛋白血症、类风湿性关节炎、肺纤维化、原发性胆汁性肝硬化、血管炎等。

②与肾钙化有关的疾病：甲状旁腺功能亢进症、甲状腺功能亢进症、维生素D 中毒、 Milk-Alkali综合征、特发性高钙尿症、遗传性果糖不耐受症、 Fabry病、Wilson病等。

③药物或中毒性肾病：两性霉素B(amfortericin B)、镇痛药、锂(lithium)、棉酚、粗制棉籽油、甲苯环己氨基磺酸盐(toluene cyclamate)等。

④遗传性系统性疾病：Ehlens-Danlos综合征( 皮肤弹性过度综合征)、镰状细胞贫血、遗传性椭圆形红细胞增多症、Marfan综合征、骨硬化伴碳酸酐酶?缺乏症、髓质海绵肾、髓质囊肿病等。

⑤其他：慢性肾盂肾炎、梗阻性肾病、肾移植、高草酸尿症、麻风等。

2.2型(近端) 肾小管性酸中毒单纯的HCO ₃ ^-重吸收缺陷(如碳酸脱氢酶缺乏)很少见，而多种物质复合型重吸收缺陷较为常见。

(1)原发性：多为常染色体显性遗传或散发性，如肾脏中Na -HCO ₃ ^-协同转运蛋白的编码基因SLC4A4突变可引起永久性的伴眼病的单纯性近端RTA。

(2)一过性(暂时性)：多为婴儿发生。

(3)碳酸酐酶活性改变或缺乏：如CA?基因突变导致骨硬化、RTA、脑钙化和钠潴留。

(4)继发性：

①药物：变质的四环素(tetracycline)、庆大霉素(gentamicin)、乙酰唑胺(acetazolamide，diamox)、对氨基苯磺酰胺、Ω氨基对甲基磺胺醋酸盐等磺胺类药物、链佐星(streptozotocin)等。

② 中毒：镉、铅、铝、汞等。

③遗传性疾病：胱氨酸尿症、酪氨酸尿症、Lowe综合征、Wilson病、半乳糖症、遗传性果糖不耐受症、丙酮酸激酶缺乏症等。

④ 多发性骨髓瘤：轻链大量从近端小管重吸收而沉着于该处，导致小管上皮细胞离子转运功能障碍。

⑤维生素D缺乏或耐受症，或某些其他可引起继发性甲状旁腺功能亢进的情况，可能与引起Na -K -ATP酶活性降低有关。

⑥肾小管间质性疾病，肾病综合征，肾淀粉样变，肾移植等。

3.4型肾小管性酸中毒

(1)醛固酮分泌减少：

①原发性醛固酮缺乏：Addison病，双侧肾上腺切除，各种合成肾上腺盐皮质激素的酶,如21-羟化酶缺乏、碳链裂解酶缺乏等；催化皮质酮18甲基氧化的甲基氧化酶缺陷等。

②长期大量应用肝素可抑制醛固酮合成。

③肾素水平过低对醛固酮分泌刺激过少：糖尿病肾病，肾小管间质疾病，药物(?受体阻滞药、ACEI或AT1受体阻滞药等)阻断或抑制肾素-血管紧张素系统的作用，非甾体类解热镇痛药作用等。

(2)远端肾小管对醛固酮的反应减弱(醛固酮耐受)：

①假性低醛固酮血症：

A.钠潴留型：以?型假性醛固酮减少症为代表，常是继发于慢性肾间质疾病(如间质性肾炎、肾移植术后、梗阻性肾病、肾盂肾炎、肾静脉血栓形成，肾髓质坏死等)，极少数属常染色体显性遗传疾病。有学者猜想其发病机制中可能存在Cl ^-的重吸收短路(shunt)，使远曲小管Cl ^-重吸收增加，因而管腔负电势减少，K 、H 排泌被抑制，形成肾小管性酸中毒；同时由于Na 的重吸收也随Cl ^-增加，造成水钠潴留、血容量增多，表现为容量依赖型高血压。该型RTA对补充外源性盐皮质激素作用不明显，而噻嗪类利尿药通过抑制氯的重吸收可使症状得以不同程度的缓解。

B.盐丢失型：以?型假性醛固酮减少症( Cheek-Perry综合征)为典型，多属常染色体显性或隐性遗传疾病，为肾远端小管上皮细胞高亲和力或?型盐皮质激素(醛固酮)受体缺陷，细胞Na -K -ATP酶活性降低甚至缺乏，导致尿Na 排泄增多而H 、K 排泌减少，引起低钠血症、低血容量及高钾性肾小管性酸中毒。该型患者补充外源性钠盐可纠正临床异常。

②药物或金属毒物抑制醛固酮作用：典型药物为螺内酯，其他环孢素A(cyclosporin A)、氨苯蝶啶(triamterene)、阿米洛利(amiloride)、三甲氧苄啶(trimethoprim)、锂盐等。

③其他：镰刀细胞贫血等。

3 流行病学展开

4 实验检查展开

实验室检查：
1.尿液检查 1型病人尿pH值经常在5.5以上，常增到7(尽管有血液明显酸中毒)，不完全性者在氯化铵负荷试验后才出现此种情况。2型病人只有在严重酸中毒时尿pH值才升高，酸中毒不严重时尿pH值可＜5.5。3，4型病人尿pH值均＜5.5。除1型外，其余类型尿中可滴定酸和尿铵均降低。除3型尿钾排泄不增加外，其余各型的尿钠、钾、钙、磷均增高。除2型病人有尿糖和氨基酸增加外，其余各型的尿糖和尿氨基酸均不增加。1，2型的肾小球滤过率正常，3，4型减低。
2.血液生化所有各型病人都有血pH值降低。只有不完全性1型病人血pH值可在正常范围内。血CO₂结合力同血pH值。1，2型血钾降低，3型正常，4型增高。在严重远端肾小管酸中毒时可有继发性血氨增高。Miller等报道1例婴儿在有严重远端肾小管酸中毒时，可能肾脏合成氨增多，但不从尿中排泄，以致氨回扩到血循环中而引起血氨升高。
3.负荷试验对不完全性1型肾小管性酸中毒可做氯化铵负荷试验帮助确诊。试验方法为在禁食酸性或碱性药物后，口服氯化铵2g，3次/d，连服5天，在血pH值下降时，尿pH值仍不能降到5.5以下则可诊断为不完全1型肾小管性酸中毒。口服氯化钙0.2g/kg，5h后，尿pH值不能降到5.5以下即表明尿酸化有障碍，可诊断为不完全性1型肾小管性酸中毒。在2h内静滴400ml碳酸氢钠，尿中HCO₃^-浓度高则支持2型肾小管性酸中毒诊断。
4.其他完全性或不完全性1型肾小管性酸中毒者的尿枸橼酸/肌酐比值均低于2.5。测定尿与血中CO₂梯度(尿与血CO₂梯度＜14mmHg)；尽管尿中重碳酸盐高达89mEq/L，滴注重碳酸盐和中性磷酸盐后，尿与血CO₂梯度仅增加到20mmHg，提示集合管中子泵功能不全。

5 辅助检查展开

6 诊断要点展开

诊断：

    1.临床诊断诊断包括临床诊断、分型诊断和病因诊断。临床上以1型肾小管性酸中毒最为常见。临床诊断可根据如下几点：
    ①发病年龄。发病年龄在婴幼儿和儿童者多为遗传性；发生于成年者多为继发性。
    ②家族史，遗传性者可有家族史。无家族史不能否定遗传性肾小管性酸中毒。
    ③临床表现上有反复发作低钾性瘫痪；血液检查有酸中毒，阴离子隙正常，而尿pH值多次测定均增高呈碱性者；肌肉软弱无力，血钾持续性偏低者；有佝偻病临床体征，如步态不稳、头大、肋骨串珠、下肢骨骼畸形；成人X线照片有骨软化者；过去有肾脏病史，目前有持久性血钾低或升高的年龄较大者；目前患有可引起继发性肾小管性酸中毒的疾病，实验室检查有代谢性酸中毒和血钾低者。儿童尿检查有持久性尿糖、尿pH值偏高而血糖不高可排除糖尿病者均支持本病的诊断。

对可疑患者，主要检查尿常规，特别是尿pH值、尿糖、尿蛋白和镜检。尿生化检查应包括钠、钾、钙、磷、可滴定酸和重碳酸盐。血液检查包括血pH值，CO ₂结合力、血清电解质，特别是血钾。必要时做氯化铵负荷试验。

2.分型诊断可根据临床表现和实验室检查做出分型诊断，见表1。

3.病因诊断遗传性1和2型肾小管性酸中毒可分别由碳酸酐酶?调节区和AEI突变。可用分子生物学技术明确诊断。但肾小管使尿酸化功能是复杂的，前面已提到H -ATP酶有些病人在肾远曲小管细胞中用免疫组化方法未检出这种酶。但表达这种酶的基因尚未确定，因此，与尿酸化功能有关的基因还需进一步寻找。继发性肾小管性酸中毒的病因很多，应根据所怀疑的疾病做有关检查以确诊。

7 诊断与鉴别诊断展开

8 预防展开

9 治疗方案及原则展开

治疗：遗传性肾小管性酸中毒目前尚无根治之法，基因治疗正在研究中。

对于其他疾病引起的继发性肾小管性酸中毒首先应治疗原发性疾病。如果原发性疾病可得到治愈，肾小管性酸中毒也可随之治愈。对原发性疾病不能根治者，则只能和遗传性肾小管性酸中毒一样采取下列对症治疗。

1.1型肾小管性酸中毒治疗首先，补充碱剂以纠正酸中毒。碱剂以复方枸橼酸合剂为宜，由枸橼酸140g，枸橼酸钠100g，加水至1000ml(又称Shohl混合液)。剂量为20ｖ30ml/次，3次/d。此种混合液除能纠正酸中毒外，还有抗尿路结石形成的作用。补充钾盐以纠正低钾血症。如氯化钾片剂，氯化钾缓释胶囊，枸橼酸钾等。

2.2型肾小管性酸中毒的治疗因为患者丢失较多的碳酸氢钠，故以补充碳酸氢钠为宜，根据病情轻重选用不同剂量，一般8ｖ12g/d，分次服。补充重碳酸盐可以纠正代谢性酸中毒，但尿中重碳酸盐排出也增多，增加尿钾的丢失，故应同时补钾。在严重酸中毒时，则应限制钠的摄入，同时口服氢氯噻嗪以增加Cl ^-的排泄(减少Cl ^-的重吸收)，减轻HCO ₃ ^-从尿中丢失，剂量25ｖ50mg，3次/d。一般应同时口服10% 枸橼酸钾以纠正低钾血症，剂量20ｖ30ml，3次/d。在补充碳酸氢钠(重碳酸钠)时，可加重尿钾丢失。有尿钙和磷酸盐排出增多者，应补充磷酸盐，可口服磷酸盐缓冲液20ml，每6小时服1次。同时服用维生素D制剂，以增加肠钙吸收，避免继发性甲状旁腺功能亢进症的发生而加重尿磷酸盐的丢失。

严重骨病患者可试用活性维生素D制剂。

3.4型肾小管性酸中毒治疗主要是补充盐皮质激素，不仅可纠正高氯性代谢性酸中毒，而且可以纠正高钾血症。常用药物为氟氢可的松。剂量为0.2ｖ0.5mg/次，1次/d。呋塞米可增尿钠Na ，Cl ^-，K 和H 排泄，故也可用以治疗4型肾小管性酸中毒病人。与氟氢可的松联合应用可增强疗效。

10 并发症展开

11 病程和预后展开

12 相关课件展开

13 相关症状展开

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