葡萄球菌感染--掌上医讯 | 做医生关注的新闻

解释收起

概述：是常见的细菌感染性疾病，多表现为皮肤、软组织感染，也可导致病情严重、危及生命的败血症、心内膜炎、肺炎、脑膜炎等；此外尚可引起异物相关感染、尿路感染、骨髓炎、关节炎、肠炎等。葡萄球菌在医院内，尤其在外科、烧伤科、新生儿病房等可交叉传播而造成流行。因传播迅速，控制困难，后果严重，故以往有—葡萄球菌恶疫―之称。在20世纪50年代医院内感染与葡萄球菌感染已成为同义词；60年代葡萄球菌感染在医院内的流行稍有下降，取而代之者为革兰阴性杆菌的感染；但目前，葡萄球菌作为医院内感染的病原菌，仍占总数的10%ｖ15%以上。医务人员中葡萄球菌带菌者较多，是造成医院交叉感染的重要原因之一。而某些噬菌体型的葡萄球菌又对多种抗菌药物耐药，防治这些菌株所致的感染和控制其流行极为棘手。故如何更好地认识葡萄球菌，防止耐药菌的产生和传播，及抢救严重葡萄球菌感染患者，是微生物学、流行病学和临床医学工作人员的共同任务。

1 临床表现展开

2 病因和发病机制展开

发病机制：金葡菌虽可产生很多毒素和酶，并引起各种感染。但严格地讲，该菌与表葡菌、腐葡菌一样，仍是一个在寄生部位营共生的条件菌，在人体防御免疫功能健全的情况下不足为害。即使细菌越出寄生范围侵入深部组织，也可被白细胞、巨噬细胞、血清中特异和非特异因子等所吞噬杀灭，或被局限于分散的区域中形成典型脓肿。但若存在免疫功能低下(如颗粒细胞缺乏、严重基础疾病)或皮肤黏膜屏障破坏(如皮肤损伤、介入性医疗措施)的情况，则可能导致严重的金葡菌感染。此时，细菌从寄殖部位接种到受损的皮肤黏膜引起皮肤软组织局部感染如疖肿等，感染局部扩散造成痈、蜂窝织炎、脓疱疮或伤口感染，细菌还可进入血液，向远端器官播散，发生败血症、细菌性心内膜炎、骨髓炎、肾痈、脓毒性关节炎、硬膜外脓肿等。即使细菌不侵入血流，细菌毒素也可以引起局部和全身的疾病表现或综合征，如中毒性休克综合征、烫伤样皮肤综合征和肠毒素性胃肠炎。金葡菌的许多毒素如TSST1、Ses是为不需呈递抗原细胞处理的超抗原，这些超抗原可以刺激如IL-1、IL-6、IL-8和肿瘤坏死因子Ω(TNFΩ)等细胞因子的大量释放，从而导致系统性炎症反应综合征(SIRS)，最终引起感染性休克的发生。凝固酶阴性葡萄球菌主要是条件致病菌，其致病与免疫力低下和异物植入相关。异物的存在严重损害吞噬细胞的功能，静脉内导管等异物迅速被纤维蛋白原、纤连蛋白等血清成分包裹，这些血清成分通过细菌表面成分识别黏附分子使葡萄球菌黏附，并产生糖萼(多糖蛋白质复合物，glycocalyx)进一步巩固细菌黏附、寄殖。医院获得的心内膜炎常常与静脉内导管有关，长期留置导管导致心内膜炎的情况类似心内膜炎的动物模型，心导管损伤心脏瓣膜表面，在瓣膜上形成非细菌性血栓，导致细菌黏附感染。

【病因】

病因：葡萄球菌为革兰阳性球菌，属于细球菌科、葡萄球菌属，此属现有细菌30余种，其中凝固酶阳性的有八种，主要致病菌为金葡菌；凝固酶阴性的有28种，较常见的致病菌有表葡菌和腐生葡萄球菌(腐葡菌)。此外头葡萄球菌、孔氏葡萄球菌、人葡萄球菌、吕克杜纳西葡萄球菌、解糖葡萄球菌、施氏葡萄球菌、模仿葡萄球菌、华纳葡萄球菌和木糖葡萄球菌等均可致病，但皆属少见。本属细菌直径为0.5ｖ1.5δm，无动力、无芽孢、一般不形成荚膜，在普通培养基生长良好，多数为需氧或兼性厌氧菌，生长最适宜的温度为30ｖ37?和最适pH7.4ｖ7.5，但在6.5ｖ40?和pH4.2ｖ9.3均可生长。耐盐性较强，在含10%ｖ15%氯化钠培养基仍能生长。葡萄球菌的基因组包括一条约2800kb的环状染色体、前噬菌体、质粒和转座子。染色体和染色体外的遗传因子均有编码细菌毒力和对抗生素耐药的基因，这些基因可通过染色体外的遗传因子在葡萄球菌不同菌株之间传播，也可向其他革兰阳性球菌传播。葡萄球菌可根据其表型特征如噬菌体溶解、血清反应、生化反应和耐药谱等分型；也可按DNA的特征用DNA指纹图谱、质粒指纹图谱、凝固酶基因型等方法分型。根据表型特征的分型方法与根据DNA特征的分型方法相结合对调查耐药菌流行特征、追踪感染源、传播途径、考察感染控制效果等方面有重要作用。致病葡萄球菌中以金葡菌致病性最强，主要与其产生各种毒素和酶以及某些细菌抗原有关。表葡菌和腐葡菌基本上不产生对人体具毒性的毒素和酶。

1.毒素

(1)溶血素：金葡菌可产生四种不同抗原型的溶血素，Ω，?，γ和?，皆可产生完全性溶血。Ω溶血素尚可损伤血小板、巨噬细胞和白细胞，使血管平滑肌收缩导致局部组织缺血坏死。

(2)杀白细胞素：杀死白细胞和巨噬细胞或破坏其功能，使细菌被吞噬后仍可在细胞内生长繁殖。

(3)肠毒素：为产生食物中毒的外毒素，至少有A，B，C ₁，C ₂，D和E六种，口服少量即可引起呕吐和腹泻。

(4) 表皮溶解毒素(epidermolytic toxin)：此毒素可使皮肤表皮浅层分裂脱落产生大疱型天疱疮等症状。

(5)产生中毒性休克综合征的毒素(toxic shock syndrome toxin，TSST)。

(6)产红疹毒素：为噬菌体?组71型金黄色葡萄球菌所产生，临床上有猩红热样皮疹。

2.酶葡萄球菌可产生蛋白酶、脂酶和透明质酸酶等多种酶类，这些酶的致病作用尚不明确，但具破坏组织的作用，可能促进感染向周围组织扩散。此外还有几种酶与致病和耐药有关。

(1)血浆凝固酶：使血浆中的纤维蛋白原变成纤维蛋白，沉积于菌体表面，阻碍吞噬细胞的吞噬作用，并有利于感染性血栓的形成。

(2)?内酰胺酶：灭活?内酰胺类抗生素。

(3)透明质酸酶：此酶可水解人体结缔组织细胞间的基质-透明质酸，使感染扩散。

(4)溶脂酶：金葡菌可产生数种溶脂酶，作用于血浆及皮肤表面的脂肪及油质，有利于细菌侵入人的皮肤及皮下组织。

(5)其他：尚有葡萄球菌激酶、过氧化氢酶、溶纤维蛋白酶等。

3.细胞抗原

(1)荚膜抗原：金葡菌的某些菌株有明显荚膜，使毒力增加，机体可产生相应抗体。蛋白A(protein A，凝集原agglutinogen A)是金葡菌细胞壁的组成部分，存在于90%的金葡菌。蛋白A可与IgG的Fc片段结合，具有抗调理素(antiopsonin)作用和抗吞噬作用的功能。

(2)细胞壁壁酸：为一种特异性抗原，金葡菌、表葡菌和腐葡菌的壁酸组成成分不同。

4.毒力基因的调控金葡菌的毒力基因调控极为复杂，受多种环境因素和细菌产物的影响。目前研究较多的是agr基因和sar基因，这两个基因可以上调细菌分泌蛋白的表达，减少细胞壁相关蛋白的合成。葡萄球菌的耐药性：葡萄球菌是耐药性最强的病原菌之一，该属细菌具备几乎所有目前所知的耐药机制，可对除万古霉素和去甲万古霉素以外的所有抗菌药物发生耐药。

(1)耐药变迁：20世纪60年代以前青霉素曾是治疗葡萄球菌最有效的抗生素，目前上海和北京地区临床分离的葡萄球菌中约90%由于产生?-内酰胺酶(青霉素酶)而对青霉素耐药，这些菌株一般对苯唑西林、甲氧西林、多数头孢菌素以及?-内酰胺类和?-内酰胺酶抑制剂的复方制剂敏感。60年代初发现的耐甲氧西林金葡菌(MRSA)对所有?-内酰胺类均耐药，80年代庆大霉素还是治疗MRSA 感染的有效药物，目前MRSA对庆大霉素的耐药率已经超过50%。80年代末葡萄球菌对氟喹诺酮类高度敏感，曾作为治疗MRSA 感染的保留用药，但现在80%以上的MRSA和MRSE对氟喹诺酮类耐药。1996年，首株万古霉素中介的金葡菌被分离到，其MIC为8ｖ16δg/ml，虽然目前国内尚未发现对万古霉素耐药的葡萄球菌，但国外已报告2株对万古霉素耐药的葡萄球菌。表葡菌的耐药现象亦甚严重，医院外分离的表葡菌产?-内酰胺酶者＞80%，此耐药机制也为质粒所控制。腐葡菌产酶菌株较少，产酶量亦少。各种凝固酶阴性葡萄球菌，皆可对甲氧西林耐药。医院内分离的表葡菌中有30%ｖ50%的菌株对甲氧西林耐药，同时也对青霉素、庆大霉素或其他氨基糖苷类、红霉素、克林霉素耐药，其耐药谱与金葡菌相似。

(2)耐药机制：

①产生灭活酶和修饰酶：葡萄球菌产生的青霉素酶可破坏多种青霉素类抗生素，产酶量高的某些菌株可表现为对苯唑西林耐药。产生氨基糖苷类修饰酶可灭活氨基糖苷类，使菌株表现为对氨基糖苷类耐药。葡萄球菌还可产生乙酰转移酶灭活氯霉素而对其耐药。

②靶位改变：青霉素结合蛋白(penicillin binding protein，PBP)是参与葡萄球菌细胞壁合成的转肽酶，?-内酰胺类抗生素与其结合可破坏细胞壁合成。葡萄球菌有四种PBP都与?-内酰胺类抗生素有良好的亲和力；但甲氧西林耐药葡萄球菌的染色体上的mecA基因，可编码产生一种新的青霉素结合蛋白PBP2a(PBP2a)，PBP2a与?-内酰胺类抗生素的亲和力很低，能在高浓度?-内酰胺类环境中维持细菌的胞壁合成，使细菌表现为耐药。耐甲氧西林金葡菌和耐甲氧西林表葡菌分别简称为MRSA和MRSE，其耐药机制相同，这些耐药菌除对甲氧西林耐药外，对所有青霉素类、头孢菌素类和其他?-内酰胺类抗生素均耐药，同时对喹诺酮类、四环素类、某些氨基糖苷类抗生素、氯霉素、红霉素、林可霉素耐药率也很高(＞50%)；对利福平、库马霉素(coumamycin，又称香豆霉素)、磷霉素、某些氨基糖苷类抗生素(阿米卡星、奈替米星等)敏感率相对较高。近年来耐甲氧西林葡萄球菌在临床分离葡萄球菌中的比例有增多趋势。MRSA对万古霉素敏感性下降机制比较复杂，它并不具备万古霉素耐药基因van A、van B和van C，推测其耐药机制可能与细菌细胞壁合成亢进有关。研究发现：该菌株的细胞壁比同类菌株厚1倍，PBPS较正常高3倍，胞间质前体产量也增加3倍，这三个特点造成细菌对万古霉素的耐受力增加。DNA旋转酶靶位改变和拓扑异构酶?变异是葡萄球菌对喹诺酮类耐药的主要机制。此外，葡萄球菌还可改变磺胺药等叶酸抑制剂、利福平、莫匹罗星、大环内酯类和林可霉素类等的作用靶位而对这些抗菌药耐药。

③外排作用：葡萄球菌可排出胞内的四环素类、大环内酯类和克林霉素而对这些药物耐药。

3 流行病学展开

流行病学：金葡菌主要寄殖于鼻前庭黏膜、会阴部、新生儿脐带残端等部位，偶也寄居于皮肤、肠道、阴道和口咽部，表葡菌和腐葡菌则主要寄殖于皮肤表面。近10年来，社区和医院内的葡萄球菌感染都呈增多趋势，这种趋势与介入性诊疗器械应用的增加趋势平行。另一流行趋势是耐药菌株逐年增多，美国全国医院感染监测系统报告1987ｖ1997年重症监护中心的MRSA由20%升高到45%；1977ｖ1979年上海地区耐甲氧西林金黄色葡萄球菌MRSA菌仅占5%，现也已升至50%ｖ80%。

1.传染源患者和带菌者为感染源。人群带菌情况相当普遍，有人统计，50%为间歇带菌，25%ｖ30%则为持续带菌，仅20%ｖ25%人群从未带菌。医院内医生、护士、护工等的带菌率可高达50%ｖ90%，明显高于正常人群。医院内尤以烧伤病房工作人员的带菌率最高。某妇产科医院婴儿室发生一次金葡菌脓疱疮流行，调查169名工作人员中，其鼻咽部带菌率为22.1%，其中婴儿室护理人员的带菌率为33.3%，同期40个产妇的带菌率仅5.4%。

2.传播途径金葡菌的入侵途径主要为有损伤的皮肤和黏膜，人也可因摄食含有肠毒素的食物或吸入染菌尘埃而致病。医院内接触沾染细菌器械、物品极易污染医务人员和患者的手，染菌直接接触易感者的皮肤，为传播金葡菌感染的重要途径。

3.易感人群有创口的外科患者、严重烧伤患者、新生儿、耉年人、流感和麻疹伴肺部病变者、免疫缺陷者、粒细胞减少者、恶性肿瘤患者、糖尿病患者等。

4 实验检查展开

5 辅助检查展开

6 诊断要点展开

诊断：葡萄球菌感染的诊断主要依靠各种不同部位感染的临床表现和有关标本(血、脓液、痰、脑脊液、粪便、分泌物等)的涂片或培养找到病原菌。疖、痈、脓疱疮、睑腺炎、毛囊炎、甲沟炎等皮肤软组织感染易于辨认，一般不会造成误诊。面部疮疖伴海绵窦血栓形成时常有同侧眼球突出，说明病原菌已侵入血循环及眼球后组织，需积极救治。败血症和心内膜炎的确诊在于相应临床表现和阳性血培养。疑为两者时宜在抗菌药物应用前取血3ｖ4次送培养，每次相隔1ｖ2h已用抗菌药物者仍须在每天高热时取血培养2ｖ3次，血量可在6ｖ10ml，最好血清留血块作培养。3ｖ4次培养的阳性率则可达95%ｖ98%以上。此系指抗菌药物应用前而言，如已应用抗菌药物，则培养阳性率将自90%以上降至40%左右。血培养阴性而从各种脓性分泌物(如迁徙性脓肿、手术创口脓液等)，胸腔积液、腹水等标本检出病原菌也有辅助诊断价值。表葡菌血培养阳性判断时宜谨慎，如2次以上获得同一表葡菌，虽对诊断有一定的帮助，但有条件的实验室应作质粒和限制酶切谱的分析，以判断有否污染的可能。分离出的病原菌必须在实验室中保留一定时间，以供药物敏感试验、血清杀菌试验以及前后对照之用。异物相关感染的诊断根据异物表面的培养，首先要去除异物，可用超声震荡法使植入物表面的细菌脱落，再行培养；或者剪取导管末端5ｖ7cm，进行培养，菌落数?15有诊断意义。对于凝固酶阴性葡萄球菌的尿路感染，因为细菌生长缓慢，菌落计数?10 ²CFU/ml，即可视为菌尿，应结合临床作出感染、带菌或污染的判断。自脑膜炎患者的脑脊液，肺炎患者的痰液，TSS患者的月经塞上和局部脓肿、阴道等处，骨髓炎患者的局部分泌物，食物中毒患者的粪便和呕吐物(以及相应食物)等中均有分离出致病菌的机会。当临床上高度怀疑为金葡菌败血症或心内膜炎，而血培养多次呈阴性时则可作血清磷壁酸抗体检测(固相放射免疫或酶联免疫吸附试验)。磷壁酸抗体检测具相当特异性，一般于感染后7ｖ12天出现，治疗(包括抗菌药物治疗、脓液引流、病灶清除等)后效价于2ｖ4周开始下降，而于2ｖ5个月内消失。血培养阳性者中90%可测出磷壁酸抗体，假阴性率为5%ｖ10%，假阳性率为2%ｖ3%。但浅表金葡菌感染中，90%未能测出磷壁酸抗体。还有两种血清学试验，抗Ω-溶血素抗体和抗杀白细胞素抗体的检测也有助于隐匿金葡菌感染如骨和关节感染、骨髓炎等的诊断，但临床上现已少用，而被磷壁酸抗体检测所取代。

7 诊断与鉴别诊断展开

8 预防展开

9 治疗方案及原则展开

治疗：

1.一般治疗及时诊断，及早应用适宜的抗菌药物，为治疗严重葡萄球菌感染获得成功的主要关键。除抗菌药物外，还应重视提高人体免疫功能，纠正水、电解质紊乱，抢救感染性休克和保护心、肺、肾、肝等重要脏器功能等综合措施。肾上腺皮质激素是否采用，必须充分权衡其利弊后而决定，除非有严重毒血症，并与有效抗菌药物合用，一般以不用为妥。人血丙种球蛋白(丙种球蛋白)适用于低球蛋白血症等抗体缺陷性疾病患者。

2.外科处理脓液的充分引流，常是处理某些伴有脓肿的葡萄球菌感染的先决条件。疖、甲沟炎、睑腺炎等表浅感染，在自行穿破或切开排脓后即迅速痊愈，一般无需抗菌药物。皮下深部脓肿或骨髓炎有脓肿形成时则须切开引流，肺脓肿可采取体位引流，这些感染均须加用抗菌药物治疗。多房性肝脓肿主要依靠药物治疗，单房较大脓肿则在内科药物治疗效果不满意时，考虑外科引流。人工心脏瓣膜或静脉插管伴有葡萄球菌感染时，必须更换瓣膜或拔除插管，单用抗菌药物常不能控制感染。急性金葡菌心内膜炎的内科治疗疗效不佳，反复出现栓塞或发生急性心力衰竭者均为手术指征。

3.抗菌治疗葡萄球菌感染患者有全身症状或局部病灶呈迅速发展的趋势时，应立即采用积极的抗菌治疗。

    (1)应用于葡萄球菌感染的抗菌药物通常有下列几种：
    ①?-内酰类：包括青霉素类、头孢菌素类、亚胺培南；
    ②糖肽类万古霉素、杆菌肽、替考拉宁等；
    ③ 红霉素等大环内类抗生素；
    ④ 林可霉素和克林霉素；
    ⑤氨基糖苷类生素如庆大霉素、阿米卡星、奈替米星；
    ⑥ 利福霉素类如利福平；
    ⑦喹诺酮类如环丙沙星等；
    ⑧半合成四环素类如多西环素、米诺环素等；
    ⑨ 磺胺甲噁唑/ 甲氧苄啶（复方磺胺甲噁唑）；
    ⑩其他如氯霉素、磷霉素等。国内选用较多的有苯唑西林、氯唑西林、万古霉素、红霉素、庆大霉素、利福平、磷霉素等。利福平虽对金葡菌具高度杀菌活性，但单独应用时致病菌易产生耐药性，且仅可口服给药，故一般作为辅助药物。克林霉素对金葡菌具较强的抗菌活性，但对表葡菌的作用则较差。以往认为该药易引起假膜性肠炎而应用者较少，这一错误看法现已基本纠正，因任何导致肠道菌群失调的药物均可引起假膜性肠炎。氨基糖苷类药物的毒性一般较大，有效量与中毒量比较接近，应用时宜严密注意患者的听力和肾脏情况，并多次测定血药峰浓度和谷浓度。万古霉素( 去甲万古霉素)对金葡菌及凝固酶阴性菌株均有强大的杀菌活性，且临床效果卓著，特别在细菌对?-内酰胺类耐药或患者对青霉素类过敏时尤有应用指征。该药能穿入大多数组织，故也可应用于葡萄球菌脑膜炎。该药最大的缺点为对肾和耳有一定毒性，故在患者肾功能减退时慎用，并需有血药浓度的检测和监护。磷霉素的毒性小，可于静脉内大量用药，对各种葡萄球菌均具抗菌活性，且可进入各种组织和脑脊液中，国内外均有以该药治疗金葡菌脑膜炎获得成功的报告。但细菌易对磷霉素产生耐药，故用该药治疗严重金葡菌感染时宜与氨基糖苷类如庆大霉素或耐酶青霉素如苯唑西林、氯唑西林等合用。

(2)自1996年在日本首次发现对万古霉素中介的金葡菌，其后包括我国香港地区在内的世界各地均有发现金葡菌对万古霉素敏感度降低的情况。但国外已出现2株耐万古霉素的MRSA。近年来针对革兰阳性菌的新型抗生素不断问世，业已在对葡萄球菌治疗上取得了良好的效果，因国内尚未上市，这里仅做简单介绍：

①噁唑烷酮类(oxazolidine)：代表药物为利奈唑烷(linezolid，zyvox)，该药比其他药物在蛋白质合成的较早阶段起作用，具有较少的交叉抵抗力，用于对付难以治疗的革兰阳性菌感染，对革兰阴性菌无抗菌作用，其对葡萄球菌的疗效较万古霉素好。

②链阳菌素类：本品含有两个普那霉素(pristimamycin)的半合成衍生物，可与细菌70S核糖体的50S亚基不可逆地结合，从而抑制细菌蛋白质的合成。本药适用于革兰阳性菌引起的且使用其他药物治疗无效的皮肤和软组织感染，以及医院内获得性肺炎及粪肠球菌引起的感染。对葡萄球菌的清除率达70%以上。

③其他：如脂肽类抗生素、大环内酯类(ketone)抗生素均为有前途的治疗难治性金葡菌感染的药物，目前正在进行临床试验。凝固酶阴性葡萄球菌和金葡菌的治疗原则相同，经验性治疗和针对已知病原菌的治疗，两者选用的抗菌药物也相似。

A．经验性治疗：应根据不同地区各感染部位分离菌中葡萄球菌所占的比例，结合临床表现判断葡萄球菌感染的可能性，根据近期分离葡萄球菌的药敏谱选用抗菌药物。目前各地报道对青霉素敏感的葡萄球菌＜5%，对甲氧西林敏感的菌株＜50%。所以对于院外感染考虑可能为葡萄球菌所致时，不宜选用青霉素，应选用苯唑西林和头孢唑林、头孢噻吩等第一代头孢菌素；若效果不好，可考虑换用万古霉素治疗，或者考虑感染为其他病原菌所致。对于耐甲氧西林葡萄球菌占葡萄球菌分离株80%以上单位的住院患者，若怀疑葡萄球菌感染，首选万古霉素治疗。对各种类型的葡萄球菌感染，可视病情轻重选用药物，对严重金葡菌感染如败血症、心内膜

10 并发症展开

11 病程和预后展开

12 相关课件展开

13 相关药品展开

14 相关症状展开

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