发病机制：
1.遗传因素 DS有AD类似病理改变，DS如活到成人发生AD几率约为100%，已知DS致病基因位于21号染色体，乃引起对AD遗传学研究极大兴趣。但AD遗传学研究难度大，多数研究者发现患者家庭成员患AD危险率比一般人群约高3ｖ4倍。St.George-Hyslop等(1989)复习了AD家系研究资料，发现家庭成员患AD的危险，父母为14.4%；同胞为3.8%ｖ13.9%。用寿命统计分析，FAD 一级亲属患AD的危险率高达50%，而对照组仅10%，这些资料支持部分发病早的FAD，是一组与年龄相关的显性常染色体显性遗传；文献有一篇仅女性患病家系，因甚罕见可排除X-连锁遗传，而多数散发病例可能是遗传易感性和环境因素相互作用的结果。
双生子研究是临床遗传学研究重要方法，Kallman(1956)研究了108对双生子同病率，单卵双生为42.8%，双卵双生为8%。由于某些单卵和双卵双生子发病年龄差距甚大，不同病双生子以后可能同病。因此，单卵双生和双卵双生同病率估计比较接近约为40%，即双生子之一患AD，另一同胞患AD的几率大约为40%，但该同胞发病时间可能要晚得多。
分子遗传学技术的发展为AD的病因学研究提供了广阔前景。与AD有关的遗传学位点，目前已知的至少有以下4个：早发型AD基因座分别位于2l号染色体、14号染色体和1号染色体。相应的可能致病基因为APP、S182和STM-2基因。迟发型AD基因座位于19号染色体，可能致病基因为载脂蛋白E(Apo E)基因。提示AD遗传的异质性，即不同的DNA改变引致同一临床表现，或基因型不同而表型相同，分述如下：
(1)早发型AD：多数新资料来自少见的早发型，具有AD家族史或DS病人的研究。在与AD有关疾病基因的研究中，已取得了相当可观的进展，已发现3个基因的突变与早发型家族性常染色体显性遗传的AD有关。21号染色体的APP基因突变与?淀粉样蛋白序列相邻。APP是位于细胞膜、高尔基复合体和囊泡上的跨膜蛋白，?淀粉样蛋白部分位于膜内，部分位于膜外。在细胞培养和转基因鼠中，突变的APP表达导致?淀粉样蛋白产生增多，SAPP产生减少。?淀粉样蛋白升高会促进耉年斑的形成，并与其毒性有关。APP突变引起的神经元蜕变后果中，SAPP水平下降可能扮演重要角色，因为SAPP能促进神经元的生存和增加其可塑性，还能保护神经元不受兴奋毒性物质和氧化损伤。大部分的早发型家族性AD并不是由APP突变引起。另外两个与早发型家族性AD有关的是早耉素1和早耉素2基因(PS1、PS2)。PS-1位于14号染色体，PS-2位于1号染色体。PS-1和PS-2表达也是跨膜蛋白，它们位于大
脑神经元的内质网上。表达早耉素的细胞培养和转基因鼠研究发现，早耉素突变能增加?淀粉样蛋白的产生量，并增加神经元对代谢和氧化伤害的敏感性。早耉素基因突变引起病理活动可能包括扰乱内质网的Ca
2 调节。
①早发型AD 21号染色体基因座与APP基因：St.George-Hyslop等(1987)对8代中分别有48例和54例，6代中有20例和23例的4个常染色体显性遗传高发FAD家系，用2l号染色体DNA探针进行连锁分析。发现早发型AD基因座位于21号染色体21q11.2-21q22.2区。Schellenberg(1991)对21号染色体长臂各区测定，优势对数值(lod score，log of the odd of linkage)仅在一些早发型AD，而D21S13，D21S16和D21S110呈小的正值，其余均呈现负值。提示早发型AD的部分亚群与2l号染色体连锁，而一部分定位尚不完全清楚。
SP的?A4由39ｖ43个氨基酸组成，由APP基因编码，连锁分析该基因也定位于21q11.2-21q22.2区，提示APP基因可能与AD发病有关。APP基因含18个外显子，在转录过程中，因7、8和15外显子选择性剪接，产生相应编码为770、751和695个氨基酸的转录子APP770、APP751和APP695。编码?淀粉样蛋白的是APP基因的16和17外显子。
突变系指基因序列上的突变，结构的改变导致功能的异常，影响其表达的蛋白质的质和量。突变有的是基因部分缺失或全部缺失，有的则是由于外源DNA序列插入，插入发生在外显子上，遗传密码发生改变，结果引起蛋白序列较大变动。最早发现的APP基因突变发生在17外显子的第693密码子，相应于?淀粉样蛋白第22个氨基酸，由谷氨酸变为谷氨酰胺。以后又在第2个早发型AD家系发现717号密码子由缬氨酸变为甘氨酸的突变。
上述APP基因突变均位于?A4区或邻近区域，提示该基因突变可能与?A
4形成和AD发病有关。然而21号染色体APP基因突变，仅见于2%ｖ3%少数FAD病人，多数FAD和晚发AD未见此种突变。
②14号染色体基因座与AD3、S182基因：自从1991年发现某些早发型AD家系APP基因突变后，科学家一直致力寻找AD其他相关基因。用短串联重复多态性标记连锁分析，发现某些早发型AD的另一致病基因座位于14号染色体长臂中间14q24.3区。9个家系得到的连锁优势对数值Z=9.01(Z＞3有连锁性)。迄今已在11个家系发现早发型AD与14号染色体连锁。有关基因(AD3和S182，不同的研究者对同一基因可能使用不同名称)已被克隆，是一种常染色体显性基因，其突变可能是70%ｖ80%早发型AD的病因。
③1号染色体基因座与STM2或E5-1基因：最近对4个VG(Valga German)家系AD患者进行了1号染色体STM2基因全部编码区的序列分析，结果在141号密码子发现突变，核苷酸由A?T(AAC?ATC)即N141 I突变。这个基因称为STM2或E5-1基因。STM2/E5-1和位于第14号染色体上的S182基因都编码跨膜蛋白，都是常染色体显性遗传。在分子结构，突变发生位点上都有很高的同源性，可能属于一个基因家族，因而将14号染色体AD基因称为早耉素-1(Presenilin-2，PS-2)基因S182。70%ｖ80%早发型AD由该基因突变引起。1号染色体上AD基因称为早耉素2(Presenilin-2，PS-2)基因，STM2/E5-1与早发型AD的一个小亚组VG有关。早耉素的发现是AD研究领域近年来重大突破，已成为AD研究的热点。
(2)晚发型AD：19号染色体基因座和载脂蛋白(Apo E)基因，在更常见的散发性晚发型AD中，Apo E基因(Apo E?4)是当前分子生物学和
分子遗传学研究的热点。已知Apo E是一种血脂运转有关的血浆蛋白，是高血脂和动脉硬化危险因子。脑中Apo E参与脂代谢，在外周神经和中枢
神经损伤的再生中可能起部分作用。
在晚发型AD的遗传研究中，发现Apo E基因是晚发型AD的重要危险基因。Apo E基因定位于19号染色体的19q13.2位点，编码的Apo E是一种与脂质转运有关的蛋白质，相对分子质量为34×10
3，由299个氨基酸组成，富含精氨酸，是低密度脂蛋白颗粒的组成成分之一。在大脑中，Apo E是由星形细胞产生，在脑组织局部脂质的转运中起重要作用，特别是与神经元损伤和
变性后，髓鞘磷脂的代谢和修复密切相关。Apo E有3种常见亚型，即E2、E3和E4，分别由3种复等位基因?2、?3和?4编码。Apo E 3种蛋白亚型的差别仅在112和158两个位置的氨基酸不同。这种差异是由于Apo E基因在这两个密码子位置的单碱多态性所致。虽然不同人群中，Apo E各等位基因的分布频率有差异，但?3最常见，其次是?4，?2较少见。正常白人中Apo E等位基因的频率分布为：?2，8%；?3，78%；?4，149%。据报道，正常汉族人群中的分布为：?2，4%；?3，83%；?4，13%。大量研究证实，Apo E?4等位基因的频率，在家族性和散发性AD中显著升高。家族性AD时Apo E?4等位基因的频率最高，约为50%，经尸解确诊AD患者的Apo E?4也比较高，散发性AD的频率为24%ｖ40%。进一步的研究表明，Apo E?4等位基因与晚发型AD明显关联。携带Apo E?4等位基因使用AD的风险增加，而且使发病年龄提前。有趣的是Apo E?2等位基因似乎具有保护作用，携带此基因可减少患病风险，使发病年龄延迟。Apo E等位基因型为?4/?4的患病风险最高，可增加4ｖ8倍，?2/?3型个体的患病风险小于?3/?3个体，?2/?4与?3/?3型个体的患病风险无明显差异。?4等位基因只是一个危险因素，携带?4等位基因并不意味着必定导致AD，有许多AD患者没有?4等位基因，另外，有不少?4/?4基因型的个体即使达高龄也没有
痴呆的证据。因此，可能有多种基因或其他因素促使AD发病。各国人群Apo E?4等位基因频率分布见表3和表4。
最近发现，Ω-1抗糜蛋白酶(ACT)基因能影响与Apo E基因有关的患病风险。Apo E基因型为?4/?4，同时ACT基因型为A/A个体的患病风险显著增加。先前也曾发现Apo E基因型可影响具APP突变的AD患者发病年龄，携?4/?4基因型的发病年龄显著提前。Apo E是如何影响AD发病的机制还不能肯定。在实验室，Apo E与tau蛋白和?淀粉样蛋白都能结合。曾经假设Apo E与?淀粉样蛋白结合后能促进耉年斑的形成，并影响?
【病因】
病因：从现有的流行病学资料来看，AD可能是一组异质性疾病，在多种因素(包括生物和社会心理因素)的作用下才发病。虽然AD神经病理学，特别是分子生物学研究有了很大进展，为AD病理生理和病因学研究奠定了基础，但仍处于探索阶段，AD的病因尚远未阐明。流行病学研究分析AD的危险因素，为寻找病因提供了线索，但危险因素并非病因。从目前研究来看，AD的可能因素和假说多达30余种，如家族史、女性、头部外伤、低教育水平、甲状腺病、母育龄过高或过低、病毒感染等。都是同一个问题不同侧面的探讨，可能都是正确的，并不互相排斥。从目前研究来看，AD可能存在不同原因，下列因素与本病发病有关：
1.家族史 绝大部分的流行病学研究都提示，家族史是AD的危险因素。某些患者的家属成员中患同样疾病者高于一般人群，此外还发现先天愚型患病危险性增加。进一步的遗传学研究证实，本病可能是常染色体显性基因所致。最近通过基因定位研究，发现脑内淀粉样蛋白的病理基因位于第21对染色体。可见痴呆与遗传有关是比较肯定的，但遗传的作用到底有多大还很难肯定。由于AD的发病年龄较晚，目前还没有基于普通人群的孪生子研究报道。少数耉年单卵孪生子(MT)研究报道的同病率并不是很高。多数报道提示AD存在家族聚集现象，AD与一级亲属阳性家族史的关系也比较肯定。据现有资料，8篇病例对照研究，AD与一级亲属痴呆史关联显著，另一篇未发现二者关联。对欧洲的11项病例对照研究的再分析显示，如果至少有一位一级亲属患痴呆的话，则痴呆的患病危险增加3倍以上。对载脂蛋白E(Apo E)基因型在人群中分布频率的研究，进一步支持遗传因素对AD的发病作用。已经证明Apo E等位基因?4是AD的重要危险因素。Apo E ?4基因的频率在家族性和散发性AD中都明显增高。Apo E ?4基因在尸解证实的AD患者中的频率为40%左右，而在正常对照人群中约为16%，带一个?4等位基因患AD的危险是普通人群的2ｖ3倍，而携2个?4等位基因的患病危险约为普通人群的8倍。现在已经清楚Apo E?4等位基因并不是AD发病的必备因素，它对AD发病的预测作用还有待前瞻性研究来证实。该作者分析可能与收集的病例都是晚发AD之故，提示家族聚集可能是早发AD的一个重要危险因素。但这种对阳性结果的解释宜慎重，家族聚集并非真正的遗传因素。由此可见，遗传因素并不是AD发病的惟一因素。
2.一些躯体疾病 如甲状腺疾病、免疫系统疾病、癫痫、偏头痛等，曾被作为AD的危险因素研究。有甲状腺功能减退史者，患AD的相对危险度为2.3。AD发病前有癫痫发作史较多(相对危险度为1.6)。偏头痛或严重头痛史与AD无关。不少研究发现抑郁症史，特别是耉年期抑郁症史是AD的危险因素。最近的一项病例对照研究认为，除抑郁症外其他功能性精神障碍如精神分裂症和偏执性精神病也有关。比较早年中枢神经系统感染史，例如脑炎、脑膜炎、疱疹病毒感染，以及家畜接触史，食用动物脑史等未能证明这些因素与AD有关。曾经作为AD危险因素研究的化学物质有重金属盐、有机溶剂、杀虫剂、药品等。铝的作用一直令人关注，因为动物实验显示铝盐对学习和记忆有影响；在实验室，铝可导致神经生化改变；流行病学研究提示痴呆的患病率与饮水中铝的含量有关。Michel等根据法国一项痴呆患病率研究的初步结果报道，铝是AD的患病危险因素，但进一步分析后又否认了此结果。Flaten等(1990)报道饮水中铝的含量与痴呆相关。此后有多项研究未能证实铝是AD的危险因素。对重金属接触史包括接触铝的人进行病例对照研究也没有发现哪一种重金属与AD有关。可能由于铝或硅等神经毒素在体内的蓄积，加速了衰耉过程。但铝虽然是一种神经毒性物质，但就已有的研究看，它还不能作为AD的患病危险因素。有报道发现吸烟非但不是AD的危险因素，相反对AD起保护作用。而有作者未发现二者关联。烟民患AD少可能由于他们平均寿命短，未到耉年即夭折之故。
3.教育水平 低教育水平与痴呆的患病率增高有关的报道越来越多。上海报道痴呆和AD的患病率文盲为6.9
%，学龄大于6年为1.2%。最近意大利一篇流行病学调查也有类似发现。但一篇日本病例对照研究，未发现教育水平与痴呆和(或)痴呆亚型之间关联。对此尚无合理解释，有些学者认为这是因系统误差造成的。由于多数流行病学研究都是采用二阶段筛查检查法，对筛查阳性的患者再进行诊断性检查，这样文盲或文化程度低的人可能在筛查阶段认知测验得分低，容易进入诊断性检查阶段并诊断为痴呆，使得患病率增高，而事实上这些人可能根本就没有认知功能下降。认为这是由于文盲本身生物学特征所决定，而并非教育问题，而且教育与社会经济状况有关，进一步使这个问题复杂化了。然而，张明园等(1990)在筛查时根据筛查对象的文化程度不同，采用不同的筛查分界值，避免了这种系统误差，结果低教育水平者痴呆的患病率仍较高。此后有数项研究证实了这一结果。低教育水平与AD的病因联系仍不太清楚，可能的解释是早年的教育训练促进了皮质突触的发育，使突触数量增加和—脑贮备―(brain reserve)增加，因而推迟了痴呆的诊断时间。这一假说得到了一些临床观察的支持，例如，高教育水平的AD患者，即使在晚期仍可保留一些认知功能，他们从确定诊断到病死的病程相对较短。低教育水平与
血管性痴呆及其他继发性
痴呆也有相似的关系。
4.头部外伤 头部外伤指伴有
意识障碍的头部外伤，脑外伤作为AD危险因素已有较多报道。12篇
病例对照研究，有3篇发现显著关联；4篇AD既往外伤史较对照组多，但无统计学显著性，其余5篇未发现二者有任何关联。但最近一项严重脑外伤的随访研究报道，更加引起了人们的兴趣。Robert等平均随访严重脑外伤患者25年，结果有大约1/3的患者脑组织中出现类似于AD的?淀粉样蛋白沉积。临床和流行病学研究提示严重脑外伤可能是某些AD的病因之一。就目前资料来看，头部外伤可能是AD的一个危险因素，但还不能肯定。
5.母育龄过高或过低(大于40岁或小于20岁) 由于先天愚型(Down?s syndrome，DS)可能为AD危险因素，而DS危险随母育龄增高而上升。有9篇
病例对照研究，有的发现有关联，有的发现有差异但无统计学显著性，或根本未发现二者相关，有的则认为仅是某些散发型AD的危险因素。
6.其他 免疫系统的进行性衰竭、机体解毒功能削弱及慢
病毒感染等，以及丧偶、独居、经济困难、生活颠簸等社会心理因素可成为发病诱因。
