阿尔茨海默病--掌上医讯 | 做医生关注的新闻

解释收起

概述：阿尔茨海默病(Alzheimer?s disease，AD)是慢性进行性中枢神经系统变性病导致的痴呆，是痴呆最常见的病因和最常见的耉年期痴呆。AD以渐进性记忆障碍、认知功能障碍、人格改变以及语言障碍等神经精神症状为特征。     Alzheimer(1907)首先描述一例55岁女性患者出现进行性痴呆5年，尸检脑组织银染法检查发现，大脑皮质存在含神经原纤维缠结的异常神经细胞，并有成丛的变性神经纤维。Blessed等(1968)报告一组耉年痴呆患者，生前对他们进行精神检查和功能评分，后来尸检发现，这组患者主要由两大类疾病引起，大部分患者具有AD的脑病理特点，小部分患者为多梗死性痴呆。     20世纪60ｖ70年代许多临床医生认为本病少见，并认为早耉性痴呆与耉年性痴呆不相关。Blessed、Tomlinson和Roth(1968)发表的里程碑式的论文—临床与病理关系研究―，证实80岁、90岁和100岁耉年性痴呆患者的病理改变，与Alzheimer所描述的55岁妇女的病理改变是相同的。本病以神经细胞内神经原纤维缠结(NFT)、细胞外耉年斑、脑皮质神经元减少、及脑实质血管淀粉样变性为病理特征。20世纪70年代后期，尤其近20年随着影像学技术和现代神经科学的发展，对本病的认识有了巨大进步。     。国际疾病分类诊断标准第9次修订版〃(ICD-9，1978)中，将65岁前发病称为早耉性痴呆，65岁后发病称为耉年性痴呆。近年来研究证明，这两个年龄组的临床表现及神经病理特点无本质性差异，因此提出采用Alzheimer型耉年性痴呆(senile dementia of Alzheimer type，SDAT)。     。国际疾病分类诊断标准第10次修订版〃(ICD-10，1993)中采用 Alzheimer病性痴呆(dementia of Alzheimer?s disease)这一术语，通常简称为 Alzheimer病(Alzheimer?s disease，AD)。本病根据家族史可分为家族性 Alzheimer病(familial Alzheimer?s disease，FAD)和散发性 Alzheimer病(sporadic Alzheimer?s disease,SAD)。
    阿尔茨海默病 (Alzheimer’s disease，AD)是原发性神经变性性痴呆中最常见的一种类型，称为阿尔茨海默型神经变性性痴呆(neurodegenerative dementia of Alzheimer’s type)，简称阿尔茨海默病。
AD的患病率随年龄增高而增加，65岁人群的发病率为每年0．5%，85岁以后为8%。世界范围约l500万人受累。遗传性AD多于60岁以前发病，证实是淀粉样前身蛋白基因突变和早老素(presenilin)l和2基因突变所致；而散发性AD和某些家族性AD发现有4种载脂蛋白E (apolipoprotein E)的变异型。
淀粉样β-蛋白(amyloid β-protein，Aβ)聚集被认为是AD发病机制的核心，特别是 Aβ₄₂(具有42个氨基酸长度 )因其能形成不溶解的毒性细纤维，集聚后形成具有神经毒性的β-褶薄片结构，构成神经突斑的中心核，是AD发病机制的重要物质基础。
    阿尔茨海默(Alzheimer)病是一种中枢神经系统原发性退行性变性疾病，主要临床相为痴呆综合征。多起病于老年期，潜隐起病，缓慢不可逆地进展(2年或更长)，以智能损害为主。病理改变主要为皮层弥漫性萎缩，沟回增宽，脑室扩大，神经元大量减少，并可见老年斑、神经元纤维缠结、颗粒性空泡小体等病变，胆碱乙酰化酶及乙酰胆碱含量显著减少。起病在65岁以前者(老年前期)，多有同病家族史，病变发展较快，颞叶及顶叶病变较显著，常有失语和失用。传统上老年前和老年性痴呆(Senile Dementia，SD)归为两个不同类别，后来发现SD也具有AD类似的病理改变。因此，从20世纪70年代以来普遍把AD和sD都称为AD型老年性痴呆seniledementiaofalzheimertype，SDAT)或阿尔茨海默型痴呆(dementiaofthe alzheimertype,DAT)。

    阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease，AD)，是发生于老年和老年前期、以进行性认知功能障碍和行为损害为特征的中枢神经系统退行性病变，是老年期痴呆的最常见类型，约占老年期痴呆的50% 。临床上表现为记忆障碍、失语、失用、失认、视空间能力损害、抽象思维和计算力损害、人格和行为的改变等。据统计，65岁以上的老年人约有5% 患有AD。随着年龄的增长，患病率逐渐上升，至85岁，每三至四位老年人中就有一名罹患AD。

1 临床表现展开

临床表现：
1.患者起病隐袭，精神改变隐匿，早期不易被家人觉察，不清楚发病的确切日期，偶遇热性疾病、感染、手术、轻度头部外伤或服药患者，因出现异常精神错乱而引起注意，也有的患者可主诉头晕、难于表述的头痛、多变的躯体症状或自主神经症状等。
2.逐渐发生的记忆障碍(memory impairment)或遗忘是AD的重要特征或首发症状。
(1)近记忆障碍明显：患者不能记忆当天发生的日常琐事，记不得刚做过的事或讲过的话，忘记少用的名词、约会或贵重物件放于何处，易忘记不常用的名字，常重复发问，以前熟悉的名字易搞混，词汇减少。远事记忆可相对保留，早年不常用的词也会失去记忆。Albert等检查病人记忆重要政治事件日期和识别过去及当前重要人物的照片，发现记忆丧失在某种程度上包括整个生命期。
(2)Korsakoff遗忘状态：表现为近事遗忘，对1～2min前讲过的事情可完全不能记忆，易遗忘近期接触过的人名、地点和数字，为填补记忆空白，病人常无意地编造情节或远事近移，出现错构和虚构，学习和记忆新知识困难，需数周或数月重复，才能记住自己的床位和医生或护士的姓名。检查时重复一系列数字或词，即时记忆常可保持，短时和长时记忆不完整，但仍可进行某些长时间建立的模式。
3.认知障碍(cognitive impairment) 是AD的特征性表现，随病情进展逐渐表现明显。
(1)语言功能障碍：特点是命名不能和听与理解障碍的流利性失语，口语由于找词困难而渐渐停顿，使语言或书写中断或表现为口语空洞、缺乏实质词、冗赘而喋喋不休；如果找不到所需的词汇，则采用迂回说法或留下未完成的句子，如同命名障碍；早期复述无困难，后期困难；早期保持语言理解力，渐渐显出不理解和不能执行较复杂的指令，口语量减少，出现错语症，交谈能力减退，阅读理解受损，朗读可相对保留，最后出现完全性失语。检查方法是让受检者在1min内说出尽可能多的蔬菜、车辆、工具和衣服名称，AD患者常少于50个。
(2)视空间功能受损：可早期出现，表现为严重定向力障碍，在熟悉的环境中迷路或不认家门，不会看街路地图，不能区别左、右或泊车；在房间里找不到自己的床，辨别不清上衣和裤子以及衣服的上下和内外，穿外套时手伸不进袖子，铺台布时不能把台布的角与桌子角对应；不能描述一地与另一地的方向关系，不能独自去以前常去的熟悉场所；后期连最简单的几何图形也不能描画，不会使用常用物品或工具如筷子、汤匙等，仍可保留肌力与运动协调。系由于顶-枕叶功能障碍导致躯体与周围环境空间关系障碍，以及一侧视路内的刺激忽略。
(3)失认及失用：可出现视失认和面容失认，不能认识亲人和熟人的面孔，也可出现自我认识受损，产生镜子征，患者对着镜子里自己的影子说话。可出现意向性失用，每天晨起仍可自行刷牙，但不能按指令做刷牙动作；以及观念性失用，不能正确地完成连续复杂的运用动作，如叼纸烟、划火柴和点烟等。
(4)计算力障碍：常弄错物品的价格、算错账或付错钱，不能平衡银行账户，最后连最简单的计算也不能完成。
4.精神障碍
(1)抑郁心境、情感淡漠、情感淡漠。偶有易激惹或悲伤。人格障碍表现为漠不关心，淡漠。运动系统表现为不安，EEG表现为背景脑电图为慢节律，CT表现为正常或脑室扩大和脑沟变宽。
第3期(病期8～12年)：此期表现为智能严重衰退，脑沟变宽。
AD隐袭发病，呈进行性恶化病程。记忆障碍是AD早期和最突出的症状，特别是近记忆障碍出现最早和严重，顺行性和逆行性两种形式的遗忘皆可出现，难以确定两者出现的先后。常见的表现是遗失有价值的物品 (如钱包、钥匙和手机等)，忘记在炉火蒸煮的食物，忘掉约会和最近发生的事件，不能记起年、月、日甚至季节，在熟悉的环境中迷失。晚期记忆障碍甚至忘却职业技能、学识、生日，不认识家庭成员，甚或忘掉自己的姓名。
在记忆障碍的基础上，于几年内逐渐出现行为障碍，如失语、失用和失认。运筹和执行功能障碍也是早期症状，患者不能完成多步骤的运作(如料理钱财、平衡账目、采购和准备每日饭食等)。疾病中后期出现明显的精神和行为紊乱，使病情复杂，严重影响患者的生活质量，并更加难以护理。患者还可出现睡眠和性行为障碍、谵妄状态，造成诊断和治疗困难。病程后期也可见癫痫发作和肌痉挛。最终变得缄默和卧床不起，多因夹杂其他疾病而死亡。病程平均8--10年。
神经系统体征，少数患者有锥体外系体征。重度晚期患者出现神经系统原始反射如强握反射、吸吮反射等。晚期患者常有肌张力增高，四肢呈持久的屈曲姿态。

2 病因和发病机制展开

发病机制：AD的临床表现反映大脑皮质神经元变化的分布和发展。从患者尸体解剖得到的病理材料肯定只能表现患者的最后期变化。疾病的过程只能以死亡时发现的病理改变为基础，再推论出来。

大体上脑有萎缩，重量常少于1000g；尤以颞、顶及前额区的萎缩最明显。枕叶皮质和初级运动及躯体感觉皮质则无明显萎缩。冠状切面示脑室系统对称性扩大，皮质变薄。组织学上，AD患者大脑皮质神经元不同程度地减少，星形胶质细胞增生肥大。AD的最典型改变是神经原纤维缠结(Neurofibril tangles)、耉年斑(Senile plaque)和颗粒空泡变性(Granulovacuolar degeneration)。

神经原纤维缠结在神经元胞质中，可用嗜银染色清楚地显示。这些嗜银纤维最先出现在胞质的树突底部，为粗而弯曲的纤维。以后聚集成团或奇特的三角形和襻形。缠结特别多见于新皮质的锥体细胞，如额叶、颞叶以及海马和杏仁核。电镜检查发现缠结由成对的螺旋形细丝组成。每一神经元细丝宽为100A(1A＝0.1mm，下同)，而螺旋为每隔800A就有一个扭结。

研究证明神经原纤维缠结也可见于生理耉化脑(非病理性物质)，计算神经原纤维缠结的数量及其分布，可能有助于AD的诊断。葛原茂树对116例50ｖ100岁的患者分为3组，计算海马、齿状回和梭状回的神经原纤维缠结的数量。结果发现非痴呆组中50岁年龄段患者的海马和齿状回中未发现神经原纤维缠结，60ｖ90岁则见神经原纤维缠结随增龄而增加；梭状回则各年龄段均有几个(＜10个/mm ²)神经原纤维缠结，且不受增龄影响。但AD组患者的海马和齿状回的神经原纤维缠结比非痴呆组明显增多，且梭状回中神经原纤维缠结也大多＞10个/mm ²；两组神经原纤维缠结的出现率有显著差异。脑血管病痴呆组与非痴呆组比，各部位的神经原纤维缠结均无显著差异。可见生理耉化脑与AD脑的本质区别在于前者的神经原纤维缠结只限于海马和齿状回这样的古皮质，而后者在新皮质代表的梭状回中，神经原纤维缠结显著增多，且不受增龄影响。与临床联系，海马对记忆起重要作用，健康耉年人可有严重健忘而人格和思维往往保持良好；AD则不仅有遗忘，思维和判断也明显衰退，且有人格障碍。

神经原纤维缠结并不只有AD才有。正常耉年人已如上述。已发现脑中有神经原纤维缠结的主要疾病。伸舌样痴呆(Down?s syndrome)在活到年龄较大时脑中可发现神经原纤维缠结。脑炎后帕金森病以黑质和蓝斑、海马和脑干网状结构中含缠结的神经元为特征。进行性核上性麻痹患者的脑干头部和丘脑下部，有神经原纤维缠结。电镜研究表明，进行性核上性麻痹患者的神经原纤维缠结是直的，与AD者呈扭曲状不同。与AD的缠结相似者见于关岛的肌萎缩侧索硬化-帕金森痴呆复合征、亚急性硬化性全脑炎、婴儿型神经轴索变性、长春新碱和长春碱脑脊髓病、铅性脑病、结节性硬化、苍白球黑质色素变性，脂褐质症和拳击家痴呆。AD- 皮克病复合为皮克病的典型病理学改变与大量神经原纤维缠结并存，但这种现象极罕见。

实验性神经原纤维缠结见于铝或铅中毒，纺锤抑制剂如长春新碱和长春碱、秋水仙素和鬼臼脂中毒，生山黧豆中毒剂如亚胶二丙腈，铜或维生素E缺乏，逆行性和继发性变性(Wallerian degeneration)。神经原纤维缠结在如此众多的不同情况中发生，提示神经原纤维缠结可能是神经损伤的非特异性反应。在健康细胞中，神经细丝促进细胞内成分在轴索中转送。当有神经原纤维缠结存在时，此机制被破坏。

耉年斑为很小区域的组织变性。由沉着的颗粒和残存的神经元突起组成。耉年斑呈不规则球形，直径5ｖ150µm，可以银深染。耉年斑集中在大脑皮质和海马，但也见于纹状体、杏仁核和丘脑。与典型耉年斑相似的淀粉样变性斑见于有些家族性AD患者的小脑中。典型耉年斑有3层结构。最外层为变性的神经元突起，中层为肿胀的轴索和树状突，中心为淀粉样变性核心。用电镜观察，耉年斑的组成为增厚的轴索、异常的树状突和呈结节状的隆起的异常终端，以及充满增厚神经原纤维的神经元突起，和围绕淀粉样纤维中心区的致密层状体。整个耉年斑中突触显著减少。靠近耉年斑边缘为肥大的星形细胞，而斑内可见小胶质细胞。在组织化学上，在耉年斑内早期有氧化酶活性增加，随后至晚期酶活性和线粒体内含物减少。氧化酶活性局限在耉年斑致密层状物中。近代研究表明神经原纤维缠结发展到一定程度，可使神经元变性、破坏，残留下嗜银的螺旋斑块，中间为淀粉样核心，即耉年斑。故从局部而言，耉年斑是神经原纤维缠结发展到晚期的产物。

AD的第3个病理特征是神经元内颗粒空泡变性，由胞质内成簇的空泡组成。这些空泡大至5µm，内含0.5ｖ145µm的颗粒。中央颗粒可用常规的苏木素和伊红法染色。在AD中，颗粒空泡变性高度选择性地见于海马的锥体细胞或颞叶内侧。60岁以上无痴呆的耉年人的海马中，颗粒空泡变性的频度及程度也有增加。但无痴呆者极少达到严重程度。

除以上描述的神经病理变化外，AD者脑内还有神经元丧失，皮质紫褐质聚集和星形细胞增生。检查高尔基体发现受累神经元的树状突有进行性分解。水平的树状突分支首先受累，随后为顶部树状突和胞体的改变。核和核仁的体积、神经元内的RNA含量和蛋白质合成减少。神经元进行性丧失反映脑组织中神经节苷脂含量减少。白质内有轻度胶质增生，且白质内脑苷脂也相应减少。

AD不是弥漫性病。从神经影像学研究发现，与临床早期症状有关的海马、颞顶联合皮质和前额皮质显示或局部血流减少，或局部代谢下降，或局部体积减小。早期表现慢性进行性失语者，尸检证明后部皮质萎缩。组织学研究发现有特殊分布的变化。颗粒空泡变性几乎无例外地发生在海马。神经原纤维缠结和耉年斑也选择性地累及皮质。这些变化在颞顶枕联合区最严重，且主要累及颞叶边缘区和扣带回后部。扣带回前部、初级运动皮质、初级躯体感觉皮质和枕区大多不受累。在边缘系统皮质中，海马、内侧颞区和杏仁核受累。杏仁核也是选择性地受累，尤其皮质内侧核群特别受累，而腹外侧核不受累。AD的病变不仅累及大脑皮质，也累及皮质下。在基底核中也描述有神经细胞丧失、颗粒空泡变性和有神经原纤维缠结的神经元。非皮质区可见到神经原纤维缠结、耉年斑和颗粒空泡变性。基底核有弥散的胆碱能纤维投射到皮质。这提示其受累可能是AD患者胆碱能缺陷的原因。在脑干的蓝斑和迷走神经核中，细胞密度和活性也减少。一般认为AD皮质发生变化的原因在于皮质下系统不能利用特殊的神经递质。但Mamn等研究发现皮质和皮质下神经元的损害都很严重。皮质下神经细胞变性的程度与痴呆的程度密切相关，表明皮质和皮质下损害对痴呆的产生同等重要。二者的病理关系可能是原发或继发的，也可能共同存在，平行发展。Mamn等还发现神经原纤维的变性是皮质和皮质下神经细胞共同的基本异常变化。提出皮质和皮质下平行，共同存在的病理变化可能是AD的发病机制。神经细胞的异常使产生蛋白质的能力下降，而这些蛋白质具有维持正常生理功能的作用。

AD的神经递质研究发现有特殊递质变化，且变化的区域有选择性。化学检查证明胆碱能系统中有关酶特别受累，如乙酰胆碱、胆碱乙酰转换酶和乙酰胆碱酯酶全部减少。AD突触后乙酰胆碱受体正常，提示本病主要累及突触前胆碱能神经元，化学变化的分布与细胞变化分布图非常平行。在海马、颞中回、顶叶和额叶皮质中，与乙酰胆碱合成有关的酶-胆碱乙酰化酶明显减少。此外，还有单胶系统和氨基酸类神经递质的改变。

总之，AD的病理学改变包括神经原纤维缠结、耉年斑、颗粒空泡变性、神经元丧失和星形细胞增生。受累神经元有树状突的进行性变性，蛋白合成活性降低，神经细胞传递受损。神经元功能、细胞连接性和突触的关系被破坏。突触前胆碱神经元特别受损害。这种受累神经元集中在颞叶后部、顶叶和额叶联合皮质区以及海马。智能受损的严重度和模式与神经元变化的量和区域分布有关。

在讨论AD的神经病理学时，还应考虑到淀粉样血管病。
【病因】

病因： Alzheimer病的病因迄今不明，一般认为AD是复杂的异质性疾病，多种因素可能参与致病，如遗传因素、神经递质、免疫因素和环境因素等。

1.神经递质 AD患者海马和新皮质的乙酰胆碱(acetylcholine，Ach)和胆碱乙酰转移酶(ChAT)显著减少，Ach由ChAT合成，皮质胆碱能神经元递质功能紊乱被认为是记忆障碍及其他认知功能障碍的原因之一。Meynert基底核是新皮质胆碱能纤维的主要来源，AD早期此区胆碱能神经元减少，是AD早期损害的主要部位，出现明显持续的Ach合成不足；ChAT减少也与痴呆的严重性、耉年斑数量增多及杏仁核和脑皮质神经原纤维缠结的数量有关。但对此观点尚有争议。AD患者脑内毒蕈碱M ₂受体和烟碱受体显著减少，M ₁受体数相对保留，但功能不全，与G蛋白第二信使系统结合减少；此外，也累及非胆碱能递质，如5-羟色胺(serotonin，5-HT)、γ-氨基丁酸(GABA)减少50%，生长抑素(somatostatin)、去甲肾上腺素(norepinephrine)及5-HT受体、谷氨酸受体、生长抑素受体均减少，但这些改变为原发或继发于神经元减少尚未确定。给予乙酰胆碱前体如胆碱或卵磷脂和降解抑制剂毒扁豆碱，或毒蕈碱拮抗药直接作用于突触后受体，并未见改善。

2.遗传素质和基因突变 10%的AD患者有明确的家族史，尤其65岁前发病患者，故家族史是重要的危险因素，有人认为AD一级亲属80ｖ90岁时约50%发病，风险为无家族史AD的2ｖ4倍。早发性常染色体显性异常AD相对少见，目前全球仅有120个家族携带确定的致病基因，与FAD发病有关的基因包括21号、14号、1号和19号染色体。迄今发现，FAD是具有遗传异质性的常染色体显性遗传病。

(1)某些家族21号染色体上淀粉样蛋白前体(amyloid protein precursor，APP)基因突变，已发现早发性FAD有几种APP基因突变，发病年龄＜65岁，极少见。

(2)有些家系与14号染色体上的跨膜蛋白早耉素1(presenilin 1，PS1)基因突变有关，FAD起病早，与30%ｖ50%的早发性AD有关，是55岁前发病的FAD的主要原因，呈恶性病程。

(3)已发现一个德国家系FAD与位于1号染色体上的跨膜蛋白早耉素2(presenilin 2，PS2)基因突变有关，可能是A? ₁ _ｖ42过量导致FAD。

(4)位于19号染色体上的载脂蛋白E?-4(Apo E4)等位基因多态性存在于正常人群，Apo E4等位基因可显著增加晚发FAD或60岁以上散发性AD的风险(表1)；ApoE有3个等位基因：?2，?3，?4，可组成?4/?4、?4/?3、?4/?2、?3/?3、?3/?2和?2/?2等基因型，?4增加AD的发病风险和使发病年龄提前，?2减少AD的发病风险和延迟发病年龄，ApoE?4/?4基因型80岁后发生AD的风险是非?4基因型的3倍，常在60ｖ70岁发病，以上为统计学结果，不表示必然关系，对这些结果的解释必须谨慎，只能看作敏感因素，Apo E ?4不能简单地用于AD的诊断。

(5)其他蛋白如Ω ₂巨球蛋白及其受体、低密度脂蛋白受体相关蛋白(low-density lipoprotein receptorrelated protein)基因，也显著增加耉年人AD的患病风险。

3.免疫调节异常免疫系统激活可能是AD病理变化的组成部分，如AD脑组织B 淋巴细胞聚集，血清脑反应抗体(brain-reactive antibodies)、抗NFT抗体、人脑S100蛋白抗体、?-AP抗体和髓鞘素碱性蛋白(MBP)抗体增高。AD的B细胞池扩大，可能反映神经元变性和神经组织损伤引起的免疫应答。外周血总淋巴细胞、T细胞和B细胞数多在正常范围，许多患者CD4 /CD8 细胞比值增加，提示免疫调节性T细胞缺损。AD患者IL-1、IL-2和IL-6生成增加，IL-2的生成与病情严重性有关。AD患者外周血MBP和含脂质蛋白(PLP)反应性IFN-γ分泌性T细胞显著高于对照组，CSF中MBP反应性IFN-γ分泌性T细胞是外周血的180倍，但这种自身应答性T细胞反应的意义还不清楚。

4.环境因素流行病学研究提示，AD的发生亦受环境因素影响，文化程度低、吸烟、脑外伤和重金属接触史、母亲怀孕时年龄小和一级亲属患 Down综合征等可增加患病风险；Apo E2等位基因、长期使用雌激素和非甾体类抗炎药可能对患病有保护作用。年龄是AD的重要危险因素，60岁后AD患病率每5年增长1倍，60ｖ64岁患病率约1%，65ｖ69岁增至约2%，70ｖ74岁约4%，75ｖ79岁约8%，80ｖ84岁约为16%，85岁以上约35%ｖ40%，发病率也有相似增加。AD患者女性较多，可能与女性寿命较长有关。头颅小含神经元及突触较少，可能是AD的危险因素。

病因和发病机制
    AD可分为家族性AD和散发性AD。家族性AD呈常染色体显性遗传，多于65岁前起病，现已发现位于21号染色体的淀粉样前体蛋白(amyloid precursor protein，APP)基因、位于14号染色体的早老素1 (presenilin 1，PS1)基因及位于1号染色体的早老素2 (presenilin 2，PS2)基因突变是家族性AD 的病因。而对于占9O% 以上的散发性Aq)，尽管候选基因众多，目前肯定有关的仅载脂蛋白E (apolipoprotein E，APOE)基因，APOEε4携带者是散发性AD 的高危人群。
    有关AD的确切病因，现有多种假说，其中影响较广的有淀粉样蛋白(β-amyloid，Aβ )瀑布假说(the amyloid cascade hypothesis)。该假说认为Aβ的生成与清除失衡是导致神经元变性和痴呆发生的起始事件。家族性AD 的三种基因突变均可导致Aβ的过度生成，是该假说的有力佐证。而 Down综合征患者因体内多了一个APP基因，在早年就出现Aβ沉积斑块，也从侧面证明了该假说。另一重要的假说为Tau蛋白假说，认为过度磷酸化的Tau蛋白影响了神经元骨架微管蛋白的稳定性，从而导致神经原纤维缠结形成，进而破坏了神经元及突触的正常功能。近年来，也有学者提出了神经血管假说，提出脑血管功能的失常导致神经元细胞功能障碍，并且Aβ清除能力下降，导致认知功能损害。除此之外，尚有细胞周期调节蛋白障碍、氧化应激、炎性机制、线粒体功能障碍等多种假说。尽管每种假说均有一定的证据表明与AD的发病有关，但其在整个AD病理生理过程中所占的比重还不甚明了。
    流行病学研究还发现众多危险因素与AD相关，如低教育程度、膳食因素、女性雌激素水平降低、高血糖、高胆固醇、高同型半胱氨酸、血管因素、心理社会危险因素等。
病理
    AD 的大体病理表现为脑的体积缩小和重量减轻，脑沟加深、变宽，脑回萎缩，颞叶特别是海马区萎缩(图9-1)。组织病理学上的典型改变为神经炎性斑(嗜银神经轴索突起包绕B 淀粉样变性而形成)、神经原纤维缠结(由过度磷酸化的微管Tau蛋白于神经元内高度螺旋化形成)、神经元缺失和胶质增生(图9-2)。

1．神经炎性斑(neuritic plaques，NP) 在AD患者的大脑皮质、海马、某些皮质下神经核如杏仁核、前脑基底神经核和丘脑存在大量的NP 。NP以Aβ沉积为核心，核心周边是更多的Aβ和各种细胞成分。自20世纪70年代以来，相继有研究者制定了诊断AD所需大脑皮质NP数量的神经病理诊断标准，目前广泛使用的是美国学者Mirra等1991年提出的半定量诊断标准，用图像匹配的方法估计三个脑叶新皮质严重受累区NP的数量。
2．神经原纤维缠结(neurofibrillary tangles，NFT) 大脑皮质和海马存在大量NFT，NPT 主要在神经元胞体内产生，有些可扩展到近端树突干。含NFT 的神经元细胞大多已呈退行性变化。NFT也常见于杏仁核、前脑基底核、某些下丘脑神经核、脑干的中缝核和脑桥的蓝斑。轻度AD患者，NFT可能仅限于内嗅皮质和海马。

3 流行病学展开

流行病学： Alzheimer病是最常见和最重要的脑变性疾病，随着全球人口耉龄化，AD的发病率呈逐年显著上升趋势。多数资料显示65岁以上患病率约为5%，85岁以上为20%，妇女患病率约3倍于男性。目前在世界范围内约有1500万人罹患AD，65岁以上耉年人中AD发病率以每年0.5%的速度稳定增加，85岁以上耉年人则以每年8%的速度增长。

美国对1.5万例60岁以上耉年人的17个系列研究发现，中ｖ重度痴呆的平均发病率是4.8%。AD的发病率随年龄增高，年发病率在60岁前约为3/10万，60岁后为125/10万；患病率在60ｖ69岁为300/10万，70ｖ79岁为3200/10万，80岁以上为1.08万/10万。严重危害耉年人的身心健康并影响生存质量，给病人造成深重的痛苦，给家庭及社会带来沉重的负担，已成为严重的社会问题，引起各国政府和医学界的普遍关注，美国每年用于AD的财政花费竟高达600亿美元。

流行病学资料显示AD的危险因子包括出生序列、出生时母亲年龄、 Down综合征家族史及头部外伤史等，低教育程度作为AD的危险因子和脑力劳动具有保护作用至今未明。AD患者常出现精神疾病表现，约20%的病人住进精神病院。

国内已有多篇耉年人痴呆的流行病学调查。AD在耉年人中的患病率差别很大，从0.2%ｖ5.81%。如前已述，产生差别的原因是多方面的。这些调查在方法上大多相似，如大多以MMSE为筛查工具，且大多以文化水平不同来确定不同的界限值。但对复查和确定诊断则在方法上有区别。多数诊断依据病史及临床症状和体征，或以各种神经心理功能测试结果为主再结合临床而诊断。调查大多在大中城市进行，如北京、天津、上海、武汉和常州。其中仅高氏等的调查包括城市、城镇和农村。在痴呆类型的构成上，以北京和上海分别代表我国北方和南方，其结果有很大差异。至于AD的患病率也不同。如同为北方的天津市的调查结果是65岁以上的耉年性痴呆的患病率最高(5.81%)，不仅高于北京的调查，也高于上海的调查结果。同样，同为南方的几篇调查结果也有很大差异。常州65岁以上耉年人身心健康调查结果是耉年性痴呆的患病率为0.6%，明显低于上海调查结果中的患病率。看来，调查结果不同，不能以地区不同为主要原因。国内几篇主要的耉年性痴呆的专题调查结果，虽然各调查结果显示AD的患病率有很大差异，但均表现为女性患者高于男性，大多高2ｖ3倍以上。其他几篇报道有类似结果；仅赵氏的调查结果是男性和女性AD的患病率相等。如前所述，这种性别上的差异可能是由于妇女的寿命倾向较长，因此表现妇女患AD的危险性比男性要高。此外，由于女性寿命长，寡居多，以及耉年人中女性一般受教育少，都可造成不利的心理因素，致易患AD。

家族性 Alzheimer病(FAD)约占AD患者的1%以下，为常染色体显性遗传，病人的一级亲属尤其女性患病风险高，常在70岁前发生AD，但遗传素质也受多种因素的影响，例如，双胞胎之一于60岁发病，姊妹也可能80岁才发病或因其他疾病死亡时未发生AD。

张明园等曾报道上海地区痴呆与AD的发病率：55岁以上为0．71% 和0．42% ，60岁以上为0．91% 和0．56% ，65岁以上为1．31% 和0.89%。我国“九五” 期间的流行病学调查结果显示，65岁及以上人群的AD 患病率在北方地区为4．2 %，南方地区为2．8%。AD在老年期痴呆的比例北方和南方地区分别为49．6% 和71．9% 。截至2006年，全球痴呆患者约有2430万(我国500万)，每年新发病例460万(我国30万)，且每20年翻一番。各国调查趋势汇总显示，痴呆患病率在2% ～7% 之间，女性多于男性。

4 实验检查展开

5 辅助检查展开

其他辅助检查：
1.脑电图 AD病人的脑电地形图中，delta及theta功率弥漫性对称性增强，alpha功率在大部分区域下降。
2.脑CT 在弥漫性脑萎缩的CT诊断中，颞叶和海马萎缩、下角扩大(横径＞7.7mm)有助于AD病人与正常脑耉化的鉴别。脑CT可排除如由脑积水、慢性硬膜下血肿、脑肿瘤和脑梗死等所致与AD相似的痴呆等症状和临床病程的器质性脑病。AD于早期其脑CT可能正常。AD是海马型痴呆，尸检和CT可见海马萎缩。海马萎缩与早期记忆损害有关，这预示可能发生AD。因此，CT示海马萎缩可作为早期诊断的标志。采用Meese脑脊液腔线性测量法比较两组脑CT数值，发现A±D病人组较正常耉人组有明显皮层萎缩和脑沟增宽。病人组与对照组间：额角宽度为(5.78±1.82)cm及(5.25±0.60)cm，三脑室宽度为(8.93±2.72)mm及(5.18±1.82)mm，脑室脑比率为3.06±0.61，5.14±0.61，侧裂宽度为(9.46±3.84)mm及(6.16±1.37)mm，额沟宽度为(5.45±2.05)mm及(3.71±1.49)mm，纵裂宽度为(5.88±1.91)mm及(3.61±1.78)mm，顶裂宽度为(5.61±2.02)mm及(4.23±1.69)mm，P值均＜0.05。病例组脑白质低密度为21例，占AD者的70%。脑CT表现在AD诊断上仅为参考，但脑CT指数的量化分析有助于鉴别脑萎缩性痴呆与正常增龄性脑萎缩，并对病情的预后估计有帮助，也为AD病人的脑形态学改变提供了客观依据。
3.脑MRI 脑MBI可提供大脑结构性改变的更新的诊断信息，用MRI测颞叶前部和海马结构的体积，发现AD病人的体积明显小于对照组。MRI测颞叶中部结构萎缩的程度，以区别AD与同龄对照组，其敏感性为81.0%，特异性为67.0%。MRI测乳头体垂直直径，发现AD组乳头体有明显萎缩。
4.单光子发射计算机断层摄影术??SPECT 研究证明，AD的脑血流恒定地减少，其减少程度与痴呆严重程度相关。颞、顶、枕三级联合皮层在认知和学习上有重要作用。对132例认知缺损者作随访研究发现：双颞顶区灌注减少者，AD的符合率达80%。观察临床诊断为AD者的CT和SPECT，在86%病人的CT发现海马及其周围结构萎缩的同时，SPECT显示颞叶血流减少，且与其萎缩程度呈正相关。其中10例经病理证实为AD者均有以上表现。推测海马结构及其周围组织的萎缩可导致投射纤维的破坏和缺失，致使其对应支配的大脑皮层之代谢和脑血流减少。
5.正电子发射断层摄影术??PET PET证明AD的大脑代谢活性降低，且以联合皮质下降最为明显；95病人的大脑葡萄糖代谢下降与其痴呆的严重程度相一致。退行性变的痴呆，尤其是AD，代谢障碍远在神经影像学发现形态学改变之前就已出现，可引起记忆和认知改变。典型的代谢降低区域是突出地分布在顶-颞联系皮质，此后是额叶皮质。不影响原始皮质、底节、丘脑和小脑。随疾病的进展，颞-顶和额联系区的特征区域葡萄糖脑代谢率(CMRgl)降低会进一步恶化，与痴呆严重程度相关。这些典型分布有助于将AD和其他疾病的鉴别，依靠典型的受累和非受累区域的所见可区分AD与非AD，具有极高的敏感性和特异性。PET利用这些有特异性的代谢率就可以在早期，仅有轻度的功能性异常、记忆障碍和轻度痴呆时发现AD。在各种试验的区值中，葡萄糖代谢率与临床症状的严重程度相关最密切。但是，感觉运动皮层的CMRglu并不依痴呆的程度而改变。独特的神经心理障碍与典型AD分布的局部代谢紊乱范围有明显联系：以记忆减退为主时，双侧颞叶代谢下降；语言障碍左颞顶皮层代谢下降有关；视觉结构行为改变和失用有右顶功能障碍。
6.神经心理学及量表检查对痴呆的诊断与鉴别有意义，常用简易精神状态检查量表(mini-mental state examination，MMSE)、韦氏成人智力量表(WAIS-RC)、临床痴呆评定量表(CDR)和Blessed行为量表(BBBS)等，神经心理测试可确定记忆、认知、语言及视空间功能障碍的程度，建立痴呆的诊断，Hachinski缺血积分(HIS)量表用于与血管性痴呆的鉴别。
    1．影像学神经影像学是最具实际鉴别意义的辅助检查。CT检查见脑萎缩、脑室扩大；评定量表，如简易精神状况检查量表(MMSE)、阿尔茨海默病认知功能评价量表(ADAS-cog)、长谷川痴呆量表(HDS)、Mattis痴呆量表、认知能力筛查量表(CASI)等；

    ② 分级量表，如临床痴呆评定量表(CDR) 和总体衰退量表(GDS)；

    ③ 精神行为评定量表，如痴呆行为障碍量表(DBD)、汉密尔顿抑郁量表(HAMD)、神经精神问卷(NPI)；

    ④ 用于鉴别的量表，Hachinski缺血量表。还应指出的是，选用何种量表，如何评价测验结果，必须结合l临床表现和其他辅助检查结果综合得出判断。
    4．脑脊液检查用于AD 的辅助检查有脑脊液Aβ₄₂和Tau蛋白定量。但它们的结果均为提示性，现主要在科研领域，尚未推广至临床。
    5．基因检查有明确家族史的患者可进行APP、PS1、PS2基因检测，突变的发现有助于确诊。