发病机制：
1．病理 PD病人主要病理改变是黑质的色素脱失、神经元缺失和胶质增生，特别是在黑质的致密带和蓝斑；神经元
变性也出现在迷走神经运动背核及无名质。肉眼可见黑质和蓝斑的颜色变淡、苍白。显微镜下显示黑质、致密带的色素神经元数量减少，残存的神经元
变性、色素颗粒减少或破碎游离。在蓝斑、黑质的神经元内可见lewy小体。lewy小体是圆形的嗜伊红包涵体，直径3ｖ25nm，它有一个致密颗粒的核心，1ｖ8nm(纳米)，核心周围有疏松排列的纤维成分，呈为—晕―状。免疫组化研究证实：lewy体包含有泛素(ubiquitin)、calbindin、补体蛋白、微丝亚单位、微管素(tubulin)以及蛋白1和2的微管，但不含有Tan蛋白-共核蛋白的基因是lewy体中重要成分，其他也见于大脑皮质、壳核、下丘脑、无名质、迷走神经背核和交感神经节，但程度较轻。另外PD病人的脑中尚可见到苍白体(pale body)，特别是见于黑质和蓝斑，但其数目较lewy体少，故无诊断可靠性。
2.生化病理 脑内存在多条多巴胺(DA)递质通路，最重要的是黑质-纹状体通路。DA和乙酰胆碱(Ach)作为纹状体中两种重要神经递质系统，功能相互拮抗，两者维持平衡对基底节环路活动起重要作用。PD病人由于DA神经元
变性。DA减少造成Ach系统功能亢进，导致基底节输出过多，丘脑-皮质反馈活动受到过度抑制，皮质运动功能的易化作用受到削弱。因此产生肌张力增高、动作减少等运动症状。近年来还发现中脑-边缘系统和中脑-皮质系统的DA含量逐渐减少，可能引起智能减退、行为情感异常、言语错乱等高级活动障碍。DA递质减少程度与病人症状的严重度一致。病变早期通过DA更新率增加和DA受体失神经后超敏达到代偿。临床症状不明显(亚临床状态)或不出现，随着疾病进展可产生典型帕金森症状而失代偿。近年来对基底节其他递质、酶的研究有了新的观点。但其临床意向不能确定，分述如下：
(1)-氨基丁酸(-GABA)：为中枢
神经系统的抑制性递质，能控制基底节部位的锥体外系冲动。它是谷氨酸经谷氨酸脱羧酶(GAD)脱羧而成，实验证明GAD在PD病人中其活性较正常对照组降低50%，且PD病人脑脊液中-GABA浓度低对左旋多巴的治疗效果差，易出现—开-关―现象。
(2)甲基脑啡肽：内啡肽、-内啡肽均可促进新纹状体，额叶及边缘系统的多巴受体转化，且主要作用于多巴胺D2受体。脑啡肽能调节脑啡肽和多巴胺之间关系，解除亮氨酸脑啡肽对多巴胺能系统的抑制，可能起到抗PD的作用。
(3)谷胱甘肽(GSH)：其能够清除多巴胺代谢过程中产生的氧化剂及某些游离基团，并保护黑质、纹状体的多巴胺能神经元免受氧化剂及游离基团的破坏。黑质中GSH降低则清除作用小，多巴胺神经元受损则发生PD。
(4)生长抑素(SS)：为14个氨基酸组成的多肽，广泛分布于基底节大脑皮质等区域。PD病人脑脊液中SS含量明显降低，但应用SS治疗PD没有证实疗效，同时P物质、胆囊收缩素也减少，意义不明。
(5)多巴胺-B-羟化酶(DBH)：此酶在PD中的变化，报道不一，因其能作为衡量多巴胺能活性的一个参数，故上升与降低对临床治疗意义尚未确定。
(6)酪氨酸水解酶：其与多巴胺有平衡关系，伴随多巴胺的丧失而减少。其为多巴胺合成的限速酶，也是细胞丢失的标志。
近年的研究表现多巴胺受体(DA-R)有数种类型、共氨基酸序列，结构已清楚。DA-R依据分布部位不同、浓度不同而效应也不同。Kabalian(1976)根据DA-R对腺苷酸环化酶(ade-nylate cyclase)活性调节的关联性分为D
1、D
2、受体。D
1受体激活时，增强腺苷酸环化酶活性，提高cAMP水平；D
2受体激活时抑制腺苷酸环化酶活性。Seeman(1981)根据放射性配基与DA-R结合特征不同分为D
1、D
2、D
3、D
4，后来的研究增加了D
5。现在使用的名称是D
1，又分A、B两型；A＝过去的D
1，B＝D
5；D
2又分ABC亚型，A＝过去的D
2，B＝D
3，C＝D
4。根据DA-R对不同药物的反应分为多巴胺受体，
抗精神病药物受体，多巴胺激动剂(agonists)受体，多巴胺抑制剂(antagonists)受体等。PD对药物治疗反应主要在D
2受体。吩噻嗪类药物对D
1、D
2受体均有抑制作用，但主要影响D
2受体。溴隐亭对D
1、D
2受体作用不同，对D
1是抑制剂，对D
2是激动剂。左旋多巴和溴隐亭的治疗机制不完全相同，二药并用可获得更好的治疗效果。
【病因】
病因：有关PD的病因迄今尚不明了，既往的研究表明可能与诸多因素有关。目前提出几种假说均有一定证据，但又有许多不同之处。有学者指出可能是—多因一果―，如个体易感性与环境因素相互作用，在年龄耉化的基础上，加之环境毒素的影响等。近年来，随着科学技术的高速发展，基础理论的研究水平不断提高，对进一步阐明PD的发病机制有很大裨益，目前最流行的有：年龄耉化、遗传因素、环境毒物、
感染、氧化应激及自由基形成等等。分述如下：
1.年龄耉化 最常见原因之一，PD的患病率随年龄增长而变化，据估计40岁为0.35%，至60岁为1%，至85岁为2%，且每40个正常人中将有1人发展为帕金森综合征，某些研究表明PD与耉化的特殊的相互关系，耉化过程和PD中谷胱甘肽过氧化酶及过氧化氢酶减低；随年龄增加单胺氧化酶增加、铁、铜、钙聚集，黑色素聚集。随年龄增长发病率增高，高发年龄为61ｖ70岁，其后则下降，且其黑质、纹状体多巴胺神经元发生退行性改变，色素颗粒及神经细胞脱失，PD组明显重于同龄正常组。酪氨酸羟化酶(TH)和多巴胺脱羧酶活力逐渐减少，纹状体的多巴胺含量进行性减少，50岁以后明显低于同龄正常人。耉化过程和PD中无论是在活体还是在尸检中均证实了多巴胺在纹状体的含量下降，以及纹状体多巴胺受体(DA-R)发生逐年减少改变。近年来的研究表明DA-R有数种亚型，其氨基酸序列及三维空间结构均已清楚。DA-R依分布部位不同、浓度不同而效应也不同。DA-R本身为大分子蛋白，受脑内多种神经递质、调节物质、激素及某些药物调节。PD时黑质纹状体
变性、多巴胺能神经元脱失、多巴胺释放减少，DA-R与D1、D2受体处于失神经支配超敏感状态(denervation supersensitivity)受体密度增加。以D2为主对激动剂超敏感。增加20%ｖ90%，给予左旋多巴则使D2受体下降30%ｖ60%，受体增加现象消失，而晚期出现低敏。同时应用氟多巴显影的正电子发射断层扫描(PET)证实了多巴胺能神经元功能随年龄增长而降低，并与黑质细胞的死亡数成正比。虽然随年龄增长多巴胺递质逐年减少。但耉年人患病者仅为少数说明生理性多巴胺能神经元退变不足以引起本病。实际上，只有黑质多巴胺神经元减少50%以上，纹状体多巴胺递质减少80%以上，临床上才会出现PD的运动症状。本病症状的发生通常在51ｖ60岁之间，按年龄推断，如果耉化是惟一病因的话，此时多巴胺水平尚未达到足够低的程度。因此，年龄耉化只是PD病的促发因素。
2.遗传因素 通过对PD病人家系的详细调查，就病因学而言已广泛认识到本病至少一部分来自遗传因素。同时更重要的是认识到本病可能具有1个很长时间的症状前的时相，即亚临床状态，所以当家族中第1个病人出现时，而其他家族成员部分以亚临床状态出现易被忽略，造成了低家族发病率的假象。目前的研究表明20%ｖ25%的病人至少有1个一级亲属患PD，而遗传机制的研究尚未得到结论，在临床上家族的PD与散发的病例很难区别。大多数的研究结论是，遗传的PD最常见的是常染色体显性遗传，个别报道是多基因传递方式。有关定量遗传学研究资料表明，单卵双胎的一致性发病并非像遗传性疾病所预料的那样高，其单卵双胎的一致率为6.1%(82对中有5对)，双卵双胎的一致率为4.6%(66对中有3对)，二者间无显著差异。但有学者注意到孪生子中，他们出现症状之间可能有一个很长的间隔，多项追踪呈现孪生之间临床症状不一致时间大于23年。为提高诊断敏感性，采用PET研究发现：单卵双胎45%的一致性和双卵双胎29%的一致性(Bum，1992年)。通过尸检证实了PD常染色体显性遗传，伴有减低扩散。有关双亲均传递本病。近年来研究提示母亲通过线粒体遗传本病可能性，因为卵子含有线粒体，PD病人的纹状体基因组有大片断缺失，缺失片段基因编码的一部分属于复合体?亚单位，它是线粒体呼吸链的一个成分。但缺少大的家族报道显示线性粒体遗传方式。通过将家族性
原发性震颤(Essential tremor，ET)与PD联合来研究遗传因素也支持遗传因素与PD的发病相关。遗传可能通过几种机制在PD的致病性病因中起作用，例如阻碍多巴能神经元的正常发育，程序延迟或加速细胞死亡或干扰正常的保护机制，虽然遗传因素可能不是单一的主要因素，但遗传的易感性可能起重要作用，研究发现由遗传决定的正常解毒代谢的损害可能会增加对环境毒物的易感性，如细胞色素P
45 O
2 D
6基因可能是PD的易感基因之一，少数家族PD与共核蛋白(-synuclein)基因及Par Kin基因突变密切相关。单胺氧化酶B(MAO-B)是另一个与PD可能相关酶，它参与多巴胺的分解代谢，并可产生自由基损伤神经元，PD病人血小板中MAO-B明显增高。另外发现PD病人血浆中半胱氨酸水平升高，硫化物水平降低。总之，对化学物质的超敏感性可能是几种不能解释的
神经系统疾病、包括PD的危险因素。这些可能涉及神经元内吸收机制，以及化学防御系统，涉及对毒素前体的解毒或激活，一些酶系统存在于脑，参与对外界异物的代谢。其中任何环节的缺陷，都有可能产生对化学物质的超敏感性。
3.环境毒物 人们早已注意到
锰中毒、
一氧化碳中毒、酚噻嗪、丁酰苯类药物能产生PD症状。有报道杀虫剂、除草剂、工业污染和水源污染等因素与PD的发生有关。当前对PD病因学及致病因素的理解，许多来自于MPTP帕金森综合征的研究。MPTP是一种化学物质1-甲基-4苯基-1，2，3，6-四氢吡啶。由其给猴造成的PD模型已获成功，并证明猴的蓝斑、下丘脑受损，出现与lewy小体相似的神经元内包涵体。关于MPTP
中毒机制，现已阐明。MPTP本身并不是实际的毒素、但是它起着毒素前体的作用，它是亲脂的分子、在脑干能特异地与黑质的黑色素有高度的亲和力，很容易通过血脑屏幕，并由MAO-B迅速将其转变为有毒性的代谢产物1-甲1-4苯吡啶(MPP＋)。多巴胺转运蛋白作为媒介将MPP＋吸收进入多巴胺能神经末梢，集中于线粒体基质，引起NADHCOQ1还原酶(复合体?)和ATP的耗竭，最终导致神经元死亡。目前外环境中存在的神经毒性物质正在研究与探索中。有些证据不支持环境因素对PD发生作用。虽然某些区域有较高的患病率，但无明显的肯定的群集发病迹象、本病的患病率一直呈稳定状态、故上述诸物质均不能以环境因素作为本病的主要原因。
4.
感染 甲型脑炎是后常发生PD、有些作者认为PD与
病毒感染有关。研究者对PD病人体内
单纯疱疹病毒(HSV)和巨细胞病毒(CMV)进行检测，1981年Marttile和Coworker应用微量间接血凝反应法测定血和脑脊液中HSV-?型、?型及CMV的效价、发现血中HSV-?型抗体效高于对照组数倍，认为PD与某些症状的
病毒感染有关，但因脑脊液HSV-?型抗体效价未见增高，故其意义不能肯定。后来的实验证实PD病人与正常人之间，血和脑脊液中HSV抗体效价无明显不同，故认为PD与
病毒感染无关。以后一些作者对多种嗜神经病毒的抗体效价进行研究，未能证实因果关系。
5.氧化应激及自由基形成 生命物质代谢离不开氧、细胞代谢产生能量需分子氧的逐步还原，整个过程均发生在线粒体内，另外许多其他的酶、例如酪氨酸羟化酶、单胺氧化酶，NADPH-细胞色素P450降解酶和黄嘌呤氧化酶也是产生或利用活性氧的中介物。还原氧在许多正常状态的生物学过程中具有肯定作用，但形成过多也会损害神经细胞。同样，在多巴胺代谢的过程中，氧化反应是其重要的组成部分，它不仅通过单胺氧化酶B和A，而且通过自动氧化至神经黑色素(neuromelanin)这些代谢途径产生的中间产物或副产物，包括过氧化氢、超氧阴离子(0
2
－)及氢氧根(OH
－)，其中以OH
－自由基对细胞的毒性最大。后两者统称自由基，它可以和细胞的脂膜相互作用引起脂肪的过氧化。在PD病人中黑质自由基增加，脂肪的过氧化可引起细胞膜的破坏和导致细胞死亡。所有氧化反应需要电子输送、在有铁或者铝、铜存在时，氧接受了电子可产生0
2
－和OH
－。在氧化反应同时黑质细胞内的多巴胺氧化物，聚合成黑色素与铁结合产生Fento反应亦会有OH形成。由于自由基的增加，引起脂质过氧化物的聚集，以及铁的聚集，这两个过程均引起神经元
变性。铁元素能够容易地使自由基形成，神经黑色素是一个铁离子贮池。PD病人中铁元素与对照组比增加40%ｖ50%，且主要是三价铁，而结合态的铁蛋白减少，持铁蛋白的摄粒作用，通过受体中介使铁通过进入细胞。并增加氧化应激。这项观察与实验模型中铁的负载能够产生PD的改变相耦合。同时发现在PD病人脑中、铁能够引起线粒体复合酶?的缺陷、但缺乏实验根据。有关氧化应激与自由基假说引起神经元
变性在PD中仍在争论之中。
总之，PD并非单一因素所致，可能有多种因素参与。遗传因素可使患病易感性增加，但只有在环境因素及年龄耉化的共同作用下，通过氧化应激。线粒体功能衰竭及其他因素等机制才导致黑质多巴胺能神经元大量
变性并导致发病。
