小儿结核性脑膜炎--掌上医讯 | 做医生关注的新闻

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概述：结核性脑膜炎(tuberculous meningitis)是结核病中最严重的肺外结核病型，也是小儿结核病致死的主要原因。常在初染结核1年内发生，尤其在初染结核3ｖ6个月内发病最高。由于卡介苗的广泛接种及结核病防治工作的开展，其发病率已明显减少。但由于防治工作开展不够平衡，有些地区本病仍较常见，所发现的患者仍以晚期为多。因此掌握其发生发展规律，早期诊断及合理的治疗，对降低病死率，减少后遗症有重要意义。

1 临床表现展开

2 病因和发病机制展开

发病机制：结核病变波及脑膜主要通过血行-脑脊液途径。结脑的发生与机体的高度过敏性有关。此外，结脑亦可因脑实质或脑膜干酪灶破溃而引起。偶见脊椎、颅骨或中耳与乳突的结核灶直接蔓延侵犯脑膜。

1.发病机制结核杆菌是一种需氧菌，菌壁富含多种脂质。结核菌多经呼吸道进入肺部，先形成小区域的感染，由于该菌不分泌酶或毒素而不引起免疫或炎性反应，宿主也无任何症状。数周后杆菌侵入淋巴系统进入局部淋巴结，因菌血症经血行播散进入脑膜和脑实质包括室管膜下等部位，并在此复制。

当引起宿主免疫反应，则使T 淋巴细胞致敏，激活巨噬细胞并移至感染灶。巨噬细胞可吞没杆菌并融合一起形成多核巨细胞(Langer hans巨细胞)，此时大多数杆菌经此免疫反应而被杀灭，少量仍可留在巨噬细胞内。这种肉芽肿性病灶被不完全的囊壁样组织包绕，其体积微小可在脑膜或脑实质内静止存在多年或终生。

当宿主免疫功能降低或因年耉，病灶内的结核菌激活而破入蛛网膜下腔，随脑脊液播散，历时数天至数周即可引起结核性脑膜炎。炎性反应可迅速增加，但其程度和菌壁的抗原物质引起的超敏反应有一定的关系。炎性过程产生的大量渗出物多沉积在脑底池，随时间的进展可引起蛛网膜炎，此时成纤维细胞进入渗出物，脑膜渐渐增殖变厚，当影响脑膜对脑脊液的吸收可引起交通性脑积水，若因粘连而阻塞第四脑室正中孔及侧孔可引起梗阻性脑积水。

2.病理改变脑部肿胀，软脑膜呈弥漫性混浊，灰黄色浆液纤维素性渗出物遍布其下，以脑底部桥池、视交叉池及额叶底部最为显著。炎性渗出物侵入脑神经鞘可包绕并挤压神经纤维。镜下可见软脑膜弥漫性炎细胞浸润，以单核、淋巴细胞为主，并有少量巨噬细胞及浆细胞。软脑膜可查见散在的粟粒状结核结节，多由数个多核巨细胞、大量单核细胞及成纤维细胞组成，并有少量浆细胞，后者多见于较晚期。此外，结节内常有干酪样坏死物质。大脑实质水肿，有时可见结核瘤，但其成因尚未明确。室管膜及脉络丛均可显示炎性反应或结核结节。软脑膜血管及脑实质内的小动脉常有血管炎性改变，炎性过程由外膜开始，破坏弹力纤维并引起血管内膜炎，进一步引起血管闭塞、脑梗死或出血。

国内胡昌恒等1986年报道了结核性脑膜炎伴发脑内大片出血的尸检病例。在经过不规则治疗或慢性过程的病例，脑膜纤维结缔组织增生变厚并与脑底粘连可致脑积水。神经细胞多呈急性肿胀，细胞周围间隙加宽及脑实质内胶质细胞增多。国内马怀珍、李薇1988年报道了一组65例全身尸检资料，其中62例有脑外结核，多见于肺、骨骼及淋巴结等处，故认为结核性脑膜炎是全身结核病的一种表现。

【病因】

病因：结核杆菌侵入淋巴系统进入局部淋巴结，因菌血症经血行播散进入脑膜和脑实质，包括室管膜下等部位，并在此复制。当宿主免疫功能降低或因年耉，病灶内的结核菌激活而破入蛛网膜下腔，随脑脊液播散，历时数天至数周即可引起结核性脑膜炎。

结核性脑膜炎多为全身性粟粒结核病的一部分，通过血行播散而来。北京儿童医院1964ｖ1977年所见1180例结脑中，诊断出粟粒型肺结核者占44.2%。在这14年，从152例结脑的病理解剖发现，有全身其他脏器结核病者143例(94%)；合并肺结核者142例(93.4%)(其中以粟粒型肺结核占首位)；合并肝脾粟粒结核约占62%，肾粟粒结核41%，肠及肠系膜淋巴结核约占24%。

3 流行病学展开

4 实验检查展开

5 辅助检查展开

6 诊断要点展开

7 诊断与鉴别诊断展开

鉴别诊断：一般应和急性化脓性脑膜炎、病毒性脑炎、真菌性脑膜炎及脑膜炎型脑囊虫病相鉴别。脑脊液的不同改变及病原学检查，是主要鉴别诊断依据。

有明显的脑膜刺激征出现以前，应与一般非神经疾患相鉴别，包括上呼吸道感染、肺炎、消化不良、蛔虫病、伤寒、手足搐搦症等，此时做腰椎穿刺检查脑脊液即可明确诊断。在出现脑膜刺激症状及体征后，甚至在脑脊液检查后仍需与一系列中枢神经系统疾患相鉴别。根据北京儿童医院180例曾误诊的结脑分析，最易误诊为病毒性脑炎、化脓性脑膜炎及脑肿瘤。

1.化脓性脑膜炎婴幼儿结脑起病急者每易误诊为化脓性脑膜炎；反之，化脓性脑膜炎经过不规则抗生素治疗而脑脊液细胞数不甚高时，又易误诊为结脑。2岁以下小儿约有15%在住院前被误诊为化脓性脑膜炎。其中最易混淆者为嗜血流感杆菌脑膜炎，因其多见于2岁以下小儿，脑脊液细胞数有时不甚高；其次为脑膜炎双球菌脑膜炎及肺炎双球菌脑膜炎。

鉴别除结核接触史、结素反应及肺部X线检查可助诊断外，重要的还是脑脊液检查，在细胞数高于1000×10 ⁶/L(1000/mm ³)，且分类中以中性多形核粒细胞占多数时，自应考虑化脓性脑膜炎；但更重要的是细菌学检查。第1次脑脊液涂片及培养至关重要。

2.病毒性中枢神经系统感染主要是病毒性脑炎，病毒性脑膜脑炎及病毒性脊髓炎均可与结脑混淆，其中散发的病毒脑炎比流行性者更需加以鉴别。

(1) 流行性乙型脑炎：流行于夏秋季，重症多起病急剧凶险，早期即有脑炎症状，发热、头痛、嗜睡，3ｖ4天后进入极期，出现高热、抽搐、昏迷及呼吸循环衰竭，此时与结脑鉴别困难不大，而轻型病例易与早期结脑混淆，结脑早期出现脑实质损害症状者又易误诊为脑炎，但乙脑有流行病史，脑脊液中蛋白只轻度增高，糖及氯化物正常或增高都有助于鉴别。

(2) 腮腺炎脑膜脑炎：可在冬春季流行，亦可散发，尤其当脑炎发生在腮腺炎之前或根本不出现腮腺炎时易与结脑混淆，可根据有腮腺炎接触史，结核菌素试验阴性，肺部无结核病变及起病较急，脑脊液中糖和氯化物含量不降低及蛋白增高不显著来鉴别。

(3) 脊髓灰质炎：在夏秋季流行，起病较急，有典型的双峰热型，多无意识障碍，受累肢体腱反射消失，弛缓性麻痹发生较快，与结脑之肢体瘫痪发生较晚且为强直性麻痹不同。

(4)肠道病毒：如柯萨奇病毒、埃可病毒所致脑炎或脑膜炎多见于夏秋季，起病较急，脑膜刺激征明显，可有皮疹及肌肉痛，病程较短。

(5) 淋巴细胞性脉络丛脑膜炎：多在冬春季节发生，常见有感冒症状，在发热及全身症状缓解后出现脑膜炎症状，其特点为起病较急，病程较短，一般在7ｖ10天可恢复，预后良好，脑脊液特点为淋巴细胞占绝大多数，可达95%以上。糖正常，蛋白轻度增高。

    各种病毒性脑膜炎之诊断要点为：
    ①常有特定之流行季节。
    ②各有其特殊的全身表现，如肠道病毒可伴腹泻、皮疹或心肌炎。
    ③脑脊液改变除细胞数及分类与结脑不易鉴别外，生化改变则不相同，病毒性脑膜脑炎脑脊液糖及氯化物正常或稍高，蛋白增高不明显，多低于1g/L(100mg/dl)。
    ④各种病毒性脑炎或脑膜炎有其特异的实验室诊断方法，如血清学检查及病毒分离等。

3.新型隐球菌脑膜脑炎其临床表现、慢性病程及脑脊液改变可酷似结脑，但病程更长，可伴自发缓解。慢性进行性颅压高症状比较突出，与脑膜炎其他表现不平行。本病在小儿较少见，故易误诊为结脑。确诊靠脑脊液涂片，用墨汁染色黑地映光法可见圆形、具有厚荚膜折光之隐球菌孢子，沙保培养基上可有新型隐球菌生长。此外，用乳胶凝集或补体结合试验检测血和脑脊液中隐球菌多糖抗原可辅助诊断。

4. 脑脓肿脑脓肿患儿多有中耳炎或头部外伤史，有时继发于脓毒败血症。常伴先天性心脏病。脑脓肿患儿除脑膜炎及颅压高症状外，往往有局灶性脑征。脑脊液改变在未继发化脓性脑膜炎时，细胞数可从正常到数百，多数为淋巴细胞，糖及氯化物多正常，蛋白正常或增高。鉴别诊断困难时可借助于超声波、脑电图、脑CT及脑血管造影等检查。

5.脑肿瘤脑肿瘤可误诊为结脑。

    (1)常见误诊原因：
    ①小儿脑瘤70%左右位于幕下，尤多位于第4脑室及小脑，由于小脑幕下颅腔较小，易有颅压高现象。但在小婴儿由于颅缝易于裂开，使颅压高症状表现不明显，直到晚期颅压高明显时才出现症状，病程看来似甚短暂，与一般较大儿童病史较长不同；
    ②小儿脑瘤多位于中线上，常缺乏定位症状；
    ③小儿常见之脑血管膜瘤多可有脑膜刺激症状；
    ④婴幼儿常见之髓母细胞瘤可经蛛网膜下腔播散转移，易发生脑征、脑神经障碍及脑脊液改变，甚似结脑。

(2) 脑瘤与结脑鉴别要点：

①较少发热。

② 抽搐较少见，即使有抽搐也多是抽后神志清楚，与晚期结脑患儿在抽搐后即陷入昏迷不同。

③ 昏迷较少见。

④颅压高症状与脑征不相平行。

⑤脑脊液改变甚少或轻微。

⑥ 结核菌素试验阴性，肺部正常。

⑦为确诊脑瘤应及时作脑CT扫描以协助诊断。

(3)结脑尚须与各种传染病后脑炎、脑囊虫病及脑血管畸型等相鉴别。

8 预防展开

9 治疗方案及原则展开

治疗：结核性脑膜炎的治疗应采取综合措施，不仅是为挽救生命，同时要避免后遗症的发生，为日后减少社会及家庭的负担。因此宜早期诊断，早期治疗，主要抓住两个环节：

1.控制炎症?抗结核药物的应用：

(1)标准化疗方案：Sm＋异烟肼(INH)＋乙胺丁醇(EB)，3ｖ4个月后继续用异烟肼(INH)＋乙胺丁醇(EB)，9个月后继用异烟肼(INH)。异烟肼(INH)使用持续18ｖ24个月。若病情较重或考虑有耐药菌感染时，开始治疗除Sm＋异烟肼(INH)外并用利福平(RFP)或吡嗪酰胺(PZA)治疗。

(2)短程化疗方案：用Sm＋异烟肼(INH)＋利福平(RFP)＋吡嗪酰胺(PZA)强化治疗3个月，其后用异烟肼(INH)＋利福平(RFP) 9个月为巩固治疗，或脑脊液正常后继续治疗6个月，总疗程不少于12个月。用药剂量同血行播散型肺结核。利福定是利福霉素的衍生物之一。据研究，此药不能通过结核性脑膜炎时的血脑屏障，因而不能用它代替利福平治疗结核性脑膜炎。

2.控制颅内压?

(1) 肾上腺皮质激素的应用：可抑制炎症渗出，改善毛细血管的通透性，减轻脑水肿，以降低颅内压，抑制结缔组织的增生，减轻粘连梗阻，从而改善脑脊液循环。一般用泼尼松(强的松)1ｖ2mg/(kg·d)，＜30mg/d。待临床症状改善，脑脊液好转，4ｖ6周开始逐渐减量全疗程8ｖ12周。

(2)20% 甘露醇：根据颅内压升高的临床表现，每天可2ｖ3次，每次1ｖ2g/kg，在30min内静脉注入，2ｖ3天后逐渐减少次数，疗程7ｖ10天。在应用甘露醇的同时应密切监测并维持水和电解质的平衡，如有出现低钠血症，宜酌情静脉滴入3%NaCl每次6ｖ12ml/kg，避免因低钠血症加重颅内压。

(3) 乙酰唑胺(醋氮酰胺)：在应用激素及甘露醇后，颅内压逐渐好转，在停用甘露醇前1ｖ2天，宜加用乙酰唑胺(醋氮酰胺)20ｖ40mg/kg，＜0.75/d，口服，以抑制脉络丛系统的碳酸酐酶，从而减少脑脊液的产生。视颅内压情况疗程可用1ｖ3个月或以上。婴幼儿服用时除注意出入量外，还应注意观察是否有代谢性酸中毒并及时给予纠正。此外，如对磺胺药过敏者忌用本药。

(4)侧脑室穿刺引流：在应用激素及甘露醇后，颅内压增高仍未能得到控制，或病儿入院时已出现脑疝先兆症状应立即作侧脑室穿刺引流，以抢救病儿生命，从而争取时间使抗结核药物发挥作用及控制炎症，以期达到彻底控制颅内压。侧脑室引流装置(图1)。

侧脑室穿刺的适应证：主要为急性脑积水及慢性脑积水急性发作，经应用其他降颅压措施无效或已出现脑疝先兆症状时，宜尽早进行。一般如出现头痛，呕吐加重，尖叫，知觉过敏，嗜睡或嗜睡与烦躁交替，面色苍灰，前囟饱满或头颅叩诊破壶音阳性，瞳孔忽大忽小，口周发绀，呼吸不整或暂停，四肢肌张力增高及内旋时，应作侧脑室引流。不要等到抽风昏迷或昏迷加深，头皮静脉怒张，眼结膜水肿，瞳孔不等大，心率不整，心率减慢时，才作侧脑室引流。这时为时已晚，引流效果不佳。

(5) 腰椎穿刺减压及鞘内注药，根据我们的临床实践，鞘内注入药物多以异烟肼(INH)及醋酸氢化可的松。可根据颅内压情况适当放出一定量脑脊液以起到减轻颅内压作用；由于鞘内注入异烟肼(INH)，可使蛛网膜下腔具有高异烟肼(INH)浓度，以利控制炎症；又由于鞘内同时注入醋酸氢化可的松，增加抑制炎症渗出作用，有利于控制颅内压。鞘注的剂量和疗程：3岁以上每次注入异烟肼(INH)50mg及醋酸氢化可的松25mg；3岁以下剂量减半。开始为每天1次，1周后根据病情改变为隔天1次，1周2次及1周1次，疗程可20ｖ30次以上。鞘内注药的适应证：

①颅内压较高：应用激素及甘露醇效果不明显，但仍不急需作侧脑室引流或没有作侧脑室引流的条件，可试用鞘内注药。

②脑膜的炎症控制不好，或疑有耐药者；或较严重的晚期病例；或由于炎症控制不好而致颅内压难以控制，以及激素减量困难者。

③脑脊液的蛋白量在0.5g/L(50mg/dl)以上者。

④肝功能不良：口服异烟肼(INH)被迫减量或停服者，可鞘内注入异烟肼(INH)，待肝功能恢复，口服异烟肼(INH)剂量增至足量时才停止鞘注。

⑤脑外科治疗：若为阻塞性脑积水，经侧脑室引流等治疗难以奏效，而脑脊液已恢复正常，为彻底解决颅压高的问题，可考虑作外科手术，如侧脑室小脑延髓池分流术等。

10 并发症展开

11 病程和预后展开

【预后】

预后：早期得到确诊并系统治疗者预后良好，延误治疗或治疗不系统，常导致严重后遗症如肢体瘫痪、抽搐及脑积水等症状。

北京儿童医院1964ｖ1972年共出院979例结脑，其中死亡138例，病死率为14.1%，影响预后的因素主要取决于以下情况：

1.原发耐药菌株感染小儿结脑的原发耐药已成为临床治疗上的难题，严重影响了结脑的预后，增加了病死率。根据北京儿童医院观察1963ｖ1967年阶段的结脑病死率原发耐药菌较敏感菌所致者高14倍左右，1973ｖ1977年由于应用了利福平等于耐药患儿，病死率有所下降，但原发耐药菌较敏感菌感染的病死率仍高7倍。

2.治疗早晚治疗越晚病死率越高，979例患儿中，早期病例无死亡，中期患儿病死率3.3%，晚期患儿病死率24.9%。

3.年龄患儿年龄越小，脑膜炎发展越快，越严重，因此病死率也越高。同样严重程度，3岁以下婴幼儿较3岁以上者预后为差。

4.病型脑实质受损严重者预后差，浆液型病死率为零；脑底脑膜炎型为6.4%；脑膜脑炎型为21.5%，占所有死亡病例的78.2%。

5.有无合并脑积水这也与病期早晚有关，合并脑积水患儿比未合并脑积水者病死率远远为高，各占20%和3.9%，有些患儿可在治疗过程中抗结核药物尚未完全发挥作用就死于脑疝。

6.初治或复治复治病例包括复发或恶化者，预后较差。

7.治疗方法在剂量不足及方法不当时，预后原应较好的早期、中期患儿病程可变为迁延或慢性，发生蛛网膜下腔广泛粘连以致脑脊液循环梗阻，出现脑积水或脊髓障碍，或病程迁延出现脑血管病变和脑梗死，造成不可逆病变，导致后遗症或终至死亡。

结脑治愈后复发率一般为5%ｖ10%。根据244例随访观察结果，复发率为5.3%。复发多发生在疗程结束后2年内，也偶可在3ｖ5年内发生。复发大多数为1次，偶可多次。复发病例如能及早发现，立即治疗，仍可完全治愈。但有些复发病例疗效不如初治病例，效果较差。随访时可利用脑电图作为观察工具，脑电图好转者智能较正常。

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