痛风和高尿酸血症--掌上医讯 | 做医生关注的新闻

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概述：痛风(gout)是由于遗传性或获得性病因，引起嘌呤代谢紊乱所致的疾病。其临床特征是；高尿酸血症及由此引起的痛风性急性关节炎反复发作，痛风石沉积，痛风石性慢性关节炎和关节畸形，常累及肾脏引起慢性间质性肾炎和尿酸性肾结石形成，也可由尿酸结石引起急性肾功能衰竭。西方历史上许多著名的将相帝王患有痛风，故又将痛风称为帝王病，也因此一直被视为和—酒肉―有密切关系的富贵病。痛风病的历史，可追溯到17世纪，著名神经学家Thomas Sydenham首次详细描述痛风症状，但直到19世纪才知道痛风和尿酸之间的密切关系。1950年后，人们可以精确地测定血尿酸值，并使用偏振光显微镜，观察被多形核白细胞吞噬的尿酸钠盐结晶(monosodium urate，MSU)以确定诊断。20世纪60年代发现的Lesch-Nyhan综合征候群，揭示了痛风和嘌呤代谢酶，次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶(HGPRT)的关系。近年来，利用分子生物学技术，发现痛风与基因突变或基因丢失有关。20世纪80年代，临床医生发现了一种新的现象，并将之称为—细胞能量危机标记―(a marker for cell energy crisis)，常见于监护病房中某些特别病重的病人、激烈运动后的正常人、长期大量饮酒者、肝糖贮积病?型(von Gierke病)的患者等。经研究发现，这些患者的高尿酸血症有一共同的致病机制：即ATP分解加速(the net degradation of ATP)。近代痛风的研究由Thomas sydenham在1683年最早对本病进行描述，他以自身患痛风34年之体会对痛风的临床症状做了详细的介绍，1776年Scheele阐明了痛风病人的肾结石由尿酸所组成，数年后Woolaston从痛风石中分离出尿酸，因而把临床病理归因于尿酸。1856年Garrod提出用尿酸测定确定为诊断痛风的特殊实验室检查。以后由Fisher阐明尿酸的化学结构，确定尿酸是嘌呤代谢的最终产物。近年来利用分子生物学技术发现痛风与基因突变或基因丧失有关。80年代有学者发现痛风患者的高尿酸血症有一共同的发病机制，即ATP分解加速(the net dagradetion)，常见于病房中某些特别危重的病人，如急性心梗，激烈运动后的正常人，癫痫持续状态，长期大量饮酒者，肝糖原沉积症第一型(von Gierke病)的患者。原因为过多的ATP分解使其分解产物AMP增加，AMP可通过去磷酸化形成腺苷和经脱氨基形成次黄嘌呤核苷酸两条途径使尿酸生成增多。第二次世界大战后东方人的痛风与高尿酸血症病例明显地增加，近年流行病学调查发现，东方人痛风发病率甚至高于西方人。当今中国台湾患痛风者比比皆是，痛风已不再局限于少数达官贵人，而成为一种新的文明病。1988年中国台湾埔里社区的研究表明，30岁以上成人的高尿酸比例相当高。患病率达17.3%，其中男性20.3%，高于女性14%。此外，根据1991ｖ1992年金门县金湖镇的大规模社区性流行病学调查结果，同样发现男性高尿酸血症患病率达25.8%，女性高尿酸血症患病率达15.0%。其中，高尿酸血症患者罹患痛风的比例男性为11.5%，女性为3%。痛风是嘌呤代谢紊乱和(或)尿酸排泄减少所引起的一组疾病。临床特点为高尿酸血症(hyperuricemia)、反复发作的急性单一关节炎(recurrent acute monoarthritis)、尿酸钠盐形成痛风石(tophus)沉积、痛风石性慢性关节炎，若未经适当治疗，最终通常发展为痛风性肾病(gouty nephropathy)。原发性痛风患者中有不到l%为嘌呤代谢酶缺陷所致，而大多数病因不明，临床以痛风性关节炎为主要表现，常伴有高血脂病、高血压病、糖尿病、动脉硬化及冠心病等。继发性痛风可由肾脏病、血液病及药物等原因引起，痛风为其并发症。世界各地痛风发病率差异显著，从欧洲和美国的0.13%ｖ0.37%至新西兰的Maori成年男性的10%不等，随着社会发展和生活水平的提高，发病率逐渐上升。第一和第二次世界大战期间，在欧洲急性痛风性关节炎并不常见，当每天蛋白质食物再度丰富后，关节炎发病率又回到战前水平。过去日本国内痛风发病少见，但随着该国蛋白质消耗增加，现在痛风亦变得常见。国内痛风的临床报道也逐渐增多，尤其是80年代以来，增加显著。高尿酸血症是痛风最重要的生化基础，但并不是痛风的同义词，只有发展为炎症性关节炎或痛风石才能称为痛风。所有类型痛风约占关节炎病例的5%。临床上可将痛风和高尿酸血症分为原发性和继发性两大类。原发性者病因大多未阐明，属多基因遗传，少数是由于酶缺陷引起，常伴高脂血症、肥胖、糖尿病、高血压病、动脉硬化和冠心病等。继发性者是由组织细胞核内核酸大量分解如白血病和肿瘤化疗引起的，或因肾功能衰竭使尿酸排泄减少，或由于各种药物如双氢克尿噻抑制肾小管排泄尿酸，或由于体内有多量酮酸生成而抑制尿酸从尿中排泄所造成。其中除核酸分解加快使尿酸增高外，大多是由于尿酸排泄减少所致。原发性痛风及高尿酸血症与继发性者的分类(表1)。目前由于对痛风发病机制的深刻了解，临床医生可应用许多疗效显著的药物，如丙磺舒(probenecid)、别嘌呤醇(allopurinol)、苯溴香豆酮(benzbromarone)、非类固醇抗炎药(NSAID)等。

1 临床表现展开

2 病因和发病机制展开

发病机制：

1.发病机制拥有尿酸(氧化)酶(uricase)的物种，能将尿酸转化为溶解性较高、更易排出的尿囊素(allantoin)，故血清尿酸水平低而无痛风存在。人(Homo sapient)和几种类人动物(hominoid species)是在进化过程中发生尿酸氧化酶基因突变性灭活的，从这点来说，人类的高尿酸血症是尿酸分解代谢的先天性缺陷造成的。溶解状态的尿酸，作为活性氧包括由氧和超氧化氮衍生的过氧亚硝酸盐的清除剂(scavenger)，可能是于人有利的。高尿酸血症血清中尿酸浓度取决于尿酸生成和排泄速度之间的平衡。人体内尿酸有两个来源，一是从富含核蛋白的食物中核苷酸分解而来的，属外源性，约占体内尿酸的20%；二是从体内氨基酸、磷酸核糖及其他小分子化合物合成和核酸分解代谢而来的，属内源性，约占体内总尿酸的80%。对高尿酸血症的发生，显然内源性代谢紊乱较外源性因素更为重要。核素示踪研究，正常人体内尿酸池的尿酸平均为1200mg，每天产生约750mg，排出500ｖ1000mg，约2/3经尿排泄，另1/3由肠道排出，或在肠道内被细菌尿酸氧化酶分解。正常人体内血清尿酸浓度在一个较窄的范围内波动，国内正常男性平均值为339δmol/L(5.7mg/dl)，女性平均值为256δmol/L(4.3mg/dl)，血尿酸水平的高低受种族、饮食习惯、年龄以及体表面积等多种因素的影响。一般而言，尿酸随年龄的增加而增高，尤以女性绝经期后更为明显，男性常较女性为高，但女性绝经期后血尿酸水平可与男性者接近，临床上常以超过上述平均值或高于同性别正常人均值两个标准差(SD)以上为高尿酸血症。由于痛风是由尿酸晶体而非溶解状态尿酸引起的，因此— 高尿酸血症―是由尿酸在体液中的溶解度而非尿酸水平的统计学分布决定的。单位时间内尿酸生成量超过处理即保持溶解的能力，就有尿酸单钠晶体在细胞外沉积下来。外周关节的温度(膝关节约32?，踝关节约29?)，也使尿酸溶解度大为减低。如再触发炎症反应，即可发生痛风。

(1)对导致过量嘌呤生物合成的机制，可能有分子缺陷；如嘌呤代谢酶的数量增多或活性过高；酶活性降低或缺乏。

①酶的数量增多或活性过高：

A.磷酸核糖焦磷酸酰胺转移酶(PRPPT)数量增多和活性增高：此酶是限速反应酶，能催化形成1-氨基-5-磷酸核糖(PRA)反应，PRPPAT增多，PRA生成也增多，使次黄嘌呤核苷酸合成增多，以致尿酸生成增多。腺苷酸或鸟苷酸减少时，对此酶的抑制减低。尿酸生成增多。

B.PRPP合成酶活性增高：此酶能促进核酸和嘌呤碱的合成，使尿酸生成增多。

C.黄嘌呤氧化酶(XO)活性增高：此酶可加速次黄嘌呤氧化成黄嘌呤，进而加速黄嘌呤生成尿酸。XO活性增高，系由于继发性肝脏内酶诱导作用所致，并非先天缺陷。

D.谷胱甘肽还原酶过多：此酶过多可催化还原型磷酸烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(IVADPH)和氧化型谷胱甘肽(GSSG)，变成烟酰胺腺嘌呤二苷酸磷酸(NADP)和还原型谷胱甘肽(GSH)。NADP为磷酸戊糖环路的辅酶，过多时可促进磷酸戊糖环路，从而使5-磷酸核糖合成增多，由此导致磷酸核糖焦磷酸(PRPP)增多，尿酸产生增多。

②酶活性降低或缺乏：

A.次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶(HGPRT)缺乏：此酶能促使次黄嘌呤转换成次黄嘌呤核苷酸、鸟嘌呤转换成鸟苷酸，当HGPRT缺乏时，PRPP消耗减少，PRPP积累，因而使尿酸生成增多。

B.葡萄糖-6-磷酸酶缺乏：可引起?型糖原累积症。6-磷酸葡萄糖不能变为葡萄糖，代谢转向磷酸葡萄糖酸，部分再转变为5-磷酸核糖。

C.谷氨酰胺酶缺乏：该酶缺乏，使谷氨酰胺分解减少，谷氨酰胺贮积，合成嘌呤碱的基质增多。

D.谷氨酸脱氢酶活性低下：可使谷氨酸脱氢生成Ω-酮戊二酸减少，而转向谷氨酰胺增多，使嘌呤及尿酸合成增多。

高尿酸血症的主要原因是尿酸产生过多，占70%ｖ80%，尿酸排泄过低者只占25%。大多数原发性高尿酸血症病人，24h尿尿酸排泄量在正常范围内，20%ｖ25%的病人排出增多。尿中尿酸排泄增多的病人，其嘌呤合成异常增多；而尿中尿酸排泄量正常的病人，也有2/3病人嘌呤产生过多。肾脏排泄尿酸有赖于肾小球滤过，近端肾小管重吸收(98%ｖ100%)，分泌(50%)和分泌后再吸收(40%ｖ44%)。当肾小球滤过减少，或肾小管对尿酸盐的再吸收增加，或肾小管排泄尿酸盐减少时，均可导致高尿酸血症。

(2)尿酸的生成和清除机制：可与血浆中尿酸钠沟通的全身总尿酸库，是由尿酸生成和处置速率决定的，痛风病时扩大(表3A B)。黄嘌呤氧化酶(xanthine oxidase)作用于底物嘌呤碱基次黄嘌呤(hypoxanthine)和黄嘌呤(xanthine)，产生尿酸。膳食中嘌呤通过肠上皮中分解酶(包括黄嘌呤氧化酶)，大多降解为尿酸。限制嘌呤摄入，可使血清尿酸水平稍降(0.6ｖ1.8 mg/dl)，但吸收差异在高尿酸血症的发生上，未见有何影响。大多数尿酸都是肝黄嘌呤氧化酶作用于次黄嘌呤及黄嘌呤产生的，它们来自衰耉细胞的核酸和细胞嘌呤核苷酸代谢更新，后者的生物合成途径有二，即—补救―性(—再利用―)和—新合成―(图4)。

多数尿酸皆由肾清除，约1/3在肠内被细菌降解，肾功能障碍时，细菌对尿酸的降解明显增加。促使尿中尿酸排出增多的促排尿酸药(uricosuric agents)是阻断尿酸的回收，而其他药物和弱有机酸，则是抑制肾脏对尿酸的分泌，而使血清尿酸水平增高。禁食、酒精代谢、酮酸中毒时的高尿酸血症，即由于后面这种机制。

细胞内嘌呤代谢和—代谢性― 高尿酸血症发生途径。—新合成―途径时，次黄苷酸(肌苷酸)(IMP)的嘌呤环(次黄嘌呤)是由磷酸核糖焦磷酸(PPRP)衍生的核糖-5-磷酸主链上前体组建的，此通路在IMP处分开，产生腺苷酸(腺苷-磷酸)(AMP)和鸟苷酸(鸟苷-磷酸)(GMP)及其衍生物。—补救―途径时，预成嘌呤基次黄嘌呤、鸟嘌呤和腺嘌呤(来自IMP、GMP和AMP)在次黄嘌呤转磷酸核糖基酶(HPRT、)和腺嘌呤转磷酸核糖基酶(APRT)作用下，与PP-核糖-P直接缩合，再生成这些核糖核苷酸。由核苷酸更新形成的次黄嘌呤，有些进入肝脏，而由黄嘌呤氧化酶(XO)分解为尿酸，其余皆由HPRT处理。

补救途径(就能量需要而言更为经济)能减低更新合成活动，因为(1)HPRT和APRr对PP-核糖-P的亲和性比酰胺核糖基转移酶(酰胺PRT)高。

HPRT缺乏必然造成一切次黄嘌呤和鸟嘌呤作为尿酸的丧失，同时由于抑制性核苷酸形成减少和可用于酰胺PRT反应的PP-核糖-P浓度的增加，也使新合成途径出现代偿性增加。遗传性PP-核糖-P合酶—作用亢进―变异型个体，PP-核糖-P形成增多，刺激酰胺PRT，而使嘌呤新合成大为增多。

核苷酸分解增多可因XO底物生成增多和酰胺PRT释出抑制而使血中尿酸水平增高。葡萄糖-6-磷酸酶缺乏(?型糖原病)时的高尿酸血症和痛风，即与此机制相关：葡萄糖-6-磷酸是在消耗肝腺三磷(ATP)的代价下聚集的，AMP则降解为尿酸。可使核苷酸分解的情况如缺氧、某些糖类的代谢、正常人剧烈运动和代谢性肌病患者中度运动时，血中尿酸可能迅速增高。(5NT=5-核苷酸酶；PNP=嘌呤核苷酸磷酸化酶；ADA=腺苷脱氨酶；AK=腺苷激酶)

(3) 高尿酸血症的发生机制：有证据显示约10% 痛风病人尿酸生成过多，即尿中尿酸排出量超逾正常值＋2SD(即限制嘌呤膳食时＞600mg，正常膳食时＞800mg)。生成最多的是两种罕见的嘌呤核苷酸合成调节的遗传性缺陷时，即补救酶次黄嘌呤-鸟氨酸转磷酸核糖基酶(hypoxanthine-guanine phosphoribosyltransferase)缺乏和磷酸核糖焦磷酸合成酶(phosphoribosyl pyrophosphate synthetase)活力亢进。

尿酸即三氧嘌呤，是机体嘌呤代谢的产物。正常情况下，尿酸在血液中大部分以尿酸钠形式存在，37?、pH 7.4时尿酸处于深解状态，游离于血液中。尿酸主要由肾脏排泄，机体通过动态平衡使血尿酸量维持在一定范围内，男性不超过417δmol/L(7mg/dl)，女性不超过357δmol/L(6mg/dl)。

原发性痛风绝大多数发病原因不明，约90%发病的直接机制与肾脏排泄量下降有关，极少数在儿童及青春期出现的痛风与遗传有关。有明确发病因素者称为继发性痛风，如Lesch-Nyhan综合征及von Gieke病。遗传因素和环境因素相互作用决定着高尿酸血症的形成，20% 痛风病人的一级亲属中有高尿酸血症。

大多数特发性痛风 ta
【病因】

病因：高尿酸血症是临床生化检查中常遇到的问题。正常人每天产生的尿酸如果生成速率与排出率相当，则血尿酸值能保持恒定状态，否则可造成高尿酸血症。有关高尿酸血症的病因与分类，可大致分为产生过多型的代谢性原因(10%)与排泄不良型的肾脏性原因(90%)(表2)。

1.遗传因素从古代即已发现痛风有家族性发病倾向。原发性痛风患者中，10%ｖ25%有痛风的阳性家族史，从痛风病人近亲中发现15%ｖ25%有高尿酸血症。因此认为原发性痛风是染色体显性遗传，但外显性不完全。高尿酸血症的遗传情况变异极大，可能为多基因性。很多因素均可影响痛风遗传的表现形式，如年龄、性别、饮食及肾功能等。现已确定有两种先天性嘌呤代谢异常症是性连锁的遗传，即次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶(HGPRT)缺乏型及5-磷酸核糖-1-焦磷酸合成酶(PRPP synthetase)活性过高型，女性为携带者，男性发病。在继发性痛风中，肝糖贮积病?型(von Gierke病)是染色体隐性遗传。总之，尚须找到各型痛风更为特异性的表现型后，才能明确遗传模式。

次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶(hypoxanthine-guanine phosphoribosyl transferase，HGPRT)为嘌呤代谢中的重要补救酶(salvage enzyme)，具有催化次黄嘌呤或鸟嘌呤转化成各自核苷单磷酸IMP(次黄嘌呤核苷酸)或(3MP(鸟嘌呤核苷酸)的功能，PRPP为其作用底物。HGPRT提供了一条替代路径来合成核苷酸，这种特性使其在杂交瘤(hybridoma)技术中(使用HAT培养液)能起筛选存活细胞的作用；在临床研究方面，HGPRT完全缺乏，造成了PRPP蓄积，加速了嘌呤合成，最终造成尿酸的生成过多。

这种HGPRT完全缺乏所造成的临床疾病称为Lesch-Nyhan综合征候群(Lesch-Nyhan syndrome)，为一性连锁遗传病。病情始自幼儿期，最典型的临床特征为自残症(self-mutilation)、舞蹈症、智能不全等神经症状；又因过量的尿酸，导致痛风、肾结石等，病人常因感染或肾衰竭而早逝，其发病率白种人中约每10万新生婴儿中有1例。HGPRT酶仍具部分活性的患者也可以发生这一综合征候群，其临床症状常以痛风和(或)尿路尿酸结石为主，可无或仅有轻微的神经症状。

林孝义等过去的研究，中国台湾人红细胞中HGPRT酶活性为每分钟1.00ｖ2.20nmol/mg蛋白质，并就严重痛风或异常神经症状的患者与家庭进行分析，结果证实了3例Lesch-Nyhan综合征候群。第1例是4岁儿童，有明显的自残行为、舞蹈症及智能不全，尿液及B超检查显示在肾脏组织与尿路系统有大量的尿酸钠盐结晶沉淀，且其HG-PRT酶活性完全缺乏。经分析病人的家谱，发现其3位舅父均于3岁前因类似症状而死亡，故推知这是性连锁遗传疾病，患者的外祖母与母亲为HGPRT基因缺陷的携带者。第2例为1岁的小男孩，因尿布上有黄结晶及高尿酸血症而证实，他的弟弟也在3个月时因HGPRT、完全缺乏而证实为相同疾病，故知亦为性连锁遗传。

痛风研究的最大突破是对嘌呤代谢途径，尤其是HGPRT酶的了解。近年来美国休斯敦Baylor医学中心Caskey等领导的一组研究人员已成功地分析出了57 kb HGPRT基因的核苷顺序。中国台湾第1例Lesch-Nyhan综合征候群男童的发病已证实为基因点状突变(pointmutation)所致。

2.相关疾病因素痛风常伴有高血压病、高三酰甘油血症、动脉硬化、冠心病及 2型糖尿病(NIDDM)。在耉年痛风患者死亡原因中，心血管因素超过肾功能不全。但痛风与心血管疾病之间并无直接因果关系，只是二者均与肥胖、饮食因素有关，限制饮食或降低体重均可改善病情。其他伴有痛风的疾病，如骨髓增生性疾病和溶血性贫血、慢性肾病、肾性尿崩症、铅中毒、铍中毒、类肉瘤、甲状旁腺功能亢进、Down症候群及银屑病等，是由于核酸加速分解导致尿酸过多和(或)因肾脏排泄尿酸减少所致。

3.嘌呤代谢与清除因素首先了解尿酸的物理化学性质(图1)。尿酸为三氧嘌呤(trioxypurine)，呈弱酸性，其解离常数(PKa)分别为5.75(第9个氮位解离)和10.3(第3个氮位解离)。其解离度和血液pH值有关。人体血液的pH为7.4，血清中约98%的尿酸为游离状态的尿酸离子，它可和钠结合成为尿酸钠盐(monosodium urate)。在正常生理状态下，人类血清尿酸在7mg/dl左右即达饱和状态，尿酸在超饱和状态时容易形成针状微结晶体析出，以痛风石的形式沉积在关节软骨、滑膜等结缔组织。肾髓质因钠浓度较高，易导致微小痛风石沉淀于肾间质组织，造成间质组织炎，久而久之可导致尿酸钠盐肾病变(urate nephropathy)。

尿酸是人类嘌呤代谢的最终产物。人体尿酸有两个来源，从富含嘌呤或核蛋白的食物中来的属外源性，约占体内尿酸的20%；由体内氨基酸、核苷酸及其他小分子化合物合成和核酸分解代谢而来的为内源性，约占体内总尿酸的80%。对高尿酸血症的发生，内源性代谢紊乱较外源性因素更为重要。高嘌呤饮食可使血尿酸浓度升高，甚至达到相当于痛风患者的程度。虽然高嘌呤饮食并非痛风的原发病因，但大量吸收嘌呤可使细胞外液尿酸值迅速发生变化，常是痛风性关节炎急性发作的诱因。

参与尿酸代谢的嘌呤核苷酸有次黄嘌呤核苷酸(IMP)、腺嘌呤核苷酸(AMP)及鸟嘌呤核苷酸(GMP)3种。其合成代谢有两条途径：一是主要途径，即生物合成(biosynthesis)，从非嘌呤基的前体，经过一系列步骤合成次黄嘌呤核苷酸(IMP)，而后转换腺嘌呤核苷酸(AMP)或鸟嘌呤核苷酸(GMP)；二是补救途径(salvage pathway)，直接从肝脏中来的嘌呤碱基(purine base)合成嘌呤核苷酸(nucleotide)，如腺嘌呤(adenine)?腺嘌呤核苷酸，次黄嘌呤(hypoxanthine)?次黄嘌呤核苷酸，或鸟嘌呤(guanine)?鸟嘌呤核苷酸。嘌呤代谢速度受5-磷酸核糖-1-焦磷酸(PRPP)和谷氨酰胺(glutamine)的量以及鸟嘌呤核苷酸、腺嘌呤核苷酸和次黄嘌呤核苷酸对酶的负反馈控制来调节(图2)。

人类尿酸生成的速度主要决定于细胞内PRPP的浓度，而PRPP合成酶、次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶(hypoxanthine-guanine phosphoribosyltransfer-ase，HGPRT)、磷酸核糖焦磷酸酰胺转移酶(phosphoribosyl pyrophosphate aminotransferase)及黄嘌呤氧化酶(xanthine oxidase)为其中重要的酶，而磷酸核糖焦磷酸酰胺转移酶为限速反应酶。

研究发现，正常人体内尿酸池的尿酸，平均为1200mg，每天产生750mg，约2/3经肾脏清除，1/3由肠道排出体外。尿酸大部分是以游离尿酸钠盐形式由肾脏排出的，少部分尿酸可被破坏，主要是分泌人肠道的尿酸被细菌分解为尿囊素(allantoin)和二氧化碳。在痛风患者并未发现尿酸分解减低，实际上，在高尿酸血症时，特别是发生肾功能衰竭后，进入肠腔分解的尿酸只会增加，成为重要的二线防御。因此，嘌呤合成代谢增高和(或)尿酸排泄减少是痛风患者血清尿酸值增高的重要机制。

进食嘌呤饮食5天后，发现90% 痛风患者属于尿酸排除不良型，但其肾功能仍正常，主要是肾脏排除尿酸的阀值较正常人高。病人的血尿酸值超过正常人1ｖ2mg/dl才开始有相当的尿酸排泄。该缺陷在尿酸量正常者中尤为明显。肾脏排泄尿酸有赖于肾小球滤过、近端肾小管再吸收(98%ｖ100%)、分泌(50%)和分泌后再吸收(4

3 流行病学展开

流行病学：年龄与性别对血尿酸值的影响很大。青春期以前的男子平均值约3.3mg/dl，但是青春期以后，男性血中尿酸值增加较女性快，然后维持高峰恒态(plateau)，其值约5.2mg/dl，至中年后，血尿酸值逐渐增高，此后痛风发作的几率亦增加，于50岁达到高峰。青春期后，女性血尿酸值上升不明显，于更年期后才迅速上升，达到与男性相似的血尿酸值，这可能是由于雌激素(estrogen)对肾脏排泄尿酸有促进作用。

高尿酸血症病人多肥胖，常合并高三酰甘油血症、高血压病等，其他影响血尿酸值的因素包括肌酸酐、饮酒、饮食等。无痛风发作的高尿酸血症患者，是由于高尿酸血症的程度和持续的时间都不够。

高尿酸血症的发病率因种族和地区不同而有差异，欧美地区2%ｖ18%，南太平洋的土著人群如Nauru(Micronesian)则高达64%。中国台湾原住民痛风患病率正引起学界重视，根据葛应钦(1997)调查40岁以上男性原住民痛风患病率为9.2%，其中又以布农族31.3%最高。痛风的发病率则远低于高尿酸血症。欧美痛风的发病率占总人口数的0.13%ｖ0.37%，年发病率为0.20%ｖ0.35%。

中国台湾地区因经济及食物的改变，致使痛风患者急剧增加。陈正言发现痛风病人数目随着中国台湾经济水准提高而递增，1960ｖ1963年痛风占风湿病专科门诊人数的5%，至1982ｖ1985年统计已高达15.6%，1988年陈清朗发表了多达4000例痛风的临床分析。周碧瑟(1988)在南投县的埔里镇作了社区性流行病学调查，发现30岁以上人群的高尿酸血症者很多，发病率为17.3%，其中男性20.3%(样本542人)高于女性的14.6%(样本616人)。血中尿酸平均值4.8±1.8mg/dl，男性为6.4±1.8mg/dl，高于女性5.2±1.5mg/dl。

金门县金湖镇的流行病学研究结果指出：在年轻时期，高尿酸血症的危险因子主要为高血脂，例如，高三酰甘油及高胆固醇等，这项结果反映出早期高尿酸血症的形成和饮食习惯有重要之相关。一旦进入中年时期，除了高血脂外，高尿酸血症和一些生活习惯有显著的相关，例如饮酒、肥胖等。此外，如高血压、肾功能异常等临床症状也可能开始合并出现。到了耉年时期，最重要的危险因子则为利尿剂的使用与肾脏合并症的产生。由于利尿剂本身在许多地区一直被使用为高血压治疗的第一线药物，虽然血压得到了相对的控制，但取而代之的则为血中尿酸值的上升。

进一步探讨高尿酸血症演变为痛风的危险因子，1996ｖ1997年金门县金湖镇的第二次追踪研究结果发现，男性5年的痛风累积发生率为18.83%。无症状高尿酸血症演变成为痛风的危险因子模式主要为：第一，尿酸浓度为最重要的因素，无症状高尿酸血症患者现存尿酸浓度每增加1个单位(mg/dl)，未来痛风的发生机会也随之增加5倍。第二，在现存条件中，血中肌酸酐值也能预测未来罹患痛风的相对危险性。第三，其他因子如体重的增加、利尿剂的使用、喝酒习惯等在高尿酸血症的疾病进展过程中可能导致血中尿酸值的迅速波动，进而导致急性痛风。因此，对于无症状高尿酸血症患者，应当先着眼于现存尿酸浓度与肌酸酐值的长期监控，此外，控制体重，避免使用利尿剂治疗高血压，控制喝酒习惯等，以预防血中尿酸值的迅速波动而避免急性痛风的发生。

此外，流行病学研究观察到高尿酸血症与胰岛素拮抗症候群及心脏血管疾病之间的相关。Warld HJ(1998)、Lehto(1998)及Alderman MH(1999)等学者在其研究中均指出尿酸浓度无论对于糖尿病或高血压均是非常重要的独立危险因子，且尿酸浓度与胰岛素抗阻之间的关系存在着直接的相关。因此对于高尿酸血症患者，不仅要预防痛风发生，应当进一步关心高尿酸血症所代表在某种程度胰岛素抗性的存在。无症状高尿酸血症患者往往因没有痛风症状的发生，而忽略了高尿酸血症的潜在危害。其罹患各种慢性疾病的比例往往会较正常人群高。

4 实验检查展开

5 辅助检查展开

6 诊断要点展开

诊断：中耉年男性突然反复发作下肢如

跖、踝及膝等单关节红、肿、疼痛，伴血尿酸增高，即应考虑痛风可能。关节的疼痛和炎症对秋水仙碱治疗有迅速的反应，具有特征性的诊断意义。滑囊液中白细胞内见到典型针形双折光尿酸结晶或痛风石镜检有尿酸盐结晶沉积，则诊断可以确定。

1.外周关节突发严重关节炎症，特别是发生在下肢关节时，应想到痛风。如有分次发作史(非发作期症状全无)，亦有助于诊断。偏振光镜检发现滑液中白细胞有闪亮的负性双折光尿酸单钠针形晶体即可确诊。滑液中白细胞数5000ｖ5万/mm ³以上不等，视炎症的急性程度而定。滑液还应作革兰染色和培养，因可能同时伴有感染。

2.测定24h尿中尿酸排出量很有意义，特别是面对疑为代谢性病因的显著高尿酸血症青年患者时。应在非发作期，对嘌呤摄入施加中度限制3天后收集尿样。如在此情况下，测得排出量在600mg/1.72m ²/d以上，即提示尿酸生成过多，日排出量在800mg以上的，须深入检查原发或继发性痛风的具体亚型，前者如次黄嘌呤鸟嘌呤转磷酸核糖基酶(HGPRT)缺乏或磷酸核糖焦磷酸合成酶活力亢进；后者如骨髓增生性病变等。尿中尿酸排出增多，还使肾结石的发生风险增加，这类病人的痛风应以别嘌醇，而非用促排尿酸药治疗。

3.诊断标准

(1)1977年美国风湿病学会急性痛风关节炎分类标准(表4)。

    (2)1985年Holmes标准：具备下列一条者：
    ①滑囊液中白细胞有吞噬尿酸盐结晶的现象；
    ② 关节腔积液穿刺或结节活检有大量尿酸盐结晶；
    ③有反复发作的急性关节炎、无症状间歇期、高尿酸血症及对秋水仙碱治疗有效者。

痛风慢性关节炎及痛风性肾病无明确的诊断标准，大多发生于持续高尿酸血症及急性关节炎反复发作之后，结合相关的临床表现及辅助检查，不难诊断。

7 诊断与鉴别诊断展开

鉴别诊断：由于痛风病人的临床表现多样化，有时症状不典型，尚须做如下鉴别诊断：

1.无症状期如仅发现有高尿酸血症，必须排除继发性的高尿酸血症，应详细询问病史以除外各种药物因素，如噻嗪类药物、依他尼酸(利尿酸)、速尿、乙酰唑胺(醋氮酰胺)及小剂量阿司匹林等，均可使血尿酸增高。仔细观察临床表现，结合有关实验室检查，对有否高血压性心血管病、肾脏病、血液病及铅中毒等常有所帮助。为了鉴定是否为尿酸合成过多，可进低嘌呤饮食3ｖ6天之后测定24h尿中尿酸含量，进行实验前后对比。我国正常人在低嘌呤饮食条件下，24h尿酸排泄量为210ｖ600mg，如血尿酸增高，且尿中排出在实验前后均偏高者，提示为合成增多。同时还可测定尿酸及肌酐排出的比值，在无或低嘌呤饮食条件下为0.34ｖ0.43，尿酸合成增多者大于此值。已知为尿酸合成增多者，还应进一步查找尿酸合成增多的原因，如血尿酸增高而24h 尿尿酸减少或为正常，可能属于排泄困难，应进一步查明肾脏功能等，以明确病因。除测定血尿素氮及肌酐外，还应测定肌酐清除率，进行酚红排泄试验及测定尿比重等，以分别查明肾小球及肾小管功能状态。有时仅有高尿酸血症而无其他症状，应进行随访观察。

2.急性关节炎期应除外下列各种关节炎：

(1)急性风湿性关节炎：典型表现为游走性多关节炎，以对称性累及膝、踝、肩、腕、肘及髋等大关节为主，常伴有风湿热、皮肤及心脏等表现。血清溶血性链球菌抗体(包括ASO＞500U，抗链球菌激酶＞80U，抗玻璃酸酶＞128U)测定增高， C反应蛋白多阳性，血尿酸不高，水杨酸类制剂治疗有效。

(2) 化脓性关节炎与创伤性关节炎：痛风初发时常易与化脓性或创伤性关节炎混淆，但后两者血尿酸不高，滑囊液检查白细胞内无尿酸钠结晶，创伤性关节炎有较重受伤史，化脓性关节炎滑囊液培养可培养出致病菌。

(3)假性痛风：由焦磷酸钙沉积于关节软骨所致。大多见于耉年人，以膝关节受累最多见，急性发作时酷似痛风，但血尿酸正常，关节滑囊液含焦磷酸钙结晶或磷灰石，X线片示软骨钙化。

(4)其他关节炎：如红斑狼疮，多见于年轻女性，血尿酸正常。瑞特综合征多见于男性，一般不伴尿酸增高，但伴有结膜炎和尿道炎。

3.慢性关节炎期的鉴别诊断

(1) 类风湿关节炎：多见于年轻女性，好发于手足近端指间关节和腕、膝、踝等关节，一般属多关节性、对称性。但血尿酸不高，类风湿因子阳性，X线片示关节面粗糙，关节间隙狭窄，甚至关节面融合及骨质疏松，与痛风性骨质缺损有明显区别。

(2) 银屑病性关节炎：常非对称性累及远端指间关节并伴严重关节破坏，关节间隙增宽，趾(指)端骨质吸收，骶髂关节也常受累，临床表现酷似类风湿关节炎。约20%病人有血尿酸增高，与痛风不易区别，但有皮损可资鉴别。有时可与痛风并存，更难鉴别。

(3)结核变态反应性关节炎：由结核杆菌感染引起变态反应所致。常见原发结核病灶，多位于肺，其次为淋巴结。常有消瘦、盗汗、乏力等中毒症状。表现为游走性多发性关节痛，可有急性关节炎病史，也可仅表现为慢性关节痛，但无关节强直畸形。常由小关节开始，逐渐波及大关节，易受累的关节有指、腕、膝、踝、肩及腰椎等。关节周围及双小腿皮肤常有结节性红斑。实验室检查血沉增速，结核菌素试验强阳性，ASO、类风湿因子、 C反应蛋白等均阴性，抗结核治疗有效。

(4)其他慢性关节病变有肥大性关节病、创伤后及化脓性关节炎后遗症等，也须注意鉴别。血尿酸增高等有助诊断。

8 预防展开

预防：

1.致残分析

(1) 痛风的急性关节炎期和慢性关节炎期，可使全身大小多个关节受累。急性期关节红、肿、热、痛和活动受限。随着急性关节炎反复发作和关节内痛风石增大，关节结构可被破坏致关节畸形和活动障碍。

(2) 痛风病人肾尿酸结石的发病率为25%左右，结石堵塞肾小管，可引起急性肾功能衰竭，危及患者生命。

2.人群预防对有关节疼痛的中耉年男性病人都应该考虑有痛风性关节炎的可能，可测定血清中尿酸的含量进行筛选。

3.个体预防

(1)一级预防：饮食控制：痛风患者应采用低热能膳食，以保持理想体重。同时，避免高嘌呤食物，主要包括动物内脏、沙丁鱼、蛤、蛇等，海味及浓肉汤，其次为鱼虾类、肉类、豌豆等。各种谷类制品、水果、蔬菜、牛奶、奶制品、鸡蛋，豆腐豆浆，含嘌呤最少。严格戒饮各种酒类，多饮水保持尿量。

(2)二级预防：避免促使尿酸盐结晶的诱因：避免受凉受潮、过度疲劳、精神紧张，穿鞋要舒适，防止关节损伤，慎用影响尿酸排泄的药物，如利尿剂、小剂量阿司匹林等。对有典型关节炎发作表现，具有家族史的中、耉年男性应考虑本病，以便做到早期诊断。

(3)三级预防：对巨大的痛风结石如有穿破的危险，或在关节邻近影响关节功能者，应考虑手术切除。对已穿破形成窦道者，可将尿酸盐结晶刮除，等肉芽组织形成后再植皮。如关节已有严重破坏者，必要时可作关节融合。

防治伴发疾病：同时治疗伴发的高血压病、高脂血症、糖尿病、冠心病、脑血管病等。

9 治疗方案及原则展开

治疗：目前对痛风仍无根治药物。临床治疗要求达到以下4个目的：
    ①尽快终止急性关节炎发作；
    ②防止关节炎复发；
    ③纠正高尿酸血症，防止尿酸盐沉积于肾脏、关节等引起各种并发症；
    ④防止尿酸肾结石形成。具体治疗措施应根据病情发展阶段来确定。

1.一般治疗控制饮食，防止过胖，避免进食高嘌呤食物，如动物内脏(脑、肝、肾)、骨髓、海味、螃蟹等含嘌呤最丰富；鱼虾类、肉类、豌豆、菠菜等亦含一定量嘌呤。肥胖患者须限制总热量摄入，以逐渐达到或接近理想体重。但降低体重不宜过快，因脂肪等组织分解过快，可引起血酮体及乳酸浓度升高，抑制尿酸排泄，甚至诱发痛风发作。一般来说，选用中等度蛋白及低脂肪饮食较为理想。平日宜多饮水，以使每天尿量不少于2000ml，有利于尿酸排泄。对痛风病人家族要进行普查，以便及早发现无症状性高尿酸血症并定期随访和复查。避免过度劳累、紧张、饮酒、受冷、受湿、关节损伤及使用妨碍尿酸排泄的药物。

2.急性期治疗病人应卧床休息，抬高患肢，一般应休息至关节疼痛缓解72h之后始可恢复活动。对受累关节局部热敷或外敷三圣散，可消炎止痛。药物治疗越早越好，早期治疗可使症状迅速缓解，延迟治疗则可致疗效下降而使炎症不易控制。常用药物有秋水仙碱、非甾体类抗炎药和糖皮质激素等，具体药物如下(表5)：

(1) 秋水仙碱：对本病有特效，初用时每小时口服0.5mg或2h 1mg，至症状缓解或出现恶心、呕吐、腹痛、腹泻等胃肠反应时停用。一般需用4ｖ8mg，症状可在6ｖ12h内缓解，24ｖ48h内控制，以后可给维持量0.5mg，2ｖ3次/d。胃肠道反应剧烈者，可将此药注射剂1ｖ2mg溶于20ml生理盐水中于5ｖ10min内缓慢静脉注入，但应注意不要使药液外漏。按病情需要，6ｖ8h后可以再注射。一次发作中，总量不宜超过4ｖ5mg。对肾功能减退者，初期24h内不宜超过3mg。因本药静脉注射胃肠道反应相对较少，应警惕其中毒反应。毒性反应包括脱发，骨髓抑制导致的白细胞减少，血小板减少症，贫血和肝损害。胃肠反应常于症状缓解时出现，若出现腹泻可服用复方樟脑酊1ｖ4ml，直至腹泻停止。本药可引起生育缺陷，妊娠前3个月应避免使用。秋水仙碱的药理作用可能是抑制白细胞的趋化及吞噬尿酸盐晶体，抑制溶酶体和乳酸的释放。由于本药临床疗效显著，有时对诊断困难的病例可做试验性治疗，以助鉴别诊断。

(2)非甾体类抗炎药：当痛风诊断肯定时，常选用非甾体类抗炎药以终止关节炎急性发作。

① 吲哚美辛：应用最为广泛。初剂量25ｖ50mg，每8小时1次，症状减轻后改为25mg，2ｖ3次/d，连服3天。副作用有胃肠反应、眩晕、皮疹及水钠潴留等。活动性消化性溃疡患者禁用。

② 保泰松：有明显抗炎作用，且能促进肾脏排泄尿酸盐，对发病数天者仍有效。初剂量0.2ｖ0.4g，以后每4ｖ6小时,0.1ｖ0.2g，症状好转后减为0.1g，3次/d，连服3天。此药在用秋水仙碱出现难以接受的副作用或无效时方可应用。

③其他：如羟布宗(羟基保泰松)、布洛芬、吡罗昔康(炎痛喜康)、萘普生等，治疗急性痛风均有一定疗效。开始治疗时给予全部治疗量，至临床症状明显改善后减量至完全停服。阿司匹林剂量过小有滞尿酸作用，每天用量超过4g才有排尿酸作用，但易中毒，多数病人不能耐受此剂量。

(3)ACTH及泼尼松：对病情严重而秋水仙碱等治疗无效时，可用ACTH 25mg加入葡萄糖溶液中静脉滴注，或用40ｖ80mg分次肌注，也可给予泼尼松每天30mg分次口服，持续2ｖ3天。该组药物疗效迅速，但停药后易—反跳复发―。临床上常加用秋水仙碱0.5mg，2ｖ3次/d，以防止—反跳―。病变局限于单个关节者，可用可的松( 醋酸可的松)25ｖ50mg作关节腔局部注射，疼痛常在12ｖ24h内完全缓解。

3.发作间歇期及慢性期治疗为了预防痛风急性发作，防止各种并发症的发生，在此阶段仍需积极治疗。秋水仙碱在控制痛风的急性炎症疗效甚好，但并不降低血尿酸浓度，亦不增加尿尿酸排泄。单纯饮食控制只能使血尿酸下降59µmol/L(1mg/dl)左右。因此，在发作间期及慢性期须使用抗高尿酸血症的药物，使血尿酸浓度下降并维持在378µmol/L(6.4mg/dl)以下，以防止痛风石形成，减轻肾脏损害。

    降低血尿酸治疗的指征：
    ①经饮食控制血尿酸浓度仍在416ｖ472µmol/L(7ｖ8mg/dl)以上者；
    ②有痛风石或尿酸钠沉着的X线证据者；
    ③每年急性发作两次以上者；
    ④ 关节症状持续不能控制者；
    ⑤有肾功能损害者。降低血尿酸的药物有促进尿酸排泄和抑制尿酸合成两类。这两类药物均无消炎止痛作用，且在使用过程中有动员尿酸进入血液循环，诱致急性关节炎发作的可能，因此不宜在急性期应用。在选择哪一类药物上，常根据患者肾功能及24h尿酸排出量决定，每天尿酸排出量低于600mg及肾功能良好者，多用排尿酸药；若肾功能减退及每天尿酸排出量多于600mg，可选用抑制尿酸合成药；若血尿酸增高明显及痛风石大量沉积的病人，亦可二者合用，有使血尿酸下降及痛风石消退加快的作用。因排尿酸药能增加别嘌呤醇及其代谢产物的排泄，二者合用时亦应适当增加后者用量。

(1)排尿酸药物：目前常用有下列3种：

① 丙磺舒：主要抑制肾小管对尿酸再吸收，增加尿酸排泄。为防止尿酸自肾脏大量排出时引起的肾脏损害及肾结石副作用，此药宜从小剂量开始，0.5g/d，分两次口服，两周内逐渐增至(1ｖ1.5g)/d，分3ｖ4次口服，最大剂量为3g/d，只有已试用2ｖ3个月疗效不显著时，才能增大到该剂量。但易发生胃肠反应、皮疹、头痛和药物热等。如发生上述副作用，可及时应用磺吡酮。

② 磺吡酮：是保泰松的衍生物，抑制肾小管对尿酸的再吸收，排尿酸作用较丙磺舒强，也从小剂量开始，100mg/d，分两次口服，以后于10天内逐渐增量到300ｖ400mg/d，分3ｖ4次口服，每天最大剂量为600mg。本品也有胃黏膜刺激作用，有消化性溃疡者慎用。

③苯溴马龙：为强有力的利尿酸药，对不宜用丙磺舒和别嘌呤醇或具有广泛痛风结节者尤为适用。用法为25ｖ100mg，1次/d。副作用有胃肠反应、皮疹、发热、肾绞痛和痛风急性发作。国内本药治疗痛风总有效率为89%。

在排尿酸药物治疗过程中，应口服碳酸氢钠3ｖ6g/d，以碱化尿液，并应多饮水，保持每天尿量在3000ml以上，以利于尿酸排出。

(2)别嘌呤醇：此药能抑制黄嘌呤酶，使次黄嘌呤及黄嘌呤不能转化为尿酸，同时也可抑制嘌呤的生物合成。适用于尿酸合成过多，血尿酸过高，对排尿酸药物无效或过敏，肾尿酸结石反复形成或肾功能衰竭及骨髓增生性疾病化疗前后等情况。每次100mg，2ｖ3次/d口服，可增至每次200mg，3ｖ4次/d。与排尿酸药物合用可

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