混合性结缔组织病--掌上医讯 | 做医生关注的新闻

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概述：混合性结缔组织病(mixed connective tissue disease，简称MCTD)是近年来发现的一种重叠综合征，具有与其他胶原病例如系统性红斑狼疮、皮肌炎和系统性硬化症相类似的表现，但与三者中任何一个又不完全符合，不能归属于任何一种胶原病的症候群，因而称为混合结缔组织病。本病在临床上极少有肾脏损害表现，但在免疫学血清检查有高滴度的抗RNP抗体，而且激素治疗效果良好。
混合性结缔组织病(mixed connective tissue disease，MCTD)是一种病因未明的自身免疫性疾病，临床上具有SLE、硬皮病、多发性肌炎等特征，血清中有高滴度抗核糖核蛋白(RNP)抗体，对皮质类固醇反应良好。
混合结缔组织病(mixed connective tissue disease，MCTD)是一种病因未明的自身免疫性疾病，1972年由Sharp等人首先命名。本病具有硬皮病、系统性红斑狼疮和皮肌炎相交叉的特征，但又不能独立诊断各个成员疾病。

1 临床表现展开

2 病因和发病机制展开

发病机制：关于本病的发病机制主要有如下学说：

1.遗传家族分析证明，凡是带有人白细胞抗原-B8(HLA-B8)者，均容易发生混合性胶原病，而且其抑制性T 淋巴细胞(T ₈细胞)功能低下。有人认为B8可能是免疫反应控制失调的标志。抑制性T 淋巴细胞与免疫反应基因控制有关，当T 淋巴细胞功能低下时，免疫反应基因即失去控制，结果导致体内免疫失调(体液免疫和细胞免疫失调)。当抑制性T 淋巴细胞功能低下时，可引起体液免疫亢进，细胞免疫低下。T ₈细胞还可抑制自身免疫的反应性，它的功能一旦缺损，就可出现自身抗原抗体反应，形成免疫复合物。抗原过剩形成的可溶性免疫复合物，又可随血液循环而到达身体其他脏器，并在那里沉淀和引起组织损伤。

2. 病毒感染病毒感染导致自身免疫功能障碍的机制可能有以下3个方面：

(1)受病毒感染的T细胞细胞毒作用增强，导致组织细胞破坏。

(2) 病毒感染的T细胞功能受抑制，导致增强的B细胞产生抗体。

(3)宿主内源性感染或内源性病毒产物，通过病毒对HLA-B8阳性宿主的异体化作用，可把病毒种植于白细胞表面上，因而出现抗病毒和抗病毒感染的细胞反应，这些反应包括细胞免疫反应和体液免疫反应。病毒可使组织成分发生变化而出现自身抗原性，刺激B细胞产生相应抗体，发生抗原抗体反应，形成免疫复合物，引起组织损伤。受病毒感染的细胞在细胞毒作用下，释放出碎片，可使机体发生自身致敏作用，因而产生抗细胞成分抗体。另外，病毒刺激淋巴细胞可产生中和因子，促使自身免疫的发生。

3.抗淋巴细胞抗体有人发现混合结缔组织病患者血清中有一种抗淋巴毒抗体(抗淋巴细胞抗体)。此抗体本质是IgM，对周围T、B细胞均有破坏作用。它的活性与周围血液白细胞及淋巴细胞数呈反比，在病情活动期其活性升高，在缓解期则活性降低。有皮肤、神经、食管症状者阳性率高，但与肾脏改变、关节症状无关。

4.病理

(1) 皮肤镜检可见表皮过度角化，上皮萎缩；真皮内胶原纤维水肿、增生；皮下脂肪组织有变性坏死；皮下组织小血管管壁增厚，内膜增生、肿胀，伴有不同程度的炎性浸润，血管周围纤维组织增生、透明变性。

(2) 肌肉镜检有变性，横纹肌横纹不清。本病的病理特征既是系统性红斑狼疮、皮肌炎和系统性硬化症三者的综合，又有不同之处，如肌肉有不同程度的炎性改变与系统性硬化症不同；血管呈一般的炎症改变，无类纤维蛋白变性，又不同于系统性红斑狼疮。

5.中医病因病机

(1)病因：本病的病因不外为内、外两因。

内因多责之于先天禀赋不足，阴阳、气血亏虚或失衡，日久造成脏腑功能紊乱，常在外邪的诱发下而起病。或由后天饮食偏嗜，如嗜食辛辣肥甘而生湿、生热、生痰；或暴食生冷，伤及脾阳；或由劳倦过度，病后失养；或内伤情志，损及脏腑、气机等等，均可导致机体内环境的失衡而成为发病的基础。

①先天禀赋不足：先天禀赋不足之人，阴阳失调，偏于肾阴亏虚，则属阴虚内热。外邪乘虚而入，—邪人于阴则痹―。痹阻先在阴分，阴虚为本，血虚有火。病久阴血暗耗，阴损及阳，气阴两虚，时有外感诱发，病深则阴阳两虚。

②肾阳衰微：素体肾阳衰微，阴寒内凝，复感外邪而发。病程迁延日久者，痹阻络脉之邪可内舍于脏腑，使脏腑功能失调，元阳虚亏，真阴不足，气血虚衰，全身多部位和脏器损害，甚至危及生命。

外因多由外感六淫，或留着肌肤，闭阻关节，或内侵脏腑而导致发病。

六淫外感：素体营血不足，卫外不固，腠理不密，风寒湿之邪乘虚外袭，凝结于肤腠，阻滞于经络，致使营卫失和，气血瘀滞，痰瘀痹阻，失于濡养；或外邪郁而化热，化热则伤阴，湿热交阻或暑热由皮肤而入，酿成热毒；燥气伤津，津亏血燥。总之，风、寒、暑、湿、燥、火，外能伤肤损络，内能损及营血脏腑。

(2)病机：

① 体质与发病：本病多发生于女性。女性为阴柔之体，素体阴盛阳虚，外邪入里化寒，可伤及脾肾之阳，水湿不化，故可见肢体肿胀；阳虚血运无力推动，一可以阻滞于脉络出现关节筋骨疼痛，二能留滞于肌肤出现瘀点、瘀斑；脾阳亏虚，中州失运，可以出现四肢肌肉酸疼、乏力。女性致病的另一个特点为情志因素，忧思郁怒，暗耗阴血，日久化热，所以也可有阴液亏虚而生热的表现，如长期发热、口鼻眼干涩、皮肤斑疹等。

此外，先天禀赋和后天调摄对体质都是重要的影响因素，有时可以引起机体阴阳的转化，而增加疾病表现的复杂性，临床当详细辨别。

②内侵脏腑，变化多端本病开始常表现为肾的阴阳失衡，随着疾病的发展，可以累及各个脏腑并产生多种病理产物。伤及脾胃可见腹胀、纳呆、便秘；伤及肺者可出现胸闷、憋气、呼吸困难；累及心者可见惊悸、怔忡甚则胸痛；累及肝者可见胁肋胀痛、嗳腐吞酸；肾脏损害加重则可见小便不利、水肿等证。气机运行不畅可见腹胀、腹痛、咳嗽、气喘；气化不利，津液停着则为痰，痰留脉中则可化瘀。

③瘀血痰阻：由于病久气血运行不畅，而致血停为瘀，湿凝为痰。痰瘀互结，复感外邪，内外互结，阻闭经络、肌肤、关节、血脉，甚至脏腑。阻塞上焦，心肺损伤，气喘胸闷，胸痛心悸；阻于中焦，脾胃受损，运化失职，胃纳不佳，生血不足，血虚有火，热迫血行，血不循经，溢于脉外则衄血、紫斑、皮疹或见血尿；阻于下焦，肝肾受损，精华流失，则腰酸浮肿，腹水贫血；上入巅脑则偏瘫癔病。痰瘀互结，流注关节可见关节疼痛，停于皮下可见皮下结节，阻于咽部则可见吞咽困难，阻于胸胁则可见症瘕积聚。痰瘀交阻或瘀热内生，凝聚皮表肌腠，气血痹着，失于濡养则手浮肿呈腊肠样肿胀、指尖皮肤变硬；血脉痹阻，阳气不达四末，故肢端皮肤或白或青紫；阻于经络肌腠关节则肌肉关节酸痛无力。

【病因】

病因：本病的病因尚无定论。鉴于本病合并有系统性红斑狼疮、皮肌炎和系统性硬化症的混合表现，故对本病是一种独立疾病还是同一种疾病的不同亚型，尚有争议。但总的说来以自身免疫学说为公认，即可能是在遗传免疫调节功能失调的基础上，对自身组织损坏、退化和变异的成分出现自身抗体，从而引起免疫病理过程。其理由为：
    ①本病与自身免疫疾病中系统性红斑狼疮、皮肌炎和系统性硬化症有很多共同表现。
    ②测得敏感而特异的高滴度的抗RNP抗体，表皮基底膜处有Ig沉着，免疫荧光学检查有与系统性红斑狼疮相似的斑点型抗核抗体。
    ③抗核抗体几乎全部阳性，而且其他血清抗体如类风湿因子、抗核因子等也有部分阳性。
    ④在自身免疫病的代表性疾病系统性红斑狼疮的肾脏病变处，部分患者可查出抗RNP抗体。

3 流行病学展开

4 实验检查展开

5 辅助检查展开

其他辅助检查：
1.病理 MCTD主要组织病理改变是广泛的增殖性血管病变，包括动脉和小动脉内膜的增殖和中层肥厚，导致大中血管如主动脉、肺动脉、肾动脉、冠状动脉和许多脏器小血管的狭窄，但无明显炎症细胞浸润。5%ｖ25%有肾脏受累，儿童较成年人多见。受累肾脏的病理变化也具有混合病变的特点，肾小球、肾血管及肾间质均可出现病变。肾小球病变表现为细胞增生，局灶性基底膜增厚，系膜增生，可有系膜增生型、局灶增生型、膜型、膜增殖型肾小球肾炎的表现；有小动脉显著内膜增生及闭塞，有血管炎病变；肾间质常见淋巴细胞、单核细胞和浆细胞大片浸润。
2.肾活检光镜特点 MCTD肾损害多为轻微病变肾小球肾炎，也可以是严重增生性病变，可自然好转或转为肾功能衰竭。根据其病理特点，分为免疫复合物介导肾小球肾炎和血管硬化性或硬皮病样肾损害。MCTD肾活检标本光镜特点见表3，4，成人和儿童均以系膜性肾小球肾炎和膜性肾小球肾炎最多见。
(1)免疫复合物介导肾小球肾炎：免疫复合物介导肾小球肾炎类似狼疮性肾炎，最常见的是系膜增生性肾小球肾炎。其次是膜性肾小球肾炎，常伴有肾小球系膜细胞增多、膜性缺损，间质免疫复合物沉积。弥漫增生性肾小球肾炎、膜增生性肾小球肾炎、间质性肾小球肾炎伴肾小球基底膜免疫复合物沉积，也有报道。新月体形成较少见，但也可见于膜增生性肾小球肾炎和膜性肾小球肾炎。部分患者肾活检标本中可见到微管病毒样颗粒，但缺乏特异性。
(2)硬皮病样肾损：硬皮病样肾损害较免疫复合物介导肾小球肾炎少见，与硬皮病的血管增生、硬化类似。免疫复合物介导肾小球肾炎也可伴有血管的增生、硬化。肾小血管和肾动脉内层、中层增厚多见于疾病晚期，常导致狼疮性肾炎类似。23%病人与狼疮性肾炎相反，只有IgG沉积，狼疮性肾炎的免疫荧光表现多为—满堂亮―(表5)，C₃是伴随免疫球蛋白的常见补体成分。MCTD部分肾活检标本在小管区可见核直接免疫荧光。
4.超微结构 MCTD肾损害患者电子致密物最常沉积在上皮下(44%)，其中约3/4活检标本同时伴有肾小球系膜区电子致密物沉积，仅1/4标本仅见上皮下沉积，即—单纯―膜性肾小球肾炎。肾小球系膜未受累及在MCTD中较少见，不到1/5的患者可见电子致密物的内皮下沉积，上皮下沉积总是伴随内皮下沉积出现。45例活检标本中3例(7%)在内皮下和肾小球系膜区有电子致密物沉积，提示MCTD的肾脏损害较狼疮肾炎轻。
虽然MCTD的肾损害类似狼疮性肾炎，但其病理分型多为轻微系膜增生性或膜性。而在狼疮肾炎，局灶性或弥漫性增生占60%，肾小球系膜增生占25%，膜性肾小球肾炎占10%。

6 诊断要点展开

7 诊断与鉴别诊断展开

8 预防展开

预防：

1.一级预防

(1)MCTD病因与自身免疫功能失调有关，因此必须加强身体锻炼，具有合理生活规律，保持愉快的心情以提高机体免疫功能。

(2)加强营养，补充维生素。

(3)注意保暖，避免受风寒侵袭。

2.二级预防

(1)早期诊断：MCTD目前无早期诊断标准，主要靠综合诊断。凡临床上遇到多关节炎或关节痛，雷诺现象，无固定部位的肌肉疼痛，不明显的手指肿胀，不同程度的贫血及血沉增快，原因不明的肺弥散功能下降或同时出现系统性红斑狼疮、多发性肌炎、系统性硬化症三者或其中二者的不典型临床特征，即应考虑到本病的可能，进行抗核抗体(ANA)及抗核糖核蛋白抗体(RNP)检查，有利于MCTD的早期诊断。

(2)早期治疗：由于本病有多系统、多器官损害的特点，临床表现、病变程度差异很大，因而治疗方案必须根据每个患者的具体情况而定，强调个体化治疗。

①出现关节炎、皮疹、浆膜炎、肌炎、贫血、白细胞减少，轻度肾脏损害者可采用中小剂量糖皮质激素治疗。

②轻度的关节炎可用非甾体抗炎药，如布洛芬或萘普生控制。而对有侵蚀性关节炎而无肾累及者，则宜及早应用金制剂或青霉胺。

③ 皮肤损害可用抗疟药和氯喹治疗。

④雷诺现象应用钙离子拮抗剂如硝苯地平、硫氮革酮可减轻症状及减少发作。

⑤出现重度肌炎者，则需用较大剂量糖皮质激素并需维持较长时间。

⑥MCTD的严重肾脏病变是应用大剂量糖皮质激素的指征，必要时可并用免疫抑制剂如环磷酰胺冲击治疗。

⑦中医辨证论治。

3.三级预防

(1)坚持正规治疗，并避免和减少激素、免疫抑制剂、非甾体药的副作用。

(2)坚持功能锻炼，增强自身免疫功能。

(3)生活应有规律，劳逸适度，症状显著时可适当休息。

(4)注意肢端保暖，避免妊娠、过度劳累及剧烈精神刺激。

9 治疗方案及原则展开

治疗：

1.西医治疗

(1)糖皮质激素：泼尼松30ｖ60mg/d，分3次口服。待症状控制后，可用泼尼松每天20mg维持治疗。若合并感染，除加用有效的抗生素外，还可适当增加激素用量，可用氢化可的松每天50ｖ100mg或地塞米松每天5ｖ10mg静脉滴注，待症状控制后仍用泼尼松每天20mg维持治疗。

(2)免疫抑制药：可适当应用环磷酰胺、环孢素A等药物治疗，用法基本同SLE治疗。

(3)对症治疗：关节炎症状明显时，用双氯芬酸(扶他林)每天75ｖ100mg，分3次口服，或吲哚美辛每天75ｖ100mg，分3ｖ4次口服，可很快缓解关节症状。但有消化道溃疡病人必须慎用或禁用，以免引起消化道出血。合并舍格伦综合征时，其局部治疗方法同舍格伦综合征。

2.中医治疗

(1)辨证论治：

①湿热蕴结：

主症：肢体、关节肿胀、疼痛，皮肤斑疹，肌肉酸痛、乏力，可伴发热，心烦，胸脘痞闷，口舌生疮，小便黄赤，舌质红，舌苔黄腻，脉濡数。

治法：清热解毒，利湿通络。

方药：白虎加苍术汤合清瘟败毒饮。

黄芩12g，黄连9g，栀子12g，连翘12g，生石膏30ｖ60g，知母12g，生地12g，玄参12g，牡丹皮15g，赤芍15g，苍术12g，水牛角10g(研末冲服)，甘草6g。

加减：关节肿胀、疼痛明显者，可加入黄柏、牛膝、薏苡仁、防己、萆薢、土茯苓等；发热较重者，可加金银花、蒲公英、板蓝根、青蒿、柴胡、寒水石等；斑疹明显者，可加紫草、小蓟、侧柏叶、三
七、蒲黄、茜草等；肌肉无力明显者，可加白术、黄芪、山药、党参、陈皮等。

②痰瘀凝滞：

主症：手指肿胀，皮肤发硬或有瘀斑，关节疼痛或伴肿胀，皮下结节，咽中如有物梗阻，吞咽困难，或有胁下症瘕，或惊悸怔忡，或有头痛，舌质暗，舌苔白腻，脉弦滑。

治法：活血祛瘀，理气消痰。

方药：活络效灵丹合导痰汤加减。

当归18g，丹参15g，乳香12g，没药12g，制半夏12g，胆南星9g，枳实12g，陈皮15g，茯苓15g。

加减：皮肤瘀斑明显者，可加三
七、蒲黄、茜草、紫草、白及等；指节肿胀者可加防己、萆薢、秦艽、威灵仙、羌活、薏苡仁、泽泻、苍术等；惊悸怔忡者可加赤芍、川芎、红花、沉香、柏子仁、酸枣仁、远志等；胁下包块明显者可加桃仁、红花、木香、厚朴、水蛭、蛰虫、虻虫等；头痛明显者可加川芎、赤芍、桃仁、白芷、羌活、藁本、僵蚕等。

③脾肾阳虚：

主症：关节、肌肉酸痛、无力，手指肿胀发亮或变硬，或有指端溃破、创面暗红；皮肤暗红色斑疹；或见心慌、胸痛。或伴有形寒肢冷，咳喘气短，腰膝酸软，周身浮肿，或腹胀腹痛，纳呆便溏，小便清长，舌质淡，舌苔薄白，脉沉弱。

治法：温补脾肾。

方药：右归丸加减。

熟地12g，山药12g，山茱萸12g，枸杞子12g，鹿角胶10g(烊化)，杜仲15g，菟丝子15g，当归15g，肉桂12g，制附子9g，白术15g，人参9g(另煎兑服)。

加减：关节疼痛明显者，可加牛膝、延胡索、穿山甲、王不留行、皂刺、鸡血藤、秦艽、羌活、独活、威灵仙、稀莶草等；浮肿明显者，可加茯苓、泽泻、车前子、薏苡仁、防己、泽兰、木通、牛膝等；皮肤斑疹可加艾叶、灶心土、三
七、蒲黄等；肌肉无力明显者，可加黄芪、党参、黄精、白芍、阿胶、茯苓等。

④肝肾阴虚：

主症：关节酸痛，肌肉疼痛、无力；手指肌肉变薄，皮肤发硬；皮肤斑疹，或有口渴咽干，目睛干涩；或惊悸怔忡；或见头痛，抽搐；或伴形消颧红，腰膝酸软，五心烦热，胁肋隐痛，耳鸣耳聋；或有大便干，小便黄；舌质红，舌苔少，脉弦细数。

治法：滋补肝肾。

方药：左归丸合滋水清肝饮加减。

生地12g，熟地12g，山茱萸12g，山药15g，枸杞子15g，牛膝15g，菟丝子12g，牡丹皮12g，泽泻12g，栀子12g，当归15g，白芍12g，龗板胶6g(烊化)。

加减：斑疹明显者，可加紫草、玄参、白茅根、白及、小蓟、侧柏叶、茜草等；口干欲饮、目睛干涩、皮肤干燥者，可加何首乌、沙参、麦冬、玉竹、花粉、石斛、黄精等；关节疼痛严重者，可加穿山甲、王不留行、延胡索、鸡血藤、红花、片姜黄、土茯苓、稀莶草、桑枝、威灵仙等；头痛、抽搐或有癫痫发作者，可加天麻、钩藤、石决明、白蒺藜、僵蚕、地龙、怀牛膝、牡蛎等。

(2)其他临床辨证治疗：

①MCTD病人出现神经系统病变，虽然仅占10%，但也要引起注意。若出现头痛、头晕、脑电图示轻度脑损害，予以健脑化瘀，方用生地30g，枸杞子15g，麦冬15g，首乌15g，知母10g，天麻10g，白蒺藜30g，蔓荆子15g，赤芍15g，川芎10g，泽兰叶15g，茯苓15g，半夏15g，陈皮10g，菊花15g，钩藤10g。

加减：头痛严重加全蝎、蜈蚣；神志不清加安宫牛黄丸、醒脑丸；癫痫抽搐加制南星、石菖蒲、竹沥。

②对肝脾肿大，重用舒肝理气、活血化瘀之品，如丹参、川楝子、郁金、红花、刘寄奴、生山楂、三棱、莪术、栀子。

③舍格伦综合征明显时，重用养阴药物加石斛、玉竹、白芍、五味子、山药、天花粉、沙参、麦冬。

④对桥本甲状腺炎，重用元参、牡蛎、川贝、昆布、海藻、连翘、青皮等。

(3)综合治疗：

①中成药：可参考治疗类风湿关节炎、急性风湿热、风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、硬皮病等的中成药。如痹证系列药、雷公藤、昆明山海棠、通痹片等。

A. 雷公藤片或昆明山海棠片，3次/d，每次3ｖ5片，口服。

B. 丹参制剂：丹参片、复方丹参片、丹参针剂，分别予以口服、肌内注射或静脉滴注。

②单验方：

A.鸡血藤30g，生地30g，防风9g，秦艽9g，没药9g，益母草20g，威灵仙15g，独活9g，防己15g，乳香9g，水煎服。

B.五灵脂10g，秦艽20g，土鳖虫10g，地龙20g，蝉蜕15g，当归20g，生地30g，苍术20g，薏苡仁20g，川牛膝15g，透骨草20g，威灵仙20g，青风藤15g，桂枝10g，红花20g，虎杖20g，鳖甲20g，黄芪20g，炙甘草5g，水煎服。

C.凉血五根汤(。赵炳南临床经验集〃)。功能：凉血活血，解毒化斑。组成：白茅根30g，瓜蒌根30g，茜草根15g，紫草根15g，板蓝根15g。用于MCTD表现为血管炎、红斑皮疹迭起、衄血、尿血等症者。

D. 益母草、灵磁石各30g，丹参、玄参各15g，川芎、丹皮、桂枝、补骨脂、黄柏、肉苁蓉各9g，水牛角粉30g，生甘草3g，水煎服。

1．一般治疗注意保暖，避免刺激，防止劳累。
2．皮质类固醇具体用法视病情而定。
3．其他治疗包括秋水仙碱、丹参以及各种对症、支持治疗。积极防治感染等合并症或并发症。

10 并发症展开

11 病程和预后展开

12 诊断标准展开

13 疗效判断标准展开

14 诊断依据展开

15 相关课件展开

16 相关症状展开

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