小儿急性髓样白血病--掌上医讯

解释收起

概述：急性髓样白血病(acute myeloid leukemia，AML)在分子生物学改变及化疗反应方面，儿童AML与成人(＜50岁)相似。婴幼儿的AML比成人易发生髓外白血病。在过去20年AML的治愈率约40%，远不及儿童ALL。AML第1次缓解后同胞间异基因BMT结果稍好于化疗。儿童AML可发生于任何年龄，各年龄组发病率基本一致，在青少年略高些。不像ALL在3ｖ4岁为高峰。男女之间无差异。AML发病与某些遗传性疾病有关，如在21-三体、范可尼贫血等病中，AML发病率较高。一些恶性肿瘤治疗后发生继发性AML可能性约5%。AML发生与某些药物治疗(如环磷酰胺、鬼臼类药物)及放射治疗有关。

1 临床表现展开

2 病因和发病机制展开

发病机制：

1.细胞癌基因与病毒癌基因病毒、电离辐射、化学物质等如何导致白血病，机理并未完全清楚。细胞的增殖、分化和衰耉死亡都是由基因决定的，显然细胞的恶性转化也必然与基因的某种改变相关联。现知动物和人类细胞以及某些种类的病毒株中都存在能诱导正常细胞恶性转化，并使其获得新生物特性的肿瘤基因，前者称为细胞癌基因(cell oncogene)或原癌基因，后者称为病毒癌基因(virus oncogene)。细胞癌基因原是正常基因的成员，他们在细胞增殖、分化、衰耉死亡进程的一定时期起作用，并受内在机制的调节和节制，当这些基因异常激活转为肿瘤基因时，就具有了致癌活性。研究表明病毒癌基因并非是病毒本身固有的，而是在反复感染宿主过程中由宿主细胞的DNA片段通过重组插入到病毒基因组中的。

2.癌基因的激活细胞癌基因异常激活转化为癌基因，是通过基因DNA结构的改变和调控失调获得的。这些包括：

(1)点突变：基因DNA链上一个至数个核苷酸序列发生改变是为点突变，例如癌基因ras就是由细胞癌基因ras突变而来。

(2)染色体重排：由于染色体易位、倒位、缺失等改变导致基因或其调控区DNA结构和序列改变是癌基因激活的常见方式。典型的例子是Ph染色体的形成，它是t(9；22)(q34；q11)易位形成，即9号染色体上细胞癌基因c-ABL易位到22号染色体上断裂处并形成BCR/ABL融合基因而激活。

(3)基因扩增：这些基因可复制成多套拷贝，其中部分拷贝脱离染色体形成双微粒体，部分可再次整合进染色体，因此蛋白产物增加，并可能使细胞恶性转化。

3.关于抑癌基因近年研究发现人体细胞内存在着能够抑制肿瘤形成的基因，称为抑癌基因(tumor suppressor gene)，迄今报告的人类抑癌基因有RB，P ⁵³，P ¹⁶，WTI等近十种。由于基因的突变、缺失可致抑癌基因的异常失活，结果往往使细胞癌基因过度表达而发生细胞转化。我们曾用PCR-SSCP(single stranded conformational polymorphism)分析和DNA印迹杂交法检测了31例儿童急性淋巴细胞白血病患儿的P ¹⁶抑癌基因缺失及点突变情况，结果发现P ¹⁶基因缺失率(包括点突变)为25.8%，其中纯合子缺失：B-ALL为16%，T-ALL为33%，点突变则两型中各1例。说明由于基因缺失及点突变导致P ¹⁶基因灭活，在急性淋巴细胞白血病中有较高的发生率，提示与疾病的发生、发展以及预后都有密切关系。

4.病毒癌基因的致癌机理诱发动物和成人T细胞白血病的病毒几乎都是C型反转录病毒，感染宿主细胞后，以病毒的RNA为模板在反转录酶和DNA多聚酶作用下合成了双链前病毒DNA，并进一步整合进宿主细胞的DNA中。病毒癌基因整合进宿主细胞后可以被激活表达而诱导细胞恶性转化，也可以受宿主细胞的遗传调控处于静止期，当在射线或化学物质等作用下激活时可诱发肿瘤。新近提出的病毒基因产物的反式调节作用从另一方面解释了HTLV-1型病毒的致癌作用。即这类病毒某些基因能编码一种特殊的蛋白因子，该因子不仅能增加病毒的复制而且可选择性启动宿主细胞的一定基因，例如诱导白介素2(IL-2)及其受体合成增加，进而促使T细胞恶变。

5.关于细胞凋亡凋亡(apoptosis)是一种基因指导下的细胞主动性自我消亡过程，它是正常胚胎发生过程和成人组织器官发育中细胞清除的正常途径，当凋亡通路受到抑制或阻断就可使细胞永生化而恶变。凋亡涉及一系列的基因调控，促进凋亡的基因有Fas，Bax，ICE，P ⁵³等，抑制凋亡的基因包括Bcl-2，Bcl-XL等。凋亡理论的提出不仅为白血病病因学和发病机制研究开辟了新领域，而且为白血病的治疗和耐药性研究提供了新思路。现知许多治疗白血病的药物如阿霉素、顺铂、依托泊苷、放线菌素D、氨甲蝶呤、阿糖胞苷等都能诱导白血病细胞发生凋亡。曾有研究高三尖杉酯硷诱导HL-60 白血病细胞的凋亡作用，发现该药主要是通过激活Fas蛋白，下调Bel-2蛋白，从而启动凋亡程序的。许多耐药性研究指出，白血病细胞对诱导凋亡药物的敏感性与细胞内Bcl-2基因的表达水平有关，Bcl-2表达水平越高则敏感性越差，因此检测白血病细胞Bcl-2表达水平可衡量化疗敏感性和估测预后。

6.MICM分型近年来对白血病的分子特征研究有很多进展，尤其是分析染色体易位后所形成的嵌合基因，可以较容易地检出染色体分析未能发现的少数细胞群的变化，国内外学者开始提出对白血病进行MICM(MIC加分子生物学)的建议。最近，Lo Coco F总结白血病的形态学、免疫表型、细胞遗传学及基因类型的关系见表1。

7. 髓系恶性肿瘤的细胞遗传学特征及临床意义依据WHO分型，髓系恶性肿瘤包括了急性髓系白血病(AML)、慢性骨髓增殖性疾病(MPD)、骨髓增生异常综合征(MDS)在内的一系列累及骨髓髓系细胞的恶性疾病。由于髓系恶性肿瘤的细胞遗传学特征在疾病的诊断与预后评估方面的应用价值远远大于免疫分型及形态学分类，因此，目前的分型中已将某些特殊类型的疾病根据遗传学特征单独分离出来成为一个独立的亚型。下述着重介绍髓系恶性肿瘤中具有特征性染色体异常的临床、分子及预后特征。

(1)原发性急性髓系白血病的细胞遗传学特征及临床意义：55%ｖ78%成人AML患者及79%ｖ85%的儿童AML伴有染色体异常。55%的AML病例只以单独异常出现，其余伴有附加异常。采用高分辨技术，核型异常发现率高达90%以上。与ALL染色体改变不同的是AML的染色体异常以结构畸变为主，高达39种之多，数量畸变较之淋巴系统血液病无论从种类上，还是从临床意义上都相对次要。

①特异性染色体结构重排：

A.t(8；21)(q22；q22)与AML1-ET0：

a.临床特征：t(8；21)(q22；q22)是AML中最常见的特征性染色体异常之一，由Rowley于1973年首次鉴定。约18%的AML，30%ｖ40%的AML-M2患者可检出此异常。在t(8；21)(q22；q22)异常中，M2占92%，M4 7%，个别为M1型。75%的患者可同时伴有额外染色体的异常，其中以缺失性染色体为最多见(73%)，-X见于半数的女性患者，-Y见于61%男性。9q-为11%，7q-10%， 87.5%，少见 4。形态学以粒系成熟分化及核浆发育不平衡为显著特征，可见Auer小体。1/3病例伴有嗜酸粒细胞增多。细胞化学特征显示过氧化物酶强阳性、中性粒细胞碱性磷酸酶(NAP)减低、PAS染色在中性粒细胞凹陷区呈簇状分布。免疫表型特征，CD34，HLA-DR，CD13，CD33，CD57表达阳性。成人患者年龄偏低，多见于20ｖ30岁。治疗完全缓解率高，生存期长，预后良好。儿童患者疗效差，预后不良。

b.基因特征：易位导致位于21q22上的AML1基因与8q22上的ETO融合形成AML1-ETO融合基因。AML1基因又称之为(CBFA2或PEB2ΩB，RUNX1)，基因产物可以识别多种靶基因启动子中的特异序列并与之结合，通过激活或抑制靶基因的转录而行使其调节作用。这些靶基因包括白细胞介素-3(IL-3，Interleukin-3)，粒-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF，Granulocyte-macrophage stimulating factor)，CSF-1受体，髓系过氧化物酶，中性粒细胞特异性酯酶等基因，与造血分化密不可分。AML1介导的转录激活机制是通过P300和CBP与其直接结合而实现的。这些辅助激活因子具有内在的组蛋白乙酰基转移酶(HAT)的活性，能够直接结合至另一个组蛋白乙酰基转移酶P/CAF上，这些HAT共同使染色质相关的组蛋白赖氨酸残基乙酰化，这样带负电荷的组蛋白之间及组蛋白与DNA之间的结构疏散，改变了染色质的结构并导致转录激活。AML1也是形成发育完整的造血系统所必需的，AML1基因剔除的纯合子小鼠由于缺乏胎肝和脑出血而死于胚胎期，AML1还可通过激活并刺激细胞周期素D2表达，缩短细胞周期G1期，加速进入S期，从而促进造血干/祖细胞的成熟与分化。ETO编码一个与哺乳动物同源的果蝇Nervy蛋白。ETO蛋白能直接与核受体辅助抑制因子N-CoR及Sin3A相互作用并招募一个活跃的组蛋白去乙酰化酶(HDAC，histone deacetylase)，形成一个核辅助抑制复合物。在该复合物中，ETO蛋白行使连接蛋白的功能。融合基因产物包含AML1 DNA结合域，而激活域则被ETO取代。AML1-ETO结合至AML1靶序列后，通过AML1-ETO/NcoR/Sin3A/HDAC复合物抑制AML1介导的转录激活，呈现显性负调节作用。同时AML1/ETO还获得新的功能，能够激活抗凋亡基因BC12的表达，抑制细胞的凋亡。

除经典易位外，一些累及8q22及21q22的变异型易位也已被发现。简单变异易位如累及21q22的伙伴染色体有2q21，3p14，5q13，13q14，17q22。累及22q22的伙伴染色体有3q22，11q13，16q24，20p13，22q13，19q13等。同时累及8,21以及其他染色体异常，称为复合变异易位，至今已发现28余种，临
【病因】

病因：儿童白血病的病因尚不明了，可能的发病因素包括以下几方面。

1.遗传因素急性白血病并非遗传性疾病。但是，现已证明某些遗传性综合征，如21-三体综合征(Down syndrome)及Fanconi 贫血与白血病的易感性密切相关。英国及美国的研究表明2.3%ｖ2.6%的儿童急性白血病与遗传因素有关。2117例ALL和650例AML的调查中发现， Down综合征、先天性心脏病、胃肠道畸形在ALL患儿中多见； Down综合征、智力发育迟缓、先天性心脏病在AML中多见。

对所有类型白血病患者的同胞、双亲及后代的调查未发现有肿瘤高发的现象。虽有同胞相继发生白血病的报告，但发生率极低。同卵双胞胎发生白血病的概率比异卵双生者大。祖父、双亲、同胞当中有遗传性缺陷者与多种类型ALL的发病有关，其中包括肌肉骨骼疾病、胃肠疾病、变态反应性疾病、遗传性心脏病及肺部疾病等。

由于近年已有足够多的长生存病例，有学者对长生存患者的后代进行了白血病相关危险性的调查，结果未发现该人群发生白血病的危险性增加。同时对健康生存的儿童白血病患儿进行了染色体稳定性的检查，无论在对照组还是博来霉素诱导畸变组均未发现染色体不稳定性的增加。与健康人群对照研究发现长生存ALL患儿的后代中先天性畸形者并无增加。

遗传与环境因素在儿童ALL的发生中具有相互作用。组织相容性白细胞抗原(HLA)被认为是白血病易感的遗传性危险因素之一。其相关性表现为在男性中最普通的等位基因HLA-DR53、HLA-DRB1 ^?04表达增强。并且在ALL患者中发现HLA-DRB1 ^?04的纯合基因、编码HLA-DR53特异性明显增强。HLA-DRB1 ^?04的纯合基因与ALL的相关性在男性患者表现尤为突出。HLA-DR53与H-2Ek之间的交叉反应通过一些致癌病毒广泛地模仿HLA-DR53免疫优势抗原决定簇，而且在邻近HLA-DRB4基因上额外数量的DNA证明HLA-DRB1 ^?04可能是儿童ALL的遗传因素之一。在60例儿童ALL和78例新生儿DQA1和DQB1的等位基因对照研究中发现男性患者DQA1 ^?0101/ ^?0104和DQB1 ^?0501比正常对照发生率高。这个结果提示在ALL患者中有男性相关的易感HLA系。

有人研究了谷胱甘肽S转移酶和细胞色素P-450基因在儿童肿瘤中的作用。这两种酶均参与致癌物代谢并构成成人多种癌症的高危因素，并通过NAT1和NAT2编码的N-乙酰转移酶参与香烟、环境及食物中的芳香胺的生物转化。这些快速和缓慢的乙酰化作用等位基因在多种成人实体肿瘤中起修饰作用。低叶酸盐摄取或作为亚甲基四氢叶酸还原酶(methylene tetrahydrofolate reductase，MTHFR)多态性结果的叶酸盐代谢的改变均与神经管缺陷及一些癌症有关。MTHFR多态性的改变导致胸腺嘧啶核苷池增加和高质量DNA合成，为白血病的发生提供保护，尤其与发生染色体易位的白血病密切相关。

Wiemels等报告了MTHFR多态性与MLL基因重排的婴儿白血病及TEL-AML1阳性或超二倍体儿童白血病的相关性。这些研究结果为儿童白血病不同分子生物学亚型可能有不同的病因提供了证据，同时也提示叶酸盐在儿童白血病发生中所起的作用。Krajinovic等发现GSTML裸基因型和CYP1A1基因型可有意义地预测ALL的发病危险。当NAT2缓慢乙酰化时，通常被认为与其他高危基因型如GSTML裸基因型、CYP1A ^?2A基因型共同作用，增加发生白血病的危险。Davies等研究发现GSTML裸基因型是对儿童AML(特别是FAB分型中的M3和M4)有预测意义的基因型。这些研究结果提示了基因与环境因素的相互作用在儿童白血病发病中的可能作用。

2.环境因素

(1)电离辐射：迄今为止,虽有大量有关环境因素与白血病发病相关性的研究，但确定的相关因素只有电离辐射。20世纪50年代有报道认为在孕妇子宫接受X线照射会增加儿童患白血病的危险，但现在对此观点尚存争议。目前也有研究认为双亲在怀孕前低水平的射线接触会增加婴儿白血病的危险。对日本广岛、长崎原子弹爆炸地区生存者的研究发现，原子弹爆炸5ｖ15年后白血病的发病率增加，白血病的发生危险性与接受的放射剂量有关。而对三里岛和切尔诺贝利核事故的随访研究尚未发现与儿童白血病发病的相关性。

电磁场与白血病发病的相关性早在20世纪70年代已有报告。而此后的大系列研究未证实低强度电磁场与儿童白血病及其他儿童肿瘤发病有关的假设。近年来自美国、加拿大及英国的研究结果认为暴露于高强度磁场(＞0.4µT)下可能增加急性白血病的患病危险，而低强度磁场对机体的影响甚微。

(2)化学剂：多中心的研究表明母亲孕前、孕中及父亲职业接触杀虫剂、除莠剂、杀真菌剂等与儿童白血病的发病有关。

母亲孕前、孕中及产后接触苯会增加ALL的发生危险；孕前1年、孕中及分娩后接触氯化物溶剂可增加儿童急性白血病的危险；最近的研究还表明家用有机溶剂与儿童急性白血病的发生有关。

职业接触苯与成人急性白血病的发生密切相关。尽管儿童ALL不可能由职业接触所致，但环境中的苯浓度日益增加可能是儿童ALL的病因之一。有研究报道居住于交通要道或加油站附近(100m以内)的儿童，发生白血病的危险性增加，此结果基于生态学研究，确切的相关性有待进一步研究证实。我国对1000余名白血病患儿研究结果显示,有46%的家庭在患儿确诊前6个月内进行过室内装修。苯导致儿童白血病的可能机制与儿童的个体易感性强、儿童毒物代谢酶，如细胞色素p4502E1、髓过氧化物酶(MPO)、谷胱甘肽硫转移酶(GSTs)等的基因多态性以及儿童体内存在固有的基因缺陷等有关。

3.生活方式饮食习惯与维生素的补充与成人的某些癌症发病有关。在儿童的研究主要集中于母亲孕期饮食、补充维生素与白血病发病相关性方面，结果无阳性发现。

婴儿白血病近80%伴有发生于11q23染色体上的遗传学异常，形成MLL融合基因。11q23也常见于应用拓扑异构酶?抑制剂所致的继发性白血病(AML)。因此Ross等学者推测婴儿白血病可能与暴露于自然状态下的拓扑异构酶抑制剂(包括咖啡因、变种的水果和蔬菜)有关，并进行了多中心的研究，结果未发现拓扑异构酶?抑制剂类食物与各种类型ALL发病的相关性。但拓扑异构酶?抑制剂类食物补充量增加与AML的发病具有明显的相关性。最近的体内研究证明，食物中天然存在的生物类黄酮与食品添加成分一样可引起在MLL基因断裂点区域的位点特异的DNA切割。这些结果提示母亲摄入生物类黄酮可诱发MLL基因断裂并可能在子宫内导致染色体易位，从而导致婴儿白血病的发生。吸烟、饮酒、服用某种特定的中药和导致DNA损伤的药物，接触杀虫剂可增加与MLL基因改变相关的急性白血病的发病危险。

3 流行病学展开

流行病学：白血病(Leukemia)是儿童时期最常见的恶性疾病，约占15岁以下儿童恶性肿瘤的25%ｖ30%，20岁以下青少年恶性肿瘤的25%。它是一组形态学、细胞遗传学等差异较大的恶性疾病。按白血病细胞的起源主要分为急性髓系白血病(AML)、慢性髓系白血病(CML)和急性淋巴细胞白血病(ALL)，其中ALL占75%ｖ80%，AML占15%ｖ20%，CML等其他类型白血病的发病率极低。随着医疗水平的提高，以往威胁儿童健康的感染性疾病已得到有效控制，儿童急性白血病则成为近年来严重威胁儿童健康，导致儿童死亡的主要疾病之一。

儿童急性髓系白血病(AML)发病率较低，约占儿童急性白血病的20%。其中以AML-M3型最常见，其次为伴有t(8；21)的AML-M2(AML-M2b)，其他各型AML均可见，但发病率更低。M4型和M5型多见于先天白血病(出生后4周内发生的白血病)。M7多见于3岁以下婴儿，国外报道的儿童M7多发生在 Down综合征者。除AML-M3型外，儿童AML的预后较ALL差，5年EFS约40%ｖ60%。高危因素有：确诊时白细胞＞100×10 ⁹/L、染色体核型3q－、-5、5q-、-7、7q-、 8、 9、11q-、12p-、-8、-19、20q-、 2l、t(1；7)、t(2；11)以及复杂的染色体核型、年龄＜12个月及合并CNSL等。而伴有inv16、t(8；21)、t(15；17)者预后较好。其流行病学、细胞遗传学及分子生物学。通过流行病学的调查和研究，有利于了解其发病规律，寻找病因，以探索更有效的防治方法。

发病年龄及病种分布，Gumey的调查资料显示发达国家儿童ALL的发病高峰年龄在1ｖ4岁，峰值年龄在2ｖ3岁，约占15岁以下儿童ALL的80%。在美国儿童ALL的发病高峰年龄为2ｖ5岁，此年龄阶段发病率为5.3/10万，随着年龄的增长发病率逐渐下降。我国20世纪80年代流行病学资料显示ALL的高发年龄组为0ｖ9岁，高峰年龄与发达国家相似，为2ｖ5岁，此后发病率下降。AML的发病率0ｖ20岁发病处于平台期，此后随年龄增长发病率增加。

中国医学科学院血液学研究所对1996ｖ2003年住院的年龄0ｖ17岁的497例儿童少年急性白血病进行总结，男性300例，女性197例，其中14岁以下男性254例，女性158例。男∮女为1.52∮1。ALL 313例(63.0%)，男性197例，女性116例，男∮女为1.70∮1；ANLL 168例(33.8%)，男性90例，女性78例，男∮女为1.15∮1。其中以AML-M3型最多见，其后依次为AML-M2，AML-M4、AML-M5，其他亚型发病率极低。上述数据仅为区域性就诊病例，不能代表全国儿童白血病的流行病学概况，但与天津市1981ｖ2000年对天津市常住人口中儿童白血病发病情况相近似。

早期(1966ｖ1975)的报道显示白血病的死亡率与年龄有关，1ｖ4岁年龄组死亡率较高。近20年中全人群死亡发病比呈明显下降趋势，天津市儿童白血病死亡发病比约为0.5，低于全人群。

4 实验检查展开

5 辅助检查展开

6 诊断要点展开

7 诊断与鉴别诊断展开

鉴别诊断：

1.AML与ALL的鉴别

(1)可根据免疫学分型鉴别：免疫分型的原理是基于白血病形成的分化阻断学说即白血病细胞基因异常，分化受阻于某阶段形成不同亚型的白血病。这群细胞充盈于骨髓，抗原表达与其相应系列/阶段的血细胞无明显差异。AML的免疫分型的研究进展较ALL慢，主要用于AML与ALL的区别。髓过氧化物酶(MPO)是髓细胞系-急性非淋巴细胞白血病所特有，急性淋巴细胞白血病所没有。在髓系细胞的分化过程中，CD ₃₄出现于粒系-单核系祖细胞(granulocyte-macrophage progenitor cell，CFU-GM)，分化至原始粒细胞阶段消失。CD ₃₃、CDL ₃见于髓系分化的全过程。HLA-DR存在于CFU-GM和各期单核细胞。幼稚及成熟期粒、单核细胞表面出现CDL _1b，粒系表达CDL ₅。约90%的AML细胞表达CDL ₁₇。CDL ₄，CD ₆₄,是单核细胞的标志，见于M ₄或M ₅。CD ₇₁与血型糖蛋白A是红系标志，见于M ₆型CD _41a(Gp?b/?a)、CD ₆₁(Gp?a)、CD _41b(?b)、CD _41b(?bΩ)，CD _42c(?b?)是巨核细胞的标志，见于M ₇型，血小板过氧化物酶(PPO)也是鉴别M ₇的重要标志，但必须在电子显微镜下观察。AML的免疫标志见表10。一般来说，AML的免疫学分型与FAB分型无明显相关，但少数类型有一定相关，如M4/M5表达CDL ₄，M ₃缺乏HLA-DR抗原。Bene MC等将FAB分型与膜标志的关系总结如下(表10)：

(2)MIC分型鉴别：1986年9月，第2届国际MIC研究协作组制定了AML的MIC分类标准。首先根据细胞形态、细胞化学染色及免疫学标志区分AML与ALL(表11)。

AML的特异染色体改变较ALL多见，常有独立的预后价值。AML与形态学相关的特异性染色体异常见表12。

2.与类白血病反应及神经母细胞瘤鉴别儿童粒细胞缺乏的恢复期、某些感染所致的类白血病反应及神经母细胞瘤常有与AML类似的临床表现，需仔细鉴别。

(1) 传染性单核细胞增多症：是由Epstein-Barr病毒(EBV)引起的急性单核-巨噬细胞系统增生性疾病，病程常具自限性。临床以不规则发热，咽峡炎，肝、脾及淋巴结肿大为特征，外周血白细胞总数不同程度增加，以大量异常淋巴细胞增多为主。血清噬异凝集实验及 EB病毒抗体可呈阳性。上述临床表现及实验室检查可与AML相鉴别。

(2) 类白血病反应：类白血病反应是由于某些因素，如感染、中毒、恶性肿瘤骨髓转移及急性失血、溶血等原因刺激机体造血组织引起的一种类似白血病的血液学改变，如外周血白血病总数增高、分类中可见幼稚细胞、部分病例可同时伴有贫血及血小板减少，但并非真正的白血病。诊断时仔细询问病史并进行相应的实验室检查容易鉴别。

(3) 神经母细胞瘤：神经母细胞瘤的患儿常以眼眶部骨浸润为首发表现，需与AML的绿色瘤相鉴别。

8 预防展开

9 治疗方案及原则展开

治疗：

1. 化疗近25年儿童AML 5年以上的CCR由10%增至40%。这个进步由于许多有效诱导缓解方案的应用：较好的策略预防复发；支持治疗的改进提高强化疗及大剂量的安全性和可行性。

(1)诱导缓解治疗：化疗成功的前提是设计一个快速杀伤白血病细胞方案。

①常用的药物：柔红霉素(DNR)、伊达比星(去甲氧柔红霉素)、阿柔比星(阿克拉霉素)、米托蒽醌(Mito)、鬼臼类( 依托泊苷和替尼泊苷)、阿霉素(多柔比星)、高三尖杉脂碱、安吖定(AMSA，胺苯吖啶)、硫鸟嘌呤(6-TG)等。

②诱导缓解方案：

A.DA或DAE方案：柔红霉素(DNR) 40mg/(m ²·d)，静注，第1ｖ3天，阿糖胞苷(Ara-C) 100ｖ150mg/(m ²·d)。静脉注射或肌注，每12小时1次，第1ｖ7天，这就是—DA―方案，若在疗程第3ｖ5天加VP ₁₆150mg/(m ²·d)静点。即为—DAE―。

B.HA方案：即高三尖杉脂碱4ｖ6mg/(m ²·d)，静注，第1ｖ7天；阿糖胞苷(Ara-C)用法同上。

C.DAT或HAT方案：硫鸟嘌呤(6-TG)75mg/(m ²·d)，口服，第1ｖ7天；其余同DA(或HA)方案。

D.IA方案：伊达比星(IDR，去甲氧柔红霉素)10ｖ12mg/(m ²·d)，静注，第1ｖ3天，阿糖胞苷(Ara-C)用法同上。

一般首选DA方案，多数病人用一个疗程即可获得缓解，DA方案被认为AML诱导缓解的经典方案。有研究表明是否加用硫鸟嘌呤(6-TG)或依托泊苷(VP-16)并不能提高无病存活率。1/3病人需2个疗程达到CR。M ₄、M ₅可首选DAE方案。化疗第10ｖ14天骨髓穿刺。如原始早幼细胞?20%，骨髓增生活跃，即可开始第2个疗程。两个疗程间隔2ｖ3周。若应用两个疗程后原始早幼细胞仍＞20%，则应更换其他方案。

③M3的诱导分化治疗：诱导分化治疗是指应用能够促进白血病细胞分化成熟或能够调节白血病细胞表型以增强其对药物敏感性的诱导分化剂。目前应用最有效的是用维A酸(全反式维甲酸)ATRA治疗急性早幼粒细胞白血病(M ₃型)，用法为20ｖ40mg/(m ²·d)，口服，目前赞成在用ATRA诱导分化治疗第5天后加用DA。CR率可达到75%左右。M ₃早期易发生弥漫性血管内凝血(DIC)。用RATA的同时加用冰冻血浆、输血小板可预防出血。

进行以上诱导缓解治疗后，若有HLA相合的同胞兄妹供体，则作同种异基因造血干细胞移植。

若无HLA相合的供体，则接受下一阶段巩固治疗。

(2)巩固治疗：目前认为早期强化，采用大剂量阿糖胞苷(Ara-C)，可减少后期复发。研究表明在诱导治疗后第10天即用大剂量阿糖胞苷(HD-Ara-C)优于14ｖ21天，能提高无病生存率。方法大剂量阿糖胞苷(HD-Ara-C)2g/m ²，每12小时1次，静脉注射，6次。或联合蒽环类、安吖定(胺苯吖啶)、米托蒽醌、鬼臼毒等药物进行强烈序贯治疗，或与有效的诱导方案交替应用，每个疗程4周，共6个疗程(即半年)。即可停药。但有作者主张需继续维持治疗。方法如下：

① 柔红霉素30mg/(m ²·d)，静脉滴注第1ｖ2天；HD-Ara-c 2g/(m ²·d)静脉3h内滴完，每12小时1次，用6ｖ8次为1个疗程，休2ｖ3周，待血象回升白细胞＞3×10 ⁹/L，则再连用2个疗程，以后每3个月1个疗程用2个疗程，然后每6个月1个疗程用2个疗程，即可停药。

②VP16 160mg/(m ²·d)，静脉滴注，第1ｖ2天，大剂量阿糖胞苷(HD-Ara-C) 2g/(m ²·d)，静脉3h内滴完，连用3个疗程，每疗程间休2ｖ3周，然后每3个月1个疗程用2个疗程，每6个月1个疗程用2个疗程。即可考虑停药。用大剂量阿糖胞苷(HD-Ara-C)后，长期无病存活率可提高到40%ｖ45%，值得推荐应用。

(3)维持治疗：有些作者主张巩固治疗后仍需维持治疗，COAP、HA、DA、TA中的3个方案，定期序贯治疗。第1年每2个月1个疗程，第2年每3个月1个疗程。至2ｖ2年半停药。或用巩固治疗方案维持1ｖ2年。另一些人认为TA方案维持治疗未能增加长期无病存活率。

(4)中枢神经系统白血病(CNS)预防：没有CNS预防20%的AML将发生CNSL，大多数预防方法采用鞘注方法，CNSL发生率降至5%。没有资料表明放疗预防CNSL的效果优于鞘注。

(5)难治与复发病例的治疗：尽管AML的化疗方案近年来有较大进展，但复发率仍很高，长期无病生存率仅40%左右，多数病人最终死于耐药白血病。

    耐药白血病产生的原因可能为：
    ①原发耐药，即原来在体内的耐药细胞亚群因敏感细胞选择性杀伤而涌现。
    ②继发耐药，即由于药物治疗诱导细胞特性改变，导致耐药性的产生。目前多数学者认为，白血病复发主要是由原发性耐药的白血病细胞亚群所引起。

    治疗方案较多，但治疗原则是：
    ①应用与常用药物作用机制不同的新抗白血病药物。如米托蒽醌、阿扎胞苷(5-氮杂胞苷)、伊达比星(去甲氧柔红霉素)、氟达拉滨(fludrabin)、二氯去氧腺嘌呤核苷(2-CDA)等。
    ②加大Am-C剂量。40%AML对标准剂量阿糖胞苷(Ara-C)无效者用大剂量

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