小儿急性淋巴细胞性白血病--掌上医讯

解释收起

概述：急性淋巴细胞性白血病(pediatric acute lymphoblastic leukemia )是最常见的儿童肿瘤性疾病，是指前体B、T或成熟B 淋巴细胞发生克隆性异常增殖所致的恶性疾病。白血病细胞起源于骨髓，确诊时骨髓中的正常造血成分通常被白血病细胞所代替，并经血行播散，累及骨髓外组织和器官(如肝脏、脾脏、淋巴结等)，引起相应的临床表现。近40年来，特别是20世纪80年代以后，对儿童ALL的基础和临床研究取得了巨大的成就，儿童ALL已成为可以治愈的恶性肿瘤，是当今疗效最好、治愈率最高的恶性肿瘤性疾病之一，给其他儿童恶性肿瘤的治疗带来了信心和合理的临床研究模式。目前小儿ALL的完全缓解(CR)率可达95%以上，5年以上持续完全缓解(CCR)率可达65%ｖ80%。

1 临床表现展开

2 病因和发病机制展开

发病机制：有关白血病发病机制的研究甚多，包括对分子遗传改变、预后因素、分子流行病学及药物遗传学等方面的研究。推测有两种可能，即获得性遗传损伤可激活细胞的初始致癌基因或灭活肿瘤抑制基因(抗癌基因)，二者均可导致肿瘤监控能力丢失，使白血病细胞失控性增殖。这些遗传学上的改变可以为点突变、基因扩增、基因缺失或染色体易位。

染色体易位在许多白血病中可以见到。易位可隐藏一个基因到新的位置，使新的初始致癌基因变为启动子或在其他独特基因上成为增强因子。例如在t(8；14)这个染色体易位上，免疫球蛋白重链基因的增强因子是与MYC基因接近的并列成分，导致Burkitts 淋巴瘤。易位也可以发生在两个基因之内，导致基因重排和嵌合蛋白。如在ALL和CML上发现的t(9；22)易位。

混合白血病(mix linge leukemia，MLL)基因重排和11q23异常可以发生在淋巴系和髓系白血病，如Ph染色体可以在Ph染色体阳性ALL的髓系或红细胞系的早期细胞中检出，提示在ALL患者，除淋巴系统外可累及多系造血干细胞。

【病因】

病因：可能导致发生儿童白血病的因素包括遗传、环境、病毒感染、免疫缺陷因素，但对每一个白血病患儿来说常不能确定其个体的致病原因。

1.病因

(1)环境因素：接触电离辐射有利于白血病的发生，二次世界大战时日本发生原子弹爆炸后，当地白血病发病率增高即证实这一点。接触治疗性辐射也增加白血病的发病率。长期接触苯等有毒化学物品与急性非淋巴细胞白血病有关。其他与ALL发病可能有关的化学物品有除草剂、杀虫剂、孕妇酗酒、避孕药、烟草及化学溶剂，但这些因素与ALL发病的确切关系尚不肯定。

(2) 感染因素：Smith等研究发现孕妇宫内胎儿感染可增加5岁以下儿童患ALL的危险。感染导致ALL危险性增加的机制可能是感染导致基因组的不稳定性增加。资料证明 EB病毒感染可能与L ₃型ALL相关，也有ALL发病与HIV 感染相关的病例报告。甲型肝炎病毒感染与儿童ALL高发病率有关。改善公共卫生状况可降低母亲孕期感染及新生儿感染。对降低ALL的危险性将起到不可忽视的作用。

母乳喂养可降低婴儿感染性疾病的发生。喂养方式与儿童急性白血病(AL)的相关性报道不一，目前的观点倾向于母乳喂养可降低儿童白血病发生的危险。

与感染相关的其他因素包括免疫接种、动物接触史、药物应用史(如氯霉素)、季节变化等，它们与儿童白血病的确切相关性尚无定论。

(3)免疫缺陷：先天性免疫缺陷者淋巴系统恶性肿瘤的发病率增高。

(4)先天性基因(遗传)因素：早期文献报道对确诊时年龄2个月和14岁的同卵双胞胎通过分子生物学方法研究证明，来自宫内同一胎儿、同一细胞扩增或突变后的同卵双生的同胞ALL的发生是一致的。由于这种疾病在双胞胎没有临床的和生物学上的差异。有人猜测某些独生子的白血病可能起源于胎内。并且进一步推测附加因素或出生后环境因素导致在出生后的任何时间发生白血病。为验证这一假设，研究者用新生儿血印记检测现有的克隆或与患者相关的特殊白血病相关融合基因序列(TEL-AML1)，发现t(12；21)与TEL的非易位等位基因的缺失之间的相关性在B系ALL最常见。这些研究提示儿童急性淋巴细胞白血病为胎内起源。

有报告白血病患儿(包括ALL)同胞的白血病发病率比普通人群高2ｖ4倍。单卵双胎中一个发生白血病后，另一个发生白血病的机会高达25%；发病年龄越小，另一个发病的机会越高；当发病年龄＞7岁时，另一个发病的机会明显减少。说明白血病的发生可以有先天性遗传因素参与，但确切的基因因素尚未十分明了。

2.分型根据形态学、免疫学和遗传学分型(即MIC分型)，可分为几个亚型。治疗及预后与分型密切相关。

(1)形态学分型：目前国际通用FAB分型，即按照细胞大小、核浆比例、核仁大小及数目、胞浆嗜碱程度，将急淋分为L1ｖL3三型(表1)。

小儿ALL以L1型最多见，占70%左右，L2型为25%左右，L3型仅占0%ｖ4%。

(2)免疫学分型：白血病发生学的成熟遏制学说认为，白血病是造血细胞的某一克隆被阻滞在某一分化阶段上并异常增殖的结果。因此白血病细胞具有相应的正常细胞分化阶段的免疫标志。国际上用—分化簇―(CD：cluster of differentiation)对单克隆抗体(McAb)统一命名。

目前将ALL主要分为T细胞系和B细胞系两大类。儿童ALL以B细胞系为主，占80%左右。B细胞系ALL又可分为若干亚类，目前尚无统一标准，各家不一，有的分为4型(表2)，有的分为6型。T细胞学ALL一般分为3型(表3)。

由于白血病细胞具有—异质性―和—非同步性―，其免疫表型的表达差异非常大。少数病人可以同时或先后表达两种或两种以上系列的特征，称为混合性白血病(mixed lineage leukemia，MAL)或杂合性白血病(hybrid leukemia，HAL)。这类白血病可能起源于多能干细胞。一般分为3型：

①双表型：指同一个白血病细胞同时表达淋系和髓系特征。

②双系型(双克隆型)：指同时存在具有淋系和髓系特征的两群独立细胞群。

③转换型：指白血病细胞由一个系列向另一个系列转化。

(3)细胞遗传学分型：由于细胞遗传学的发展，特别是高分辨分带技术以及分子探针的应用，使白血病的分型又向前推进一步。目前发现90%以上的ALL具有克隆性染色体异常。

染色体异常包括数量异常和结构异常。ALL多数表现为46条染色体，其中以假二倍体为主，其次为超二倍体。

①数量异常：

A.超二倍体：约占ALL的1/4，以前B-ALL多见。虽然二倍体可累及任何一条染色体，但以4、6、10、14、17、18、20、21及X染色体最常见。

B.假二倍体：即伴有结构异常的46条染色体，常表现为染色体易位。以L2型多见。

C.亚二倍体：较少见，约占3%ｖ8%，以45条者居多，一般为20号染色体缺失。

②结构异常：儿童ALL中，已发现近40种非随机的染色体结构异常，其中约50%为染色体易位，多数已明确其基因定位。对于儿童白血病而言，比较重要和常见的有：

A.t(1；19)(q23；p13)：多见于儿童pre-BALL。位于19p13的E2A基因是一种看家基因，属于HOX基因家族。E2A/PBXI融合基因的pre-BALL预后和治疗效果较差。

B.t(12；21)(p13；q22)：这是近些年才被发现的一种较为常见的染色体易位。位于12p13的TEL基因具有螺旋-回转-螺旋结构，同样编码一种转录因子。具有这种易位的ALL预后较好，原因不清。

C.t(8；21)(q22；q22)易位：主要见于AML-M2。位于8q22的ETO基因含有2个锌指结构，可能编码一种转录因子。但目前认为AML1/ETO融合基因的形成并非白血病发病的关键因素，必须有其他遗传学改变才能造成发病。

D.t(9；22)(q34；q11)：见于95%的CML和3%ｖ5%的儿童ALL。这是最为经典的白血病染色体易位，其结果是产生了BCR/ABL(break-point cluster region gene，abelson oncogene)融合基因。这被认为是细胞恶变的根本原因。另外，BCR/ABL融合基因还被认为是检测微小残留病(MRD)的重要标志。

E.t(15；17)(q24；q21)：见于AML-M3。形成PML/RARΩ融合基因，具有这种易位的AML-M3对全反式维A酸治疗较敏感，同时，PML/RARΩ也被认为是检测MRD的重要标志。

F.inv(16)(p13；q22)：见于AML-M4Eo。染色体倒位的结果产生了CBF?/MYHl1(平滑肌肌球蛋白重链基因)融合基因。

G.涉及MLL基因的染色体畸变：MLL基因位于11q23，又称为ALL1、HRX、Hrtx1基因，具有转录因子和DNA甲基转移酶的许多特性。涉及它的染色体畸变包括t(1；11)、t(4；11)、t(6；11)、t(9；11)、t(10；11)、t(11；17)、t(x；11)等，多见于婴儿白血病，包括ALL、AML和MDS等，因此被称为mixed lineage leukemia gene，患儿预后多较差。

由于白血病涉及的染色体易位如此众多，如何快速简便地检出这些畸变便成为临床亟待解决的问题。北京儿童医院目前已建立并开始采用多重PCR方法检测新诊断白血病患儿的染色体易位情况，这种方法采用8个平行PCR反应，同时检测29种白血病相关的染色体结构畸变/易位(包括87种mRNA剪接变异株)。目前已检出的畸变有t(1；19)、t(7；10)、t(8；21)、t(9；22)、t(12；21)、t(15；17)、TAL1D、dup(11q23)等8种染色体畸变(13种剪接变异株)。

(4)MIC分型：1985年4月在比利时组成了MIC协作组，将形态学、免疫学和细胞遗传学结合起来，制定了MIC分型(表4，5)。

(5)临床分型：临床一般将ALL分为标危(standard risk，SR)和高危(high risk，HR)两大类。1998年6月山东蓉城中华医学会儿科血液学组—小儿急淋白细胞诊疗建议―分型如下：

①与小儿ALL预后确切相关的危险因素：

A.＜12个月的婴儿白血病。

B.诊断时

3 流行病学展开

4 实验检查展开

实验室检查：
1.外周血象白细胞的改变是本病的特点。白细胞总数可高于100×10⁹/L，约30%在5×10⁹/L以下。低增生性ALL时白细胞数可很低，外周血象类似再生障碍性贫血，三系均降低，也未见幼稚细胞。高增生性时可高至数十万，较多患儿外周血中可见到幼稚细胞。未成熟淋巴细胞在分类中的比例可因诊断早晚和分型而不同。多数超过20%，亦有高达90%以上者。少数病人在早期不存在未成熟淋巴细胞，此类淋巴细胞为主。
外周血象红系、髓系和巨核系中常有?2系的异常变化，多数患儿有贫血。贫血一般为正细胞正色素性。但严重者，其MCV可能增高，可能由于骨髓红细胞生成障碍所致。淋巴细胞总和?30%，多超过50%以上，甚至高达90%以上。有的骨髓几乎全部被淋巴细胞型(T-ALL)：约占儿童ALL 10%ｖ15%，常表达T淋巴细胞分化抗原标志，如CD1、CD2、CD3、CD4、CD5、CD7、CD8以及TdT等。临床上可伴有纵隔增宽、外周血白细胞计数高。
(2)B系淋巴细胞型(B-ALL)：约占儿童ALL 80%ｖ90%，可大致分为未成熟型(以发育成熟过程依次包括B淋巴祖细胞性、早期前B淋巴细胞性和前B淋巴细胞型)和相对成熟型。胞浆免疫球蛋白(CyIg)从无到有，继之细胞膜表面免疫球蛋白(SmIg)的出现反映了B细胞向成熟方向发育的过程。SmIg阳性常提示为相对成熟型。B系淋巴细胞其他常用的分化抗原标记有TdT、HLA-DR、CD19、CD22、CD10、CD20以及CD24，其中CD20、CD10出现较晚，至前B淋巴细胞型才出现。成熟B淋巴细胞淋巴细胞比例仍大于25%。具备上述危险因素?1项者为高危ALL(HR-ALL)，提示预后较差，需较强烈的治疗方案；不存在其中任何一项者为标危ALL(SR-ALL)，提示预后较好，在合理治疗下，长期无病生存率可达70%ｖ85%。
7.其他检查白血病发病时可造成凝血酶原和白血病细胞大量破坏，致使LDH增高。

5 辅助检查展开

6 诊断要点展开

7 诊断与鉴别诊断展开

鉴别诊断：临床诊断ITP、再生障碍性贫血、粒细胞减少症、传染性单核细胞增多症、各种关节炎、类白血病反应时应想到本病，当不能肯定除外白血病时，即应及时作骨髓穿刺涂片进一步明确诊断。

应与下列疾病进行鉴别：

1. 类白血病反应外周血白细胞增多、显著增多和(或)出现幼稚白细胞者称为类白血病反应，通常有感染、中毒、肿瘤、失血、溶血、药物等原因。粒、单核细胞类白血病反应中常有白细胞显著增加，又有外周血中出现幼稚白细胞，但前者中性粒细胞碱性磷酸酶积分显著增高。淋巴细胞性外周血白细胞可轻度增加，但出现幼稚淋巴细胞。一般而言，去除诱因后类白血病反应即可恢复正常，而且通常类白血病反应外周血中红细胞及血小板不受影响，骨髓无白血病样改变。临床上偶有病例的类白血病反应，难与白血病鉴别，此时宜严密观察，辅以免疫、遗传等方法仔细区别。

2. 再生障碍性贫血本病出血、贫血、发热和全血减少与白细胞减少的ALL相似，易与低增生性白血病混淆，但是本病肝、脾、淋巴结不肿大，骨髓增生低下而无原始、幼稚细胞比例增高现象。

3. 恶性组织细胞病本病是单核-巨噬细胞系统恶性增殖性疾病，临床上可出现发热、贫血、出血、肝、脾和淋结肿大，以及全身广泛浸润性病变，很难与白血病鉴别。外周血象也与白血病相似，出现Hb和BPc下降，白细胞降低者超过半数，且可发现幼稚红细胞和幼稚粒细胞，只是若发现恶性组织细胞则高度提示本病。骨髓增生活跃或减低，网状细胞增多，可见到多少不等的组织细胞，按形态可分为一般异常组织细胞、单核样组织细胞、淋巴样组织细胞、多核巨型组织细胞和吞噬型组织细胞，如果见到大量吞噬型组织细胞且出现一般异常组织细胞，则支持诊断本病。恶性组织细胞增生症缺乏特异性诊断手段，骨髓象支持而临床不符合者不能诊断，反之临床支持而骨髓象不符合者不能排除诊断，所以本病依靠综合分析诊断，有时骨髓及淋巴结等活检可以提儿童血液与肿瘤疾病供一定证据。

4. 传染性单核细胞增多症本症为EB(Epstein-Barr) 病毒感染所致。临床有发热，皮疹，咽峡炎，肝、脾、淋巴结肿大；血象白细胞增高以淋巴细胞升高为主，且变异淋巴细胞常达10%以上。临床表现及血象易与急白相混淆，但本症恢复快，骨髓象无原幼淋巴细胞出现，检测EBV特异性抗体如EBV-VCA-IgM等可确诊。

5.风湿与类风湿关节炎发热、关节痛、贫血、白细胞增高等与ALL类似，但肝、脾、淋巴结多不肿大，行骨髓检查则不难区别

6. 骨髓增生异常综合征(myelo dysplastic syndrome，MDS) 是一组因造血干细胞受损而致骨髓病态造血和功能紊乱性疾病。本病以贫血为主要表现，可伴有不同程度的出血、肝脾淋巴结肿大，少数病例还有骨痛。MDS不仅应与急性白血病相鉴别，而且有20%ｖ30%的病例最终转变成急性白血病。本症骨髓象呈现三系或二系或任一系的病态造血，红系如比例过高(＞60%)或过低(＜5%)，出现环铁粒幼红细胞、核分叶、碎裂或多核等红细胞。巨核系可出现淋巴样小巨核、单圆核小巨核、多圆核巨核细胞等。粒-单核系可见原粒或幼单核细胞增多和形态改变，但是原始细胞(或原单幼单)的比例＜30%，因而不能诊为急性白血病。

国外有人提出ANLL的诊断步骤可按图1进行临床考虑，其中包括与MDS的鉴别诊断。

8 预防展开

9 治疗方案及原则展开

治疗：近20年来，由于新的抗白血病药物不断出现，新的化疗方案和治疗方法不断改进，ALL的预后明显改善。现代的治疗已不是单纯获得缓解，而是争取长期存活，最终达到治愈，并高质量生活。

1.原则联合化疗是白血病治疗的核心，并贯彻治疗的始终。其目的是尽量杀灭白血病细胞，清除体内的微量残留白血病细胞，防止耐药的形成，恢复骨髓造血功能，尽快达到完全缓解，尽量少损伤正常组织，减少治疗晚期的后遗症。

ALL 化疗的主要原则是按临床危险型选择不同强度的治疗方案，强调早期连续合理强烈化疗和坚持长期持续化疗，同时给予鞘内化疗预防CNSL的发生。化疗过程中应密切观察，进行有效的对症治疗和并发症的预防和治疗，包括瘤细胞性栓塞，肿瘤溶解综合征，水、电解质平衡，贫血，出血，DIC，各脏器特别是心、肝、肾正常功能的维持，各种感染及各种化疗药物毒性反应的防治。同种异体造血干细胞移植适用于难治性及复发性病例，宜在CR后进行移植。

2.ALL 化疗包括诱导缓解治疗、缓解后巩固治疗、CNSL预防性治疗、再诱导治疗、维持和定期强化治疗。

(1) 白血病的缓解标准是：

①完全缓解(CR)：

A.临床无贫血、出血、感染及白血病细胞浸润表现。

B血象：血红蛋白＞90g/L，白细胞正常或减低，分类无幼稚细胞，血小板＞100×10 ⁹/L。

C.骨髓象：原始细胞加早幼阶段细胞(或幼稚细胞)＜5%，红细胞系统及巨核细胞系统正常。

②部分缓解：临床、血象及骨髓象3项中有1或2项未达到完全缓解标准，骨髓象中原始细胞加早幼细胞＜20%。

③未缓解：临床、血象及骨髓象三项均未达到完全缓解标准，骨髓象中原始细胞加早幼细胞＞20%，其中包括无效者。

(2)缓解治疗：此阶段治疗目的是在白血病细胞还没产生耐药前，用化疗的方法迅速最大限度去杀伤白血病细胞，恢复骨髓正常造血功能同时避免发生致命的化疗药物毒性反应及感染。通常用几种药物联合化疗能杀死99%的白血病细胞，恶性细胞从10 ¹²减少至10 ⁸，使骨髓中原幼淋＜5%即达到CR。小儿ALL的诱导缓解治疗中应用2种药物VP使90%以上小儿获CR，加L-ASP，CR率仅稍有提高。在高危小儿ALL治疗中用
四、五种药联合化疗，CR率虽然不增加，并且增加了药物毒性带来的风险，但主要的是减少复发，提高长期EFS率。此阶段支持治疗是保证强化疗顺利进行的关键，需合理输注红细胞、血小板和非格司亭(G-CSF)。预防和治疗感染，使病人能安全度过骨髓抑制期。

ALL诱导缓解治疗首选国内外常用的标准方案VDLP方案：即长春新碱(VCR)1.5mg/m ²，每周1次×4次；柔红霉素(DNR)30mg/m ²，每周1次，共2ｖ3次(HR-ALL用3次，SR-ALL用2次)；门冬酰胺酶(L-Asparaginase，L-ASP)6000ｖ10000U/m ²。隔天1次，共6ｖ8次(HR-ALL用8次，SR-ALL用6次)；泼尼松(Prednisone)每天60mg/m ²。分3次口服，共28天，减停7天。95%病人在28ｖ35天时能达完全缓解(CR)。

白血病达缓解后如没有进一步的治疗，剩下10 ⁸ 白血病细胞将增殖，导致复发。在CR后进一步减少残留白血病细胞的治疗包括巩固治疗、维持治疗及中枢神经系统预防性治疗。

(3)缓解后巩固治疗：巩固治疗或后期强化疗指在CR后立即进行几个疗程的强烈化疗。早期强化疗在用哪些药物联合巩固、强度上各治疗组尚无统一的方案。

BFM治疗组在维持治疗早期再重复诱导缓解方案VDLP。美国SJCRH则用替尼泊苷和阿糖胞苷(Ara-C)改进了高危型ALL的预后。

推荐用CAT方案，环磷酰胺(CTX)800ｖ1000/m ²第1天，阿糖胞苷(Ara-C)每天100mg/m ²×7天，2次/d(每12个小时1次)，皮下注射，硫鸟嘌呤(6-TG)或巯嘌呤(6-MP)，每天75mg/m ²，晚间顿服×7天；HR-ALL时可采用中、大剂量阿糖胞苷(Ara-C)，1ｖ2g/m ²，每12个小时1次×(4ｖ6)次，环磷酰胺(CTX)和巯嘌呤(6-MP)同上。

(4)CNSL及其他髓外白血病预防：由于体内存在—血-脑脊液屏障―和—血睾屏障―等白血病细胞的天然药物性庇护所，髓外白血病的复发直接影响白血病的存活时间，导致全身复发，因此庇护所预防性治疗日益受重视，若不进行庇护所预防，有40%的小儿ALL在CR后3年内发生CNSL，CNSL占小儿ALL复发的75%。男孩7.7%发生睾丸白血病。CNSL发生是因为中枢神经系统是白血病细胞的庇护所，往往微量白血病细胞在诊断ALL时已潜入，由于血脑屏障的存在，常用的化疗药物如长春新碱(VCR)、柔红霉素(DNR)、阿糖胞苷(Ara-C)、环磷酰胺(CTX)、门冬酰胺酶(L-ASP)等不易透过血脑屏障杀灭脑脊液中的白血病细胞，而往往在脑膜上增殖并发生CNSL，继而导致骨髓及其他髓外复发。因此庇护所预防性治疗十分重要，应从化疗之初就开始并贯穿整个维持治疗。主要措施：

①采用大剂量甲氨蝶呤(HD-MTX)增加血液和脑脊液中的药物浓度，可有效预防CNSL及睾丸白血病的发生。诱导治疗开始后2ｖ5天起每周鞘内注射甲氨蝶呤(MTX)、阿糖胞苷(Ara-C)、地塞米松(DX)—三联― 化疗1次，共5ｖ6次，以后每3个月1次至治疗结束。甲氨蝶呤(MTX)剂量为12.5mg/m ²(最大12.5mg)；阿糖胞苷(Ara-C)1mg/kg(最大50mg)；地塞米松(DX)0ｖ2岁为2.5mg，＞2岁5mg。

②全身化疗药物中采用脑脊液浓度较高药物如依托泊苷(VP _l6)和IDA。门冬酰胺酶(L-ASP)虽然不能直接通过血脑屏障，但也可减少脑脊液中

10 并发症展开

11 病程和预后展开

【预后】

预后：自然病程较短，若不治疗，一般多在6个月内死亡，平均病程约3个月。自从应用联合化疗以来，预后有了明显改善。缓解率可达95%以上，目前发达国家如德国BFM协作组，美国St.Jude儿童研究医院(SJCRH)的5年无病生存率已达到80%，国内5年无病生存率达74%以上。随着长期无病生存率的提高，长生存ALL患儿的远期生活质量越来越受到重视。通过对生长发育，心、肺、肝、肾等脏器功能以及运动功能、神经心理等方面的随访调查，认为未接受放疗的ALL患儿，可健康无病生存。目前儿童ALL被认为是一种可治愈的恶性肿瘤。

1.治疗前的预后因素小儿ALL的预后优于成人ALL。影响小儿ALL预后因素很多，因此主张根据不同的预后因素将小儿ALL分为标危和高危型两组(表9)。有些主张分为标危、中危、高危型。对于小儿ALL预后影响较大的因素主要包括：年龄、白细胞总数、染色体改变、免疫学及形态学分型，以及是否合并CNSL等。目前公认的影响预后最主要因素：

(1)年龄：几乎所有文献均肯定年龄是重要的独立因素。2ｖ10岁的小儿ALL预后好，CR率可达95%，5年无事件生存率(EFS)达70%以上。而年龄小于12个月的婴儿预后极差，这可能与婴儿多伴染色体t(4；11)易位和急性杂合性白血病有关。

(2)外周血白细胞总数：大量研究表明，白细胞总数对CR率及EFS均有十分重要的影响。白细胞总数是影响小儿ALL预后最关键因素。一般认为白细胞?50×10 ⁹/L定为高危因素。无论对ALL或AML，高白细胞高于100×10 ⁹/L，临床治疗中CR率低，存活期短，预后差。

(3)细胞遗传学异常：随着染色体分带技术的发展，几乎所有的研究都肯定染色体异常对ALL的CR、存活期均有十分重要的意义。是判定高危因素的关键指标。PH ¹( )ALL 染色体异常中儿童占5%。他们存活期短，预后差。检查病人的BCR-ABL融合基因常比t(9；22)染色体易位更易发现。有染色体异常的t(9；22)及t(4；11)预后差。大多数t(4；11)ALL具有前B-ALL的免疫表型并可同时表达髓系抗原，提示此类ALL可能为更早期的干细胞来源。

(4)免疫学分型：由于强化疗改变ALL亚型和预后以及细胞染色体技术研究的深入，免疫学分型与预后的关系的报告不尽相同。过去认为CD10 ALL预后较好，新的研究表明CD10 ALL的预后好坏主要取决是否伴有Ph¹( )或BCR-ABL融合基因。一般认为在儿童ALL中早期前B-ALL、C-ALL及前B-ALL亚型预后好。B-ALL少见仅占1%ｖ2%。大多数具有L3的形态学特征和伯基特(Burkitt)淋巴瘤的细胞遗传学特征。过去认为预后差，由于强化疗应用出现戏剧性的改变，儿童B-ALL长期存活可达50%以上。T-ALL约占ALL的10%ｖ15%，多发生在10岁以上年长儿，多伴高白细胞，纵隔肿物预后较差。对ALL伴髓系抗原表达(My )的预后意义有不同观点。一般认为儿童ALL伴髓系抗原表达(My )预后意义不大，但认为ALL有CD34表达的预后差。但需进一步研究证实。

(5)其他：白血病浸润部位多数认为有肝、脾、淋巴结肿大，预后差，但这些因素常受细胞遗传学异常、免疫学分型、年龄、白细胞等因素的影响。一般认为初诊时合并中枢神经系统或睾丸受累及纵隔肿物是预后不良的指标。

根据以上评分标准，积分?3分者为高危ALL，积分不到3分者为标危ALL。

在上述诸因素中，发病年龄和外周血白细胞总数是最重要的预后因素，有研究指出，这两项占预后因素比重的60%。如白细胞数大于100×10 ⁹/L,常合并中枢神经系统白血病；如白细胞数大于50×10 ⁹/L，年龄小于1岁或大于10岁，其4年无病生存率仅为64%。

2.治疗相关的预后因素近年来，通过多个中心的ALL疗效总结，发现治疗反应对预后的意义很大，即用泼尼松每天60mg/m²1周，外周血幼稚细胞?1×10⁹/L者为高危因素，此即为泼尼松诱导试验(prednisone induced test)。同时还发现，有髓外浸润[如白血病]的ALL亦为高危因素。但要确诊白血病细胞。

    另一种治疗反应是诱导缓解治疗后第19天复查骨髓，可能出现3种情况：
    ①骨髓明显抑制，原淋幼淋＜5%；
    ②骨髓呈不同程度抑制，原淋幼淋为5%ｖ25%；
    ③骨髓抑制或不抑制，原淋幼淋＞25%。其中第1种情况预后较好，第3种情况预后较差。如这时周围血仍有幼稚细胞，则不论其骨髓中的原淋与幼淋多少，亦为预后不良的指征。

(1)最重要的治疗相关的因素是诱导缓解治疗达CR时间。研究表明凡化疗后5天内，外周血中幼稚细胞减少一半或化疗后2周骨髓中原幼淋巴细胞下降至5%以下的预后好。北京儿童医院小儿ALL诱导缓解治疗中，采用强化疗后90%以上的患儿在2周时骨髓达CR，大大提高了生存期，使标危及高危型的5年EFS均达74%。

(2)骨髓达CR后，对微小残留病(minimal residual disease，MRD)的治疗也很重要。在小儿ALL治疗需坚持长期的维持治疗及庇护所的预防治疗，疗程需2.5ｖ3年。

(3)原发和继发白血病耐药是化疗失败的重要原因。近十年来对多药耐药(MDR ₁)的临床研究进展迅速，有望使MDR ₁基因逆转，从而克服此治疗中的不利因素。

影响小儿ALL的预后因素很多，各因素是相互关联相互影响的。而且人体是很复杂的机体，单因素或多因素回归分析等方法研究均有局限性。治疗前危险因素中年龄、白细胞数、细胞遗传学异常等对预后影响较大，但通过调整治疗方案，强烈化疗，个体化治疗或采用骨髓移植可明显减低ALL的危险因素。

3.判断预后的指标为根据多年来对影响ALL的认识，1998年中华医学会儿科分会血液学组在山东荣成订出的判断预后的指标为：

(1)小于1岁的婴儿白血病。

(2)诊断时已有中枢神经系统白血病或睾丸白血病(或其他明确的髓外白血病的临床表现)。

(3)染色体核型为t(4；11)或t(9；22)异常。

(4)少于45条染色体的低二倍体。

(5)诊断时外周血白细胞＞50×10 ⁹/L(或病史中外周血白细胞有过?50×10 ⁹/L)。

(6)泼尼松诱导试验第8天，外周血幼稚细胞?1×10 ⁹/L。

(7)标危急淋(SR-ALL)诱导化疗6周不能获得完全缓解者。

具备上述任何一项或多项者均为高危急淋的诊断依据。不具备上述任何一项或染色体有t(12；21)改变的B-ALL为标危急淋。

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