小儿郎格罕细胞性组织细胞增生症--掌上医讯

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概述：郎格罕细胞性组织细胞增生症(Langerhans cell histiocytosis，LCH)为组织细胞增生症?型。1953年Lichtenstein将一组组织细胞浸润为主的疾病命名为组织细胞增生症X，X的含义为—不知原因―。因其共同病理特点为郎格罕组织细胞浸润，故重新命名为郎格罕细胞性组织细胞增多症(Langerhans cell histiocytosis)，郎格罕细胞性组织细胞为一种正常的抗原提呈细胞，但对抗原刺激呈失控性反应。至今发病机制未完全明确。根据发病年龄，病变范围和临床表现，将此类疾病分为3种亚型，包括勒-雪综合征(Letterer-Siwe syndrome，LSD)，韩-薛-柯综合征(Hand-Schüller-Christian disease，HSCD)和骨嗜酸细胞性肉芽肿(eosinophilic granuloma of bone，EGB)。郎格罕细胞组织细胞增生症是一种单克隆起源的树突状细胞增生性疾病，临床表现多样，病变可为局灶性或播散性，是一组发病缓急、临床症状和病变范围差异很大的综合征。迄今为止，病因尚未明了。随着化疗方法的进步，近年来此病的预后得到了明显的改善。

1 临床表现展开

2 病因和发病机制展开

发病机制：

1.发病机制正常的LC起源于骨髓的CD34 干细胞，是一种抗原递呈细胞(antigen-presenting-cell，APC)，可分泌多种具有生物活性的细胞因子。pLCs产生IL-1Ω、IL-1?、IL-4、TNF-Ω、INF-γ、GM-CSF、TGF-Ω和TGF-?等多种细胞因子。这种细胞因子—风暴―是LCH发病机制的重要组成部分并与LCH的临床特征，如炎性增生、坏死、纤维化和溶骨性病变相符。巨噬细胞、嗜酸性粒细胞、巨细胞(giant cell)、淋巴细胞，特别是淋巴细胞产生的细胞因子在LCH病变中也起到非常重要的作用。

LCH的增殖程度接近炎症性组织而低于肿瘤性组织。有学者认为pLCs克隆性增生是对炎症刺激的反应，类似于其他炎症性疾病时T、B或NK细胞的克隆性扩增。病变为良性的，可以修复；而病变是恶性的则可以扩散并有导致致命性结果的高危因素，这可以解释其临床上的症状的多变性，也可以解释成人肺的LCH只是肺部的pLCs的局部浸润。关于LCH是炎性反应还是肿瘤性增生观点不一，但可反映出一些对感染反应性增殖的病例能够发展成为肿瘤性疾病这一事实，例如人类疱疹病毒8(HHV8) 感染所致的卡波肉瘤(Kaposis sarcoma)就是代表之一。Yousem等对成人肺LCH的克隆性进行分子水平的分析发现，只有29%的病变组织显示克隆性，因此不支持肺的LCH是肿瘤性的疾病的假设。肉芽肿被认为是阻止细胞内病原体扩散的生理反应，在肉芽肿时这种细胞增殖与凋亡之间的平衡对高度的细胞逆转和网状聚集起着至关重要的作用。多种原因不明的炎性疾病如良性淋巴肉芽肿病(sarcoidosis)、克罗恩病(Crohns病)和韦格纳肉芽肿病(Wegeners granulomatosis)均有肉芽肿，这种改变对组织起损伤作用而非保护作用。

Geissmann等人的研究证明，在疾病的不同过程中，pLCs的分化程度不同。慢性或骨浸润患者的pLCs表达不成熟的树突细胞表型(如CD68、CD14)，而不表达细胞膜主要组织相容复合物(MHC)?类分子或共刺激分子CD86，同时IL-10为阳性，在成人肺部LCH患者，pLCs表达CD86，IL-10阴性，这些结果进一步提示成人肺LHC与慢性或骨浸润LHC可能是临床及病理生理过程不同的疾病，前者为炎症后纤维增生而非肿瘤过程。同时也可以推测由CD1 ^-的巨噬细胞产生的IL-10在维持pLCs不成熟的特性上起着至关重要的作用。

2.病理学改变 LCH的病理学改变为增生性肉芽肿。pLCs光镜下为单个核细胞，直径约13µm，胞浆为均匀的粉红色，核弯曲呈咖啡豆样或呈多叶状，核染色质不规则，含有1ｖ3个嗜碱性的核仁，核仁明显。电镜下，细胞质边缘不规则，伪足易见，胞浆量丰富，含有数量不等的散射状细胞器，如粗面内质网、游离多核糖体、溶酶体和线粒体等。pLCs的胞浆内含有一种LC所特有的特殊的细胞器-郎格罕细胞颗粒或称Birbeck颗粒，这种颗粒呈长板状，长度190ｖ360nm，宽度为33nm，中央有纹状体，有时末端可见囊状扩张，呈网球拍状或棒状。病灶部位除可见LC外，尚可见到嗜酸性粒细胞、巨噬细胞和淋巴细胞不同程度的增生，此外还有合体多核巨细胞、少数中性粒细胞及浆细胞。随着病情的进展，病变部位可纤维化或黄色瘤样改变，并可见局灶性出血、坏死及含有血黄素颗粒的巨噬细胞。同一器官中可同时出现增生、坏死或纤维化等不同阶段的改变。病变早期仅是单一非充脂LC，病变越久，充脂性细胞(泡沫细胞)越易见。病程长者则可见大量充脂LC和嗜酸性粒细胞，或以嗜酸性粒细胞为主形成肉芽肿，增生中心常有坏死。

通过对LCH标本的冷冻石蜡包埋，经免疫过氧化物酶染色的病理学研究发现郎格罕细胞及pLCs细胞表达MHC的?类和?类蛋白、CD1a、CD4、CD14、S-100、CD74和波形蛋白(vimentin)，同时还表达CD25、IFN-γ、CD11b、CD35、CD21和fascin以及黏附分子CD54和CD58。这些分子可以在激活的郎格罕细胞中检测到。

郎格罕细胞经ATP酶、Ω-甘露糖和S-100蛋白免疫组织化学染色均呈阳性反应，这些免疫组织化学染色已作为LCH的诊断依据之一。

【病因】

病因：LCH的病因及发病机制至今尚不明了。可能的病因学包括感染、免疫功能紊乱和肿瘤等学说。一般认为，LCH无遗传倾向。目前多认为本病是一种免疫性疾病。关于LCH病变的性质仍是争论的热点问题，尽管有少数病例最终发展为恶性肿瘤，但多数研究认为它是一种免疫性疾病。

目前尚无研究证实细菌、真菌感染与LCH的相关性。病毒曾经被疑为LCH的病因，有人提出LCH可能是感染人类疱疹病毒-6(HHV-6)和人类巨细胞病毒(HCMV)所致，但至今尚缺乏有力证据。HHV-8 感染在LCH发病中所占的位置也尚未被确定。总之LCH的超微结构研究未发现病毒颗粒或病毒特异细胞产物。

3 流行病学展开

4 实验检查展开

5 辅助检查展开

6 诊断要点展开

7 诊断与鉴别诊断展开

鉴别诊断：

1.本病应与以下组织细胞增生症相鉴别

(1)窦性组织细胞增生症伴块状淋巴结肿大(sinus histiocytosis with massive lymphadenopathy，SHML)：常表现为双侧颈淋巴结无痛性肿大，其他部位肿大淋巴结及结外病变如皮肤、软组织和骨损害可见于近半数患者。皮肤病变为黄色或黄色瘤样，骨病变为溶骨性损害，因此临床表现及X线表现均与LCH难以鉴别。SHML的组织学改变为组织细胞呈窦性增生，常与其他淋巴样细胞和浆细胞相混，病变细胞无LC细胞典型的核凹陷特点，CD1a抗原阴性，电镜下无Birbeck颗粒。

(2)嗜血细胞性淋巴组织细胞增生症：嗜血细胞性淋巴组织细胞增生症(hemophagocytic lymphohistiocytosis，HLH)包括家族性嗜血细胞性淋巴组织细胞增生症(familial hemophagocytic lymphohistiocytosis，FHL)和病毒相关性嗜血细胞综合征(viral associated hemophagocytic syndrome，VAHS)又称继发性嗜血细胞综合征。

HLH属常染色体隐性遗传病，是一组以发热、全血细胞减少及肝、脾肿大为特征的临床综合征。自然病程短，预后差。

在FHL发现约10%的病例有染色体9q21.3-22异常，20%ｖ30%的病例有染色体10q21-22异常。发病者多为6个月以内婴儿，近50%的病例有阳性家族史，近30%患儿父母有近亲婚配史。高三酰甘油血症(＞2.0nmol/L)、低纤维蛋白原血症和脑脊液中淋巴细胞增多为FHL的典型改变。患儿无皮疹、无骨骼浸润，病灶中无嗜酸细胞浸润可与LCH鉴别。但若缺乏阳性家族史，临床上与VAHS难以鉴别。因此在诊断时应予以注意。

VAHS的临床特点为全血细胞减少，骨髓中单核巨噬细胞增多，并有吞噬血细胞的现象。患儿多有高热、肝脾肿大、肝功能异常和凝血障碍。现认为VAHs除病毒感染外，还可继发于细菌或真菌感染，也称为LAHS(infection associated hemophagocytic syndrome)。感染因素去除后可自愈。

(3) 恶性组织细胞病(malignant histiocytic disorders)：是来源于组织巨噬细胞或组织细胞的少见肿瘤性疾病。其与HLH或SHML等疾病鉴别困难。临床上以成人多见。任何年龄儿童均可发病，常表现为高热、消瘦、衰竭。皮肤黏膜出血、肝脾及淋巴结肿大，脾肿大尤为明显。疾病的早期血象异常不明显，随着病情进展可出现全血细胞减少。病情进展迅速，预后差，病程多不超过6个月。其主要的病理特点为恶性组织细胞或分化较高的组织细胞在肝、脾、淋巴结和骨髓等组织、器官中广泛的灶性浸润，并伴有血细胞被吞噬现象。骨髓涂片中找到典型的异常组织细胞是确诊的重要依据，可与LCH鉴别。

2.与其他疾病鉴别

(1)引起骨病变的疾病：临床上骨髓炎、 Ewing肉瘤、成骨肉瘤、骨巨细胞肉瘤等骨肿瘤以及神经母细胞瘤的骨转移均可引起不规则骨破坏、硬化和骨膜反应，在诊断LCH时应注意与这些能引起骨病变的疾病相鉴别。

(2) 皮肤病：LCH的皮肤改变多样，无特异性，应与脂溢性皮炎、脓皮病、血小板减少性紫癜等相鉴别。

(3)呼吸系统疾病：LCH的肺部表现常与粟粒性结核相混淆，应注意鉴别。

(4)淋巴网状系统疾病肝、脾及淋巴结肿大者需与霍奇金病、急性白血病、慢性肉芽肿病、尼曼-匹克病等相鉴别。

8 预防展开

9 治疗方案及原则展开

治疗：根据病变广泛程度、病情进展速度和发病时的年龄，采取不同的方法。

1.局限病灶手术治疗病变局限的骨嗜酸性肉芽肿应采取手术刮除或切除。比较小的病灶应用局部氢化可的松注射亦可取得与手术刮除同样的效果。年龄5岁以下尤其3岁以下的易复发或由?型发展成?型或?型，故手术后应进行化疗6个月。年龄大于5岁者术后也应密切观察。

2. 放射治疗适用于孤立的骨骼病变，尤以手术刮除有困难的部位如：眼眶周围、颌骨、乳突或负重后易发生骨折和神经损伤的脊椎等部位，以及早期的垂体病变。一般照射量为4ｖ6Gy(400ｖ600cGy)。照射后3ｖ4个月骨骼缺损即可恢复。一般认为尿崩症出现时间较久(如6个月以上)，放射治疗大多无效。皮肤病变对放疗亦不敏感。

3.药物治疗肾上腺皮质激素为首选药物，且多药联合治疗并不比采用单一药物效果好，但对多脏器受累病人应采用联合化疗。

常用药物：

(1) 肾上腺皮质激素：泼尼松(强的松)45ｖ60mg/(m ²·d)或地塞米松8ｖ10mg/(m ²·d)口服，分3ｖ4次，6周后减至半量，再用4周，然后逐渐减量，总疗程12周。危重病人可静脉滴注氢化可的松250ｖ300mg/m ²。急性症状消失后改为口服，此类药物对全身症状如发热、皮疹和贫血等效果较好。

(2) 硫酸长春碱：每次6mg/m ²，1周1次。或长春新碱每次1.4mg/m ²，1周1次，静脉注射，连用4ｖ6周，以后改为每月1次或停8ｖ12周后，再给4ｖ6周，并与泼尼松(强的松)合用。若应用上述药物4ｖ6周后效果不明显，可加用依托泊苷(足叶乙甙，Vpl6)100/(m ²·d)，静滴，1次/d，用3ｖ5天，每月1个疗程。亦可采用巯嘌呤(6-MP)或硫鸟嘌呤(6-TG)每天60ｖ75mg/m ²口服。甲氨蝶呤(MTX)每次15ｖ20mg/m ²，每周1次口服或静脉注射。多脏器病变化疗时间一般不短于1年。

若于用药后很快退热，精神食欲好转，1ｖ2周后皮疹消退，肝、脾缩小，肺部症状减轻说明对治疗敏感，但骨骼X线改变常需数月方可恢复，肺部病变消退较慢。有些病人在治疗过程中可有反复或发生新的病状，则应改换其他药物，如环磷酰胺10mg/(kg·d)，连续3天，每3周1次。

4.免疫治疗胸腺素或胸腺肽，每次3ｖ5mg静脉或肌内注射，连用2ｖ3个月，可与化疗联合使用，增加疗效。

5.支持治疗包括用磺胺甲噁唑(SMZ)预防卡肺猪囊尾蚴病及积极控制感染，特别是中耳炎。如合并呼吸道感染导致呼吸衰竭，应及时给氧并需监护。对尿崩症患者应给加压素(垂体后叶激素)治疗。此外预防出血、纠正贫血亦很重要。

10 并发症展开

11 病程和预后展开

12 相关课件展开

13 相关药品展开

14 相关检查展开

15 相关症状展开

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