朗格汉斯组织细胞增多症--掌上医讯

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概述：朗格汉斯细胞性组织细胞增多症(Langerhans?cell histiocytosis，LCH)是一组原因未明的组织细胞增生性疾患，朗格汉斯细胞(LC)增生是其共同的组织病理学特点，而临床上是一组异质性疾病。临床表现、治疗反应及预后存在明显的差异。 1868年Paul Langerhans最早在表皮组织中描述了LC，但未被重视。1896年Hand首先报道1例3岁男孩，有多饮、多尿、突眼和肝脾肿大，经治疗无效死亡，尸检发现颅骨有黄色肿物。1905年Schüller报道2例类似病例，1920年Christian又报道3例类似病例。1921年后Hand将凡有骨质损害、突眼和尿崩三联征者称为汉-许-克病(Hand-Schüller-Christian disease，HSCD)，病理上以泡沫或黄瘤细胞为特征。Letterer于1924年报道1例6个月的婴儿，表现为肝脾肿大、贫血、紫癜样皮疹，4天后死亡，尸检发现，肝、脾、淋巴结和皮肤组织内网状细胞增生。1933年Siwe报道1例16个月的婴儿有上述类似的表现，同时伴骨肿物，尸检各脏器内均可见类似组织细胞的大细胞浸润。1936年首次命名为勒-雪病(Letterer-Siwe disease，LSD)。1940年二组作者报道特点为嗜酸性肉芽肿(eosinophilic granuloma，EG)骨浸润的综合征，1942年Farber等报道符合上述特点的一组病人，经手术或放疗后病损迅速愈合。1953年Lichtenstein根据HSCD 、LSD及EG的病变组织中有相同的组织细胞，病理及临床都有某些共同点，或相互重叠之处，认为是同一疾病的不同类型或不同发展阶段，故统称为组织细胞增多症X。X系指其病因均未明，病理机制也未完全阐明。随着电子显微镜及免疫学技术的广泛应用，发现该组疾病的异常组织细胞实为和正常的LC无法区别的组织细胞。1985年国际组织细胞学会提出以LCH替代组织细胞增多症X，目前已为世界各国所广泛接受。

1 临床表现展开

2 病因和发病机制展开

发病机制：免疫过程对很多良性和恶性疾病的发生发展具有重要作用，已得到公认。LC存在于表皮内，与Thy-1 ^＋细胞和角质细胞共同承担屏障和参与免疫反应的作用。这些细胞能产生某些蛋白或糖蛋白作为免疫调节因子，通过在靶细胞上的特异性受体来调节细胞生长和分化。细胞因子对LC具有很强的效应性，这些免疫介质可能与LCH的LC增生有密切关系。尽管尚未找到LCH中细胞因子关联反应的特殊途径，但下述结果提示了LCH的可能的病因。LCH骨病变中的细胞可自发的产生白细胞介素-1(IL-1)和前列腺素E ₂(PGE ₂)，有人认为在骨病变部位的LC，通过局部分泌IL-1或直接引起骨的吸收，或通过邻近细胞产生PGE ₂而起作用。这可能是患者多脏器遭受溶解性损害的原因。Steiner等通过对7例LCH 皮肤的免疫组化研究发现，LCH的LC存在白细胞介素-2(IL-2)受体，而在正常皮肤中的LC则无此受体，证明LCH的LC已经被活化，从而有可能加速其增生的过程。此外，Koch等证明，由角质细胞释放的肿瘤坏死因子(TNFΩ)与IL-1和粒- 单核细胞集落刺激因子(GM-CSF)可能共同构成表皮内LC活化的信号。GM-CSF与TNFΩ的协同作用对CD34 造血前体细胞向LC的转化具有关键性作用。最近发现，LCH患者病变组织内某些细胞因子的含量增加，提示这些因子对诱发LC表型的变化起重要作用，LC表型的变化促进了LCH的发生发展，由此可看出本症与免疫生物学的密切关系。

LCH主要的病理改变为病变组织中存在数量不等的组织细胞(即病理性LC)。用苏木精-伊红染色，此细胞在光镜下为单个核细胞，平均直径12δm，胞质中等量、质匀，有细小的粉红色颗粒，少见有胞质空泡和吞噬现象。胞核常有折叠或切迹，或呈多叶状，核染色质不规则，含有1ｖ3个嗜碱性的核仁。融合的组织细胞偶可形成多核巨细胞。有丝分裂相缺如，病变组织内尚可见少量嗜酸性粒细胞、淋巴细胞、浆细胞和中性粒细胞。在透射电镜下，胞质边缘不规则，多有伪足，胞质丰富，含有数量不等的散射状细胞器，如粗面内质网、游离多核糖体、溶酶体和线粒体等。滑面内质网较少见。有时可见较多的高尔基器。胞质内含有一种特殊的细胞器，朗格汉斯细胞颗粒或称Birbeck颗粒。在胞质内呈板状，长度从190ｖ360nm不等，但宽度较恒定为33nm，中央有纹状体，有时末端可见囊状扩张，呈网球拍样，常附着于胞质膜或为其延续部分，其功能尚未明了，这种Birbeck颗粒为LC所特有。

LC的主要作用是处理抗原并将此抗原呈递给淋巴细胞，免疫表型主要显示FC-IgG的受体和C ₃受体，其功能与单核-巨噬细胞系统相类似。1977年Elleder用免疫组织化学染色发现LCΩ-D甘露糖酶染色阳性，2年以后：Nezelof证实绝大多数LC的胞质膜呈ATP酶阳性。1982年Nakajima发现增生的LC胞质和核内呈S-100蛋白阳性反应。同年：Howard和Bastak报告了花生凝集素可作为LC的标志。1981年Murphy等首次发现LC内存在CD1a抗原。上述发现均构成后来的LCH诊断的重要依据。

正常的LC主要存在于皮肤的表皮内，少数可见于真皮，在肺内和淋巴结内也可见少量的LC。从现有的病理和免疫表型的检查方法尚难以将正常和病理的LC严格的区分开来。

【病因】

病因：本病的病因尚未完全阐明。曾有下列各种推测和学说。

1. 感染学说本症的急性病例，如：LSD常有中耳炎、败血症，呼吸道或消化道感染，少数病例对抗生素治疗有效等，似支持此症与感染有关，但具体的感染因子始终未得到证实。目前仍有人研究本症与某些病毒感染的关系。

2. 肿瘤学说本症各类型的预后差别很大，是否本症的局限型属于良性，而急性型特别是全身弥散型属于恶性，有人正试图用细胞增生动力学、DNA倍体分析或克隆的方法来解决上述疑问。1991年后国际组织细胞协会曾在1年中登记了LCH患者27例先后伴有恶性疾病，其中4例伴有恶性淋巴瘤，10例伴有其他恶性实体瘤，其余13例均先后发生急性白血病。其中伴有急性淋巴细胞白血病5例、伴急性粒细胞白血病8例。LCH与肿瘤关联的确切性质尚有待于进一步研究。

3.免疫生物学因素近年来，随着免疫学和分子生物学的发展，不少人对本病的发病机制做了很多新的探索。鉴于单核细胞和巨噬细胞在免疫调节中的重要作用以及朗格汉斯细胞系由骨髓单核细胞分化而来，过去曾努力寻找LCH患者免疫功能紊乱的证据。1981年Osband发现LCH患者存在抑制性T细胞(T ₈，CD8)缺乏和外周血中辅助性T细胞(T ₄，CD4)和T ₈比值增高，进而采用胸腺提取物治疗本症取得疗效，但并未得到后人的重复验证。北京儿童医院对各型LCH患者做了143例次的T细胞亚群检查，并做了治疗前和治疗后6个月ｖ9年的连续观察，发现治疗前T ₄及T ₄/T ₈比值减低较明显，治疗后两值均有所提高，前后对比无统计学意义。提示免疫学紊乱不仅限于T ₄与T ₈数量的变化。

3 流行病学展开

4 实验检查展开

实验室检查：
1.外周血全身弥散型LCH常有中度到重度以上的贫血、网织红细胞和白细胞可轻度增多，血小板常减少，少数病例可有白细胞减少。
2.骨髓检查 LCH患者大多数骨髓增生正常，少数可呈增生活跃或减低。北京儿童医院报道的LCH 59例中，有7例表现不同程度的骨髓增生减低及(或)巨核细胞减少，提示骨髓功能障碍，骨髓中网状细胞多数正常，仅少数有轻度增多，在综合国内470例报道中，仅有4例见到异常网状细胞，1例见到吞噬红细胞网状细胞。说明少数LCH骨髓有侵犯，故此项检查仅在发现有外周血象异常时再做。
3.血沉部分病例可见血沉增快。
4.肝肾功能部分病例有肝功能异常，则提示预后不良。内容包括SAST、SALT、碱性磷酸酶和血胆红素增高，血浆蛋白减低，凝血酶原时间延长，纤维蛋白原含量和部分凝血活酶生成试验减低等。肾功能包括尿渗透压，有尿崩症者应测尿相对密度和做限水试验。
5.血气分析如出现明显的低氧血症，则提示有肺功能受损。
6.病理检查此症确诊的关键在于病理检查发现朗格汉斯细胞的组织浸润。因此，应尽可能做活体组织检查。有新出现的皮疹者应做皮疹压片，如能做皮疹部位的皮肤活检则更为可靠；有淋巴结肿大者，可做淋巴结活检，有骨质破坏者，可做肿物刮除，同时将刮除物做病理检查，或在骨质破坏处用粗针作穿刺抽液作涂片检查。有条件单位，应将以上标本送检做透视电镜下的超微结构检查，以期发现阳性的朗格汉斯细胞颗粒(Birbeck颗粒)。
7.免疫组织化学染色如前所述，近年发现朗格汉斯细胞具有CD1a的免疫表型，以抗CD1a单抗作免疫组化染色呈特异性阳性反应。此外对以下四种酶也可呈阳性反应，即S-100神经蛋白、Ω-D-甘露糖酶、ATP酶和花生凝集素。有条件时，可做以上染色检查以利确诊。

5 辅助检查展开

6 诊断要点展开

诊断：此症传统的诊断方法是以临床、X射线和病理检查结果为主要依据，即经普通病理检查发现病灶内有组织细胞浸润即可确诊。鉴于朗格汉斯细胞具有特殊的免疫表型和超微结构，国际组织细胞协会在1987年建议将此症确诊的可信度分为三级(表1)。提高诊断的可信度，首先有利于此症与其他类型的组织细胞增生症相鉴别，利于国际间诊断标准的统一，亦为加强国际间交流和进一步开展深入研究所必需。这对血液学工作者对此症的诊断水平提出了更高的要求。

1.传统分型此症传统分为三型。

(1)莱特勒-西韦病(LSD)：多见于婴幼儿，1岁以内为发病高峰。最多见症状为皮疹和发热，其次是咳嗽，苍白、营养差、腹泻和肝脾肿大。

(2)汉-许-克病(HSCD)：以头部肿物、发热、突眼和尿崩为多见症状，也可伴有皮疹、肝脾大及贫血。

(3) 骨嗜酸性肉芽肿(EGB)：多表现为单发或多发性骨损害，或伴有低热和继发症状(如神经症状和疼痛)。

。实用儿科学〃又在以上分型的基础上增加了三型，即：中间型：系指ISD和HSCD的过渡型；单器官型：指病变单独侵犯一个器官；难分型：指难于列入以上类别者。

2.Lavin和Osband分级作者于1987年提出了新的分级方法(表2) 概括了年龄、受累器官的数目及其功能状态三个影响预后的主要因素。通过我们的临床实践，认识到此种分级方法是将此症从整体上进行分级，既可避免传统分型的繁琐和重叠，减轻诊断分型的难度，又可根据不同分级直接与预后紧密相关，采取相应的治疗对策。

3.国际组织细胞协会(Histolocyte Society)分型国际组织细胞协会在1983年开始的LCH国际治疗方案中，将LCH分成单系统疾病和多系统疾病两大类型。

(1)单系统疾病：

①单部位型：A.单骨损害；B.孤立的皮肤病变；C.孤立的淋巴结受累。

②多部位型：A.多部位骨损害；B.多部位淋巴结受累。

(2)多系统疾病：指多器官受累。

尚有报道将单系统疾病中的多部位型与多系统疾病，统称为弥散型LCH，并对比型采取较强的化疗方案。

7 诊断与鉴别诊断展开

鉴别诊断：

1.与其他疾病的鉴别

(1) 骨骼系统：此症的骨病变如不规则破坏、软组织肿胀、硬化和骨膜反应，也可见于骨髓炎、 Ewing肉瘤、成骨肉瘤、骨巨细胞瘤等骨肿瘤和成神经细胞瘤的骨髓转移，应注意与之鉴别。

(2)淋巴网状系统：肝、脾和淋巴结肿大须与结核、霍奇金病、白血病、慢性肉芽肿病、尼曼-皮克病、戈谢病和海蓝组织细胞增生症等鉴别。

(3) 皮肤病：应与脂溢性皮炎、特应性湿疹、脓皮病、血小板减少紫癜等鉴别。皮肤念珠菌感染可能与本病的鳞屑样皮疹相混淆，但此症皮损愈合后形成小的瘢痕和色素脱失为其特点。

(4)呼吸系统：应特别注意与粟粒结核的鉴别，我院曾有多次LCH误诊为结核的教训。

2.与其他组织细胞增生症的鉴别

(1)窦性组织细胞增生症伴块状淋巴结肿大(sinus histiocytosis with massive lymphadenopathy,SHML)：SHML常表现为双侧颈淋巴结的无痛性肿大，其发生率远较LCH为低，除颈淋巴结受累外，余处淋巴结或结外病变如皮肤、软组织和骨损害可见于40%以上的患者，皮肤病变常为黄色或黄色瘤样，骨病变亦为溶骨性损害，X射线很难与LCH鉴别。SHML的组织学特点为组织细胞群的窦性增生，并与其他淋巴样细胞和浆细胞相混合，病变细胞缺乏典型的LC细胞核凹陷特点，且CDla抗原阴性。超微结构检查缺乏Birbeck颗粒，从而有别于LC。

(2) 噬血细胞性淋巴组织细胞增生症：家族性噬血细胞性淋巴组织细胞增生症(familial hemophagocytic lymphoidhistiocytosis，FHLH)是一组以发热，全血细胞减少和肝、脾肿大为特点的临床综合征，诊断的根据偏重于骨髓、淋巴结、肝脾和脑膜病变。高三酰甘油血症、低纤维蛋白原和脑脊液中淋巴细胞增多为本病的典型改变。FHL为常染色体隐性遗传，诊断上有时与小儿继发性噬血细胞综合征极难区别，后者亦称病毒相关性噬血细胞综合征(viral associated hemophagocytic syndrome，VAHS)，晚些时候，VAHS又扩大应用于其他感染因素所诱发的类似综合征，甚至包括小儿未接受任何免疫抑制剂治疗或未有显著感染的噬血细胞综合征病例。目前尚缺乏实验室或组织病理的方法，将这些综合征区别开来。如缺乏家族史，鉴别家族性或继发性会相当困难。为此，组织细胞协会FHL研究组将FHL和VAHS统一命名为噬血细胞性淋巴组织细胞增生症(hemophagocytic lymphoidhistiocytosis，HLH)。

(3)此症还应注意与恶性组织细胞病、急性单核细胞白血病和真性组织细胞淋巴瘤相鉴别。

8 预防展开

9 治疗方案及原则展开

治疗：LCH是一组异质性疾病，个体病情差异很大，因此治疗必须个体化。显然有一部分病人可自发缓解，然多数病人仍需治疗。年龄、病变范围及重要脏器有无功能损害，是选择治疗方法的主要依据。目前治疗措施有病灶局部手术清除、局部放疗、化疗及免疫治疗。

1.病灶清除术局灶性骨EG，首选病灶清除术，也可在术后再加用局部放疗。效果均十分满意，大多能根治，复发率低。孤立的淋巴结或皮肤病变也可仿照骨EG的处理原则进行。有时复发的无症状局灶病变，经几周至几月可自行消退。

2. 放射治疗由于人们对LCH了解的深化及化疗的发展，目前放疗的应用已较前明显减少。放疗的适应证为局限性病灶，在临床观察下有扩大趋势，负重部位的骨病灶，病变累及或压迫重要脏器可能造成严重功能损害，且上述病变又难以手术清除者。

局限性骨病灶是放疗的主要适应证，每天照射200cGy，总量600ｖ1000cGy，有效率达90%以上。18岁以上者放疗后易复发，故剂量宜加大为1500ｖ2000cGy。新近出现症状的尿崩症患者，行下丘脑-垂体区放疗效果较好，几乎每例都有效，剂量及疗程同上述骨病灶。全部尿崩症患者的放疗有效率仅38%，但治疗后加压素的用量可明显减少。症状开始后1周内即行放疗的早期患者，放疗后大多无需用加压素。经CT或MRI证实下丘脑-垂体有肿块病灶的早期尿崩症患者，放疗的效果最为肯定。多灶或广泛的皮肤病变、内脏病损，大多不适合放疗。惟有经全身化疗后少数未消退的局限病灶，可试合并放疗，如乳突或局限的椎体病变。

放疗的并发症不少见。总量低于2000cGy者，急性或亚急性并发症罕见。但生长发育障碍、继发性肿瘤等晚期并发症屡有报道，故应严格掌握放疗指征。

3. 化学治疗由于至今对LCH是否为肿瘤性疾患尚有争论，同时考虑到化疗的不良反应，故同样应从严掌握适应证。化疗的主要指征为病变累及多脏器、多部位。年龄小的儿童有潜在发展为全身性病变的趋势，也常选用化疗。如按分期积分系统评价，则分期差、积分高者应选化疗。此外，部分作者认为LCH是一种免疫性疾病，应予以免疫抑制剂，实际上这和化疗药物有很大的重叠，从此角度考虑，化疗也有应用指征。单药抑联合化疗意见不一，但较多的报告联合化疗的效果并不优于单药化疗。

常用的化疗药物有长春花生物碱[ 长春新碱(VCR)、硫酸长春碱(VLB)]、巯嘌呤(6- 巯基嘌呤)、甲氨蝶呤(MTX)、柔红霉素(DNR)等。近几年选用依托泊苷(VP-16)或替尼泊苷(VM26)较多，因其疗效更好。近年来报告核苷类药物氟达拉滨 (fludara)、 2-氯脱氧腺苷(2CD)及喷司他丁对其他化疗药物无效的LCH也有效。有报道对2-CDA耐药者，改用2-CDA合并阿糖胞苷(Ara-C)联合治疗，部分患者有效。所有化疗药的剂量一般宜低于治疗肿瘤的用量，疗程4ｖ6周，评价疗效应在停药lｖ2月后进行。治疗或观察期间病情有明显进展者可更换药物。

上述化疗药物也常和肾上腺皮质激素合用，部分病例单用激素也有疗效，疗程也以4ｖ6周为宜，忌长期应用。烷化剂也曾用于LCH，但因其有诱发肿瘤的可能，目前已少用。化疗的疗效，包括长期及暂时有效率在30%ｖ65%，存活率为62%ｖ67%，各家报道有一定差异。获缓解的病例是否需维持治疗，意见尚不一致。大多数复发者再次采用以往有反应的药物，大多仍有效。

4.免疫治疗早在20世纪80年代即有报告，应用从天然胸腺浸出物连续分级分离片段获得的胸腺激素制剂-抑素(suppressine)治疗LCH，认为其可特异性诱导抑制性T 淋巴细胞的分化和成熟。?、?、?级者的总有效率为51%，组胺受体2阳性的T细胞明显降低者，疗效高达75%，但此后的临床试验中疗效未被肯定。环孢素治疗LCH可通过抑制性T细胞的回升发挥疗效，剂量为6mg/kg，隔天口服，8个月后部分病人病变有明显消退。干扰素(IFNΩ)全身或局部病灶内注射，有报道取得一定的疗效，环孢素(CsA)和干扰素(IFNΩ)的确切疗效将有待扩大临床应用后再作评价。有多系统累及者经异体骨髓移植取得满意效果的个案报告，和肝功严重损害并发肝功能衰竭者行异体肝移植，也有成功的个例报告。上述治疗新动向值得关注。

10 并发症展开

11 病程和预后展开

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14 相关检查展开

15 相关症状展开

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