小儿原发性免疫缺陷病--掌上医讯

解释收起

概述：免疫缺陷病(immunodeficiency diseases，ID)是指免疫系统的器官(如胸腺)，免疫活性细胞(如淋巴细胞、吞噬细胞)及免疫活性分子(免疫球蛋白、淋巴因子、补体分子和细胞膜表面分子)发生缺陷，引起某种免疫反应能力缺失或降低，导致机体防御能力普遍或部分下降的一组临床综合征。因先天遗传因素，如先天性基因突变(mutation)、缺失(deletion)等所致免疫功能缺陷病，称为原发性免疫缺陷病(primary immunodeficieney diseases，PID)；若因后天因素(理化因素、感染因素、营养因素、疾病因素、生理发育不成熟、耉年退化等)所致免疫缺陷，称为继发性免疫缺陷病(secondary immunodeficiency，SID)。SID可能也受基因影响，但其影响程度较PID小，且为多基因共同作用结果。因而SID往往表现轻度免疫功能缺陷，且常为可逆性变异，及时去除不利因素之后，有望恢复正常免疫功能。人类免疫缺陷病毒(HIV) 感染所致的免疫缺陷称为获得性免疫缺陷病(acquired immunodeficiency syndrome，AIDS)，是典型的由感染引起的SID，因其特殊性将单独介绍。

1 临床表现展开

临床表现：PID的临床表现由于病因不同而极为复杂，但其共同的表现却非常一致，即反复感染、易患感染是PID最常见的临床表现。
(1)感染发生的年龄：大约40%于1岁内发病，40%在5岁内，15%于16岁内起病，仅5%发生于成人期。T细胞缺陷和联合感染。成人期发病者多为常见变异型感染的病原体：一般而言，抗体缺陷时易发生化脓性感染。T细胞缺陷时易于病毒、感染；也易于真菌和原虫感染。补体成分缺陷好发生奈瑟菌属感染。感染的病原菌的毒力并不很强，常为机会感染。
(3)感染的部位：以呼吸道最常见，如反复或慢性中耳炎、感染可为脓疖、感染，如感染。
(4)感染的过程：常反复发作或迁延不愈，治疗效果不佳，尤其是抑菌剂效果更差，必须使用杀菌剂。抗菌药物的剂量宜偏大，疗程应较长，才有一定疗效。
感染虽然是PID最常见的临床表现，但并非全部易感人群都是PID。一些非免疫性因素也可造成感染易感性，在考虑PID的诊断时，应排除这些可能性。这些疾病包括全身性疾病，如感染、严重的细菌感染、持续感染，对抗感染治疗反应甚差甚至完全没有反应。感染发生的特点常常表现为感染的发生次数增加，加上以下
    ②到
    ⑦的其中一个或几个特征：

    ①感染的发生频率：感染的次数较正常儿明显增多。

    ②感染的严重程度：同样的感染在感染的持续时间：感染发生后其持续的时间比正常儿长。

    ④反复感染：即一次感染发生后症状尚未完全消失，第二次感染又接着发生。

    ⑤对抗生素的依赖性增加。

    ⑥感染发生后可并发正常儿少见的或极为严重的并发症。

    ⑦非常见病原菌的感染，常常发生机会致病菌的感染。
2.自身免疫性疾病和感染而死亡，随年龄增长易发生自身免疫性疾病和感染，感染，脐带脱离延迟，慢性感染致早年死亡的成员。一旦发现可疑患儿，应进行家谱调查。PID现症者偶尔是基因突变的开始者，因而家族中无类似病人。患儿家族中过敏性疾病患者如感染严重或反复发作，可影响患儿感染可致肝脾肿大，其他感染体征也能见到。

2 病因和发病机制展开

发病机制：1971年WHO组织专家委员会制定了PID命名原则：即按综合征的发病机制，病理生理改变，特别是遗传学特征来命名，废除传统的人名和地名命名方式。如将Bruton病改为X连锁无丙种球蛋白血症(XLA)，将瑞士型无丙种球蛋白血症改为严重联合免疫缺陷病(SCID)等。1971年WHO专家委员会按新的命名原则进行了首次全球统一分类，随着对各种PID认识的逐渐深入，每隔2ｖ3年又将分类进行重新审订。下面列举的PID是1997年第7次修订稿中统一使用的疾病分类名称。

1.联合免疫缺陷病(combined immunodeficiency)(表1) 该组疾病中T和B细胞均可能有明显缺陷，临床表现为婴儿期严重致死性感染，细胞免疫和抗体反应均缺陷，外周血淋巴细胞减少，以T 淋巴细胞为主。

(1)严重联合免疫缺陷(severe combined immunodeficiency，SCID)：

①T细胞缺陷，B细胞正常SCID(T ^-S SCID)：

A.X连锁T ^-B SCID：病因为定位于Xq13.1上的白细胞介素-2受体r链(IL-2Rr)基因突变导致SCID，且是SCID中较常见的病种。近期发现IL-2Rr也是IL-4，IL-7，IL-9和IL-15受体的共同r链(re)，因此又称IL-2Rrc。临床表现为早期反复、严重真菌、细菌和病毒感染及发生移植物抗宿主反应(GVHR)。外周血T细胞缺乏或明显减少，B细胞可正常或增高，但血清IgM，IgA，IgG水平低，淋巴细胞增殖活性低，多在1岁内死于严重感染。病情轻重取决于基因突变位点和性质。骨髓移植在本病的成功率可达90%，转rc基因治疗尚处于试验阶段。

B.常染色体T ^-B SCID：是由于细胞内激酶Jak3基因突变。免疫学改变与临床表现同T ^-B SCID。

②T和B细胞均缺如SCID(T ^-B ^-SCID)：

A.RAG-1/RAG-2缺陷：RAC-1/RAG-2缺陷致T ^-B ^-SCID为重组活化基因-1(RAG-1)或RAG-2突变所致，婴儿期即发病，外周血T和B细胞计数均明显减少，但NK活性正常或升高。该病因为位于11p13编码VDJ基因重组酶的RAG1/RAG2突变，使T细胞受体(TCR)和B细胞表面免疫球蛋白(SIg)的VDJ结构重组发生障碍，患者外周血T、B细胞均减少，患儿在生后2ｖ3月即发生严重的复发性感染。

B.腺苷脱氨酶(ADA)缺陷：为ADA基因突变，ADA缺乏引起嘌呤旁路和甲基化旁路的中间代谢产物脱氧三磷酸腺苷(dATP)和S-腺苷同型半亮氨酸(S-adenosylhomocysteine)堆积，它们具有细胞毒效应，抑制T、B细胞增殖和分化。多数病例早年发病，若基因突变位点影响ADA功能较少，即可在年长儿和成人发病，症状也轻。

各种T ^-B ^-SCID均为常染色体隐性遗传。

(2)伴高IgM的免疫球蛋白缺乏症(高IgM综合征，hyper IgM syndrome，HM)：70%为X连锁遗传，其余为常染色体隐性遗传；特点为B细胞内Ig转换障碍，其结果是IgM正常或增高，而IgG、IgA和IgE均减少或缺如。X-连锁高IgM血症因T细胞表面CD40配体基因突变，不能与B细胞表面CD40结合，使B细胞得不到活化刺激，是Ig转换障碍的原因。实验室发现T、B细胞计数正常，T细胞增殖反应正常，但依赖T细胞的B细胞增殖反应低下。体外免疫缺陷病(CVID)等其他一些病也有CD40L表达减少。CD40L基因突变分析可确诊。

(3)嘌呤核苷磷酸化酶(purine nucleoside phosphorylase，PNP)缺陷：PNP缺乏致毒性中间代谢产物脱氧三磷酸鸟苷累积，对淋巴细胞，尤其是T细胞损伤尤为严重。

2.以抗体缺陷为主的免疫缺陷病(表2) 抗体缺陷可能是B细胞本身发育障碍，也可能是正常B细胞未能接受到缺陷T辅助细胞的协同信号刺激所致，因而将过去分类中的抗体缺陷病改为以抗体缺陷为主的免疫缺陷病。其主要临床表现是反复化脓性感染。

(1)X连锁无丙种球蛋白血症(X-linked agammaglobulinemia，XLA)：本病又称Bruton病，因定位于Xq12.3ｖ22上的Bruton酪氨酸激酶(Btk)基因缺失或突变，使B细胞发育受阻于原B细胞，极少成熟B细胞(CD20 ，CD19 ，SIg B细胞少于2%)。表现为外周血B细胞极少或缺如(每计数1000个淋巴细胞，B细胞数少于5个)，浆细胞亦缺乏，淋巴器官生发中心缺如，血IgM、IgG和IgA均明显下降或缺如(IgG＜2g/L，IgA＜0.1g/L)；T细胞数量和功能正常。因突变位点不同，Btk蛋白表达功能也各异，临床表现轻重不一，因此凡男孩低Ig血症者，均应进行Btk基因筛查。多数患儿在生后6ｖ12月时发生反复化脓性感染，以呼吸道为主，也有全身性感染。Btk基因分析可确诊本病，有1/3病儿找不到阳性家族史。终身IVIG治疗本病有效，骨髓干细胞移植可能有效，基因治疗在探索之中。

(2)选择性IgG亚类缺陷：血清1ｖ2种IgG亚类浓度低于同龄儿童2个标准差时可考虑IgG亚类缺陷。由于IgG1占总IgG的70%，因此IgG1缺陷总是伴有总IgG下降。在白种人群中IgG3水平低下常见于成人病例，而儿童则常伴IgG2低下。我国儿童IgG亚类缺陷以IgG3为主。IgG4占总IgG的5%以下，正常儿童有时也难以测出，故不宜诊断单纯IgG4缺陷，当IgG2和IgG4联合缺陷时，不能产生对多糖抗原的抗体，如流感杆菌、脑膜炎球菌和肺炎球菌的抗体。

(3)常见变异型免疫缺陷病(common variable immunodeficiency，CVID)：为一组病因不明，表现为Ig低下的综合征。多基因遗传理论有待证实，部分IgA缺乏病人可转变为CVID，提示两病可能源于同一基因位点缺陷。与XLA的外周淋巴器官萎缩相反，CVID患儿外周淋巴结肿大和脾肿大，自身免疫性疾病、淋巴系统肿瘤和胃肠道恶性瘤的发生率很高。CVID常发病于年长儿或成人，男女均可发病，这些不同于XLA。反复呼吸道感染为其特征，包括鼻窦炎、肺炎和支气管扩张，可发展为慢性阻塞性肺部疾病。也易患幽门螺杆菌、梨形鞭毛虫等胃肠道感染和肠病毒性脑膜炎。B细胞Ig基因表达及Ig合成分泌无异常，但B细胞数量可能减少。病儿血清IgG、A显著低于正常同龄人，分泌型IgA水平亦低下，SIgM 、SIgG 、SIgA 细胞数正常，但不能转换为相应浆细胞。T细胞异常可能是致病的关键，部分病人T细胞CD40L表达下降，T细胞分泌的细胞因子IL-4、IL-6活性是下降或升高尚无定论，有报告IL-2、IL-5和IFNγ活性下降。T细胞功能异常可能与细胞内信息传递障碍有关，如磷酸激酶C(PKC)活性下降。CVID的遗传方式不定，可为常染色体隐性或显性，也可为X-连锁，但更常见为无遗传家系的散发病例。病变严重度一般低于XLA。诊断依赖于排除其他原发性免疫缺陷病。IVIG替代治疗可减轻感染的严重度。

(4)IgA缺陷：IgA缺陷病是较为常见的PID，但人群发病率有差异，白种人发病率1/500ｖ1/1500，日本人为1/18500，中国人约为1/5000ｖ1/10000。本病发病机制不明，可能与TH ₂细胞对B细胞合成IgA调控失调有关，目前没有发现有IgA基因缺失或突变，部分病例为常染色体隐性或显性遗传。轻症患儿可无症状或在婴儿期发生反复呼吸道感染及肠道、泌尿道感染。男女均可发病，家族中可有数人发病，多数人能活到壮年和耉年，部分病例血清IgA可逐渐升至正常水平。可伴发自身免疫性疾病，哮喘和肠吸收不良。血清IgA低于0.05g/L，IgM、IgG正常或升高，分泌型IgA也明显减少。应避免使用丙种球蛋白，因其含有微量IgA，可诱导病儿产生抗IgA抗体(属IgG2类)，但所幸的是相当一部分IgA缺陷病患儿同时伴发IgG2亚类缺陷，这些人一般不会发生过敏反应。

(5)婴儿暂时性低丙种球蛋白血症：正常婴儿3ｖ4月时因母体传输来的IgG已消失，血清IgG呈最低水平，随之自身产生的IgG逐渐增多。婴儿暂时性低丙种球蛋白血症(transient hypogammaglobulinemia of infant)患儿不能及时产生IgG，故血清IgG水平持续低下。约3岁后才逐渐回升，其机理尚不清楚。

3.以T细胞缺陷为主的免疫缺陷病本组疾病多为新近发现，是分子遗传学和病因学尚不清楚的疾病：

(1)CD4 T细胞缺陷：外周血CD4 T细胞计数减少，细胞免疫功能低下，而血清Ig水平正常或偏高，易患隐球菌脑膜炎、念珠菌等机会感染。

(2)CD7 T细胞缺陷：外周血CD7 T细胞缺乏。

(3)IL-2缺陷：IL-2mRNA转录表达障碍。

(4)多细胞因子缺陷：IL-2、IL-4和IL-5缺陷，缺乏活化T细胞的核因子(NFAT)。

(5)信息传递障碍：当给予抗原刺激后，T细
【病因】

病因：免疫缺陷病可以是由于某一细胞系所产生的某一蛋白质缺陷所致，也可以是多系统缺陷所致，下述为免疫缺陷病的常见病因。

1.遗传缺陷在多个组织表达的单基因缺陷(如共济失调毛细血管扩张症、腺苷脱氨酶(ADA)缺乏症等)、局限于免疫系统的单基因缺陷(如性联无丙种球蛋白血症伴酪氨酸激酶缺乏、有?链的T细胞抗原受体异常等)、家族性易感的多因素疾病(如常见的变异型免疫缺陷病)。

2.药物和毒物免疫抑制剂(如皮质激素、cyclosporine等)、抗惊厥药(如大仑丁)。

3.营养性或代谢性疾病营养不良、蛋白丢失性肠病(如肠淋巴管扩张症)、维生素缺乏症(如维生素B ₁₂缺乏症)、微量元素缺乏(如肠病性肢皮炎伴锌缺乏)。

4. 感染暂时性免疫缺陷(如水痘、风疹等)、永久性免疫缺陷(如HIV 感染、先天性风疹感染)

5. 染色体异常 DiGeorge异常(如22q11缺失)、选择性IgA缺乏症(如18-三体)。

从上述可见，免疫缺陷病的病因比较复杂，在临床表现及实验室检查方面，原发性与继发性免疫缺陷病往往不容易区别。在临床上，原发性免疫缺陷往往也会伴有其他系统的继发免疫缺陷，如性联无丙种球蛋白血症患者可出现继发的抑制正常B细胞产生抗体的T细胞或单核细胞亚群。此外，同样的临床表现和实验室检查异常可以由于不同的基因缺陷或致病因子作用引起，而同一基因不同的点突变可引起病变严重程度的不一致，由于这些因素的影响，有时要做出明确的免疫缺陷病病因诊断是比较困难的。

一直以来，为了便于寻找免疫缺陷病的病因，免疫缺陷病都是根据其是否累及T细胞、B细胞、巨噬细胞或补体而进行分类，这种分类在临床上有其实用性，但也有其不足之处，很多的免疫缺陷病不能明确地归到某一类上，同时这种分类的命名有时也会造成认识的混乱，如性联高IgM综合征有抗体的缺陷，但其缺陷的基因(该基因编码CD40的配体)在激活的T细胞上却是可以表达的。

目前，从细胞生物学的角度(如DNA复制、信息传递以及细胞黏附等)对免疫缺陷病进行分析越来越受到重视，这不仅加深了对正常细胞分化过程的认识，也可以对某一免疫缺陷病做出明确的基因诊断。随着越来越多的免疫缺陷病能够获得明确的基因诊断，对免疫缺陷病的遗传学诊断会显得更加重要，因为准确的遗传学诊断既可为基因诊断提供极有帮助的资料，也有助于制定相应的治疗方案。

3 流行病学展开

流行病学：自1952年Bruton报告首例先天性无丙种球蛋白血症(congenital agammaglobulinemia)以来，几乎每年都有新的病种发现，全球报道的PID病例已愈万例，总发病率约为1/万。以活产婴的发病数计算，1981年日本和1983年澳洲的报道约为1/万，但未包括无症状性IgA缺乏症。我国至今尚无本病发病率的资料，但从仅有600万人口的香港特区局部资料可知本病在我国并不少见：在10年内发现PID 100例。

我国大陆、澳门和台湾地区仅有散在报道，至今缺乏发病率资料。香港特区于1990年前未报告原发性免疫缺陷病，但在开展此病研究之后，仅仅10余年间，在600多万人口中已发现100多例不同类型PID，表明PID在我国人群中并不少见，若按PID总发病率＞1/8000计，我国每年大约2500万新生儿中，至少有3000例PID。除外那些得不到诊断和治疗而死亡的病例，累计病例可达3万ｖ8万。这不包括IgA缺乏症或正在研究、调查之中的甘露聚糖结合蛋白(MBP)基因缺陷病人。

根据日本和瑞士的资料(1988)，PID中单纯抗体缺陷占50%，其中包括一些T细胞辅助功能缺乏而致B细胞产生抗体能力下降；细胞免疫缺陷占10%，联合免疫缺陷(SCID)占20%；吞噬细胞、中性粒细胞缺陷占18%，补体缺陷占2%。因T细胞功能低下，不能提供辅助B细胞合成、分泌免疫球蛋白的信息(包括细胞因子和细胞表面分子介导的信息传递)，也同样发生不同程度的抗体产生减少，因而在全部PID病人中，约80%PID病例存在免疫球蛋白和(或)抗体缺陷。本文就PID的诊断作一简述。

4 实验检查展开

实验室检查：免疫缺陷病的临床特点及症状虽然提供了诊断线索，但最后都依赖于免疫水平的检测以及对试验结果的正确评价来确诊。对临床表现提示免疫缺陷的患儿应先做过筛检查，若无异常发现而临床上仍然提示免疫低下的小儿应做进一步的免疫检测试验(表4)。
1.体液免疫免疫缺陷病者，应禁用活疫苗(如卡介苗、脊髓灰质炎、免疫缺陷病(表5)。
2.细胞免疫功能检测
(1)免疫缺陷病常出现小免疫缺陷病患儿易伴发不同程度的贫血、预防接种史和既往病史来分析阴性皮试的临床意义。
C.新生儿皮试结果与细胞免疫功能不完全相符，可作X线检查，有胸腺影者可排除严重的细胞免疫缺陷。
(3)体外T淋巴细胞的检测：周围血T淋巴细胞计数：采用单克隆抗体免疫荧光法或酶标法检测总T细胞(CD3)、(CD4)和CD8细胞。CD4T细胞识别主要组织相容性复合物(MHC)?类抗原，又可分为?类或?类辅助性T细胞(Th1CD3或Th2)；CD8T细胞识别MHCI类抗原，主要参与细胞介导免疫(细胞毒性T细胞)。CD4/CD8T细胞数量异常可导致免疫缺陷或自身免疫疾病。测定CDL6表面标记以计数自然杀伤细胞(NK)。疑及高IgM综合征者，用佛波脂酸(PMA)和ionomycin活化T细胞后，检测CD40配体表达。

①T细胞及其亚群计数：使用CD系统单克隆抗体,以免疫荧光抗体技术或流式细胞仪检测T细胞表面抗原，可反映T细胞数量和T亚群间的比例。
A.T淋巴细胞计数：成熟的T细胞表面具有CD2和CD3，采用抗CD2或CD3单抗可计数T细胞。
B.T细胞亚群计数：用抗CD4和CD8的单抗可计数两大T细胞亚群并计算比例。正常人外周血中T细胞约占单个核细胞的70%，CD4/CD8比值为1.7±0.4。

②体外T细胞功能检测：可用多克隆丝裂原PHA、美洲商陆(PWM)和刀豆素A(conA)、其他抗原(PPD)、真菌、链激酶、破伤风类毒素、白喉类毒素)、超抗原(如中毒休

5 辅助检查展开

6 诊断要点展开

诊断：

1.美国的Modell基金会及红十字会诊断标准美国的Modell基金会及红十字会列出10种可能提示免疫缺陷的临床情况，本文转录如下，以供参考：

(1)1年内发生8次以上的耳部感染。

(2)1年内发生2次以上严重的鼻窦感染。

(3)2个月以上的抗生素治疗效果欠佳。

(4)1年内2次以上肺炎。

(5)婴儿体重不增，生长发育迟缓。

(6)反复的皮肤深部或器官脓肿。

(7)1岁以上的幼儿发生持续的口腔或皮肤的念珠菌感染。

(8)需要通过静脉滴注途径应用抗生素以控制感染。

(9)2次以上的深部感染如脑膜炎、骨髓炎、蜂窝织炎、败血症等。

(10) 原发性免疫缺陷病的家族史。

2. 原发性免疫缺陷病的诊断筛查步骤 1995年11月在重庆召开的第四届全国小儿免疫学术会议上，结合我国的实际情况，专家们提出了原发性免疫缺陷病的诊断筛查步骤。

(1)详细询问病史：家族中曾有因感染死于婴幼儿时期者或有反复感染者是原发性免疫缺陷病的重要线索。感染发生于生后者，应疑为联合免疫缺陷病；生后6个月才发生反复化脓性感染者，可能为抗体缺陷；奈瑟菌易感者，可能与补体缺陷有关；慢性肉芽肿形成则是中性粒细胞功能障碍之故。接种减毒活疫苗或菌苗(如牛痘、麻疹或卡介苗)引起全身性感染是细胞免疫功能缺陷的表现, 应除外营养不良(包括蛋白质-热能不足，微量元素如锌、铁缺乏，维生素A缺乏，甚至亚临床缺乏)、营养过剩( 肥胖症)、肾病综合征、病毒感染(EB病毒、巨细胞病毒、麻疹病毒和人类免疫缺陷病毒)、恶性肿瘤和环境因素(卫生条件差、污染等)所致的继发性免疫功能低下。此外，还应排除局部因素所致的感染易发性，如慢性扁桃体炎、支气管结构异常和漏斗胸等。

(2)实验室检查：体液免疫反应筛选检查、细胞免疫功能测定、补体测定、吞噬细胞功能测定等等，明确免疫缺陷及其免疫缺陷的类型。

反复不明原因的感染发作和阳性家族史仅提示PID的可能性，确诊PID并进行分类必须有相应的实验室检查依据。免疫网络极为复杂，测定全部免疫成分包括不同的细胞和各种免疫分子及其功能几乎是不可能的。一些实验室技术在一般医疗机构中无法开展，需在有条件的研究中心进行。为此，在作PID的实验室检查时，可分为3个层次进行，即初筛实验、进一步检查、特殊或研究性实验见表10所示。一般医疗机构最好能开展PID的初筛实验，以便为诊断该病提供基本条件。下面就初筛实验作一介绍。

(3)免疫球蛋白(Ig)测定：约80%的PID伴有低Ig血症，一般而言，总Ig＜6g/L或IgG＜4g/L提示为可疑低下，总Ig＜4g/L或IgG＜2g/L可诊断为低IgG血症。对可疑病例应做进一步抗体反应实验或IgG亚类测定。IgE增高见于某些吞噬细胞功能异常，特别是趋化功能缺陷。Ig检查的方法和临床意义详见—B细胞检查的临床意义―。

(4)外周血淋巴细胞计数：外周血淋巴细胞80%为T细胞，因此外周血淋巴细胞绝对计数可代表T细胞数量，正常值为(2ｖ6)×10 ⁹/L，小于2×10 ⁹/L为可疑T细胞减少，小于1.5×10 ⁹/L则可确诊。一旦发现T细胞数量减少，应在一个时期内重复检查，并做涂片观察形态学。若持续性淋巴细胞数量减少，且其体积变小者，方可确定为细胞数量减少。

(5)血常规检查：在做血常规检查时，尚应了解有无贫血及血小板和中性粒细胞数量、红细胞形态和大小等。中性粒细胞内巨大空泡见于Chédiak-Higashi综合征，而双叶和肾形核仁则提示次级颗粒缺乏症。

(6)胸部X线片：婴幼儿期缺乏胸腺影者提示T细胞功能缺陷，但胸腺可因深藏于纵隔中而无法看到，应仔细改变投射位置，以便暴露胸腺影。新生儿期常规胸片检查胸腺影，是筛查胸腺发育不全的重要手段。

(7)迟发皮肤过敏试验(delayed leptochroa test)：代表Th1细胞功能，将一定量抗原注入皮内，24ｖ72h观察注射部位的反应。反应结果分为：(-)为无反应；( )为仅有红斑；( )为红斑及硬结；( )为出现疱疹；(
)为大疱和溃疡。( )视为阳性反应；(-)ｖ( )为阴性反应，提示Th1细胞功能低下。常用的抗原和用量为腮腺炎病毒疫苗1mg/ml，旧结核菌素(1∮1000)，也可用结核菌纯蛋白衍化物(PPD)，毛霉菌素(1∮30)，白色念珠菌素(1∮100)，白喉类毒素(1∮100)，以上抗原均为0.1ml皮内注射。若上述皮试阴性，可加大浓度重复试验，如将破伤风、白喉类毒素和白色念珠菌素改为1∮10。

为免疫回忆反应，皮试前应接种过这些疫苗或有相应的感染史，因此，2岁以内儿童可能因未曾致敏而出现阴性反应。应同时进行5种以上抗原皮试，只要有一种抗原皮试阳性，即可说明Th1功能正常。当上述皮试均为阴性时，而又能证明曾接种过这些疫苗或有相应的感染史时，则可确定为Th1功能低下。婴儿持续性鹅口疮和全身性念珠菌感染时，而白色念珠菌素皮试阴性，则可诊断为T细胞缺陷。植物凝血素(PHA)因其敏感性较差，皮试结果可靠性较差，已较少使用，浓度为66.6mg/ml，0.1ml皮内注射。二氮氯苯(DNCB)的皮肤刺激性较大，且有潜在致癌的可能性，因而已极少用于临床。

(8)四唑氮蓝染料试验(nitroblue tetrazolium test，NBT)：NBT为淡黄色可溶性染料，还原后变成蓝黑色甲潜颗粒。正常中性粒细胞进行吞噬时，糖代谢己糖磷酸旁路被激活，产生的氢离子和超氧根使NBT还原。未经刺激的中性粒细胞具有此还原能力者为8%ｖ14%，增高时提示细菌感染，慢性肉芽肿病患者通常低于1%，甚至测不出。髓过氧化酶缺乏症、中性粒细胞G-6-PD缺乏症等

吞噬系统缺陷病时，NBT阳性细胞百分数可明显减少。

预先用内毒素刺激中性粒细胞，或将NBT与乳胶颗粒混合后再进行中性粒细胞培养，涂片计数NBT阳性细胞数。正常人阳性细胞大于90%，而慢性肉芽肿病患者常低于1%，而疾病携带者则可呈嵌合体。

2个月内的婴儿、注射伤寒菌苗后、口服避孕药者、小儿成骨不全症、淋巴瘤、变应性血管炎和皮肌炎患者的NBT还原率高于正常值。皮质激素、细胞毒性药物、抗炎药如保泰松等可使NBT还原率降低。系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎和糖尿病患者的NBT还原率也低于正常。

(9)补体CH ₅₀活性，C ₃和C ₄水平：总补体缺陷可用CH ₅₀活性法测定，其原理为血清补体成分能通过经典补体途径溶解抗体结合的羊红细胞，CH ₅₀正常值为50ｖ100U/ml。C ₃占总补体的50%以上，C ₄是仅次于C ₃的主要补体成分。C ₃正常值新生儿期为570ｖ1160mg/L，1ｖ3个月，530ｖ1310mg/L，3个月ｖ1岁，620ｖ1800mg/L，1ｖ10岁，770ｖ1950mg/L。C ₄正常值为新生儿期70ｖ230mg/L，1ｖ3个月，70ｖ270mg/L，3ｖ10岁，70ｖ400mg/L。

经过临床、家族史分析，体格检查和免疫功能初步筛检后，大体可明确PID的诊断，并能初步了解其属于哪一类型。为对病例作进一步病因分析，最好能进行更深入的实验研究，包括各种细胞因子和膜表面分子测定，甚至DNA序列分析。

7 诊断与鉴别诊断展开

8 预防展开

预防：

1.孕妇保健已知一些免疫缺陷病的发生与胚胎期发育不良密切相关。如果孕妇受到放射线照射、接受某些化学药物的治疗或发生病毒感染(特别是风疹病毒感染)等，则可损伤胎儿的免疫系统，特别是在孕早期，可使包括免疫系统在内的多系统受累。故加强孕妇保健特别是孕早期保健十分重要。孕妇应避免接受放射线，慎用一些化学药物，注射风疹疫苗等，尽可能防止病毒感染。还要使孕妇加强营养，及时治疗一些慢性病。

2. 遗传咨询及家族调查虽然大多数疾病不能确定遗传方式，但对确定了遗传方式的疾病进行遗传咨询是很有价值的。如果成人有遗传性免疫缺陷病将提供他们子女的发育危险性；如果一个小孩患有常染色体隐性遗传或性联免疫缺陷病，就要告诉父母亲，他们下一胎孩子患病的可能性有多大。对于抗体或补体缺陷患者的直系家属应检查抗体和补体水平以确定家族患病方式。对于某些已能进行基因定位的疾病，如慢性肉芽肿病，患者父母、同胞兄妹及其子女均应做定位基因检测，如果发现有患者，同样应在他(她)的家庭成员中进行检查，患者的子女应在出生开始就仔细观察有无疾病发生。

3. 产前诊断某些免疫缺陷病能进行产前诊断，如培养的羊水细胞酶学检查可诊断腺苷脱氨酶缺乏症、核苷磷酸化酶缺乏症及某些联合免疫缺陷病；胎儿血细胞免疫学检测可诊断 CGD、X联无丙种球蛋白血症、严重联合免疫缺陷病，从而中止妊娠，防止患儿的出生。PID是一种相对罕见的疾病，但早期准确诊断，及早给予特异性治疗和提供遗传咨询( 产前诊断甚至宫内治疗)非常重要。

经过初筛诊断为原发性免疫缺陷病者，在条件具备的情况下，应对已明确基因突变或缺失的疾病进行基因学诊断，有助于产前诊断和遗传学咨询。

世界许多国家都在进行PID疾病登记工作，一些跨国多中心研究机构对PID单病种进行登记以了解该病全球发病率及各地区和人种的相对发病率。对一些基因突变位点已明确的PID，则正开展国际合作研究疾病的基因型和临床表型的关系。我国至今尚未建立完整的PID疾病登记系统，因此无法得到我们自己有关PID发病率的资料，更不能对疾病的基因进行分析。1999年中华医学会儿科专业委员会免疫学组提出在全国范围内进行PID的疾病登记工作，全国不同区域的14个有实验室条件的单位作为登记中心。已有许多儿科医生将可疑或确诊的PID送往上述登记中心，希望广大儿科工作者能积极响应这项工作，共同促进我国儿科免疫学的发展。

9 治疗方案及原则展开

治疗：原发性免疫缺陷病的治疗原则：保护性隔离与鼓励患儿以相对正常的生活方式相结合；合理使用抗生素；针对性地进行免疫替代疗法、免疫调节和免疫重建。

1.一般护理

(1)饮食：应保证患婴充足的营养供给(富含三大营养素、维生素、微量元素之饮食)。因母乳中含有抗感染因子及各种适合婴儿的营养素，故应鼓励和促进母乳喂养。

(2)减少感染的机会：一方面生活中要为患儿创造一个独立的居住空间，以减少感染的机会；另一方面应注意呵护有度，鼓励其与健康儿童一起玩耍和上学，以免出现精神障碍。

2.一般治疗

(1)抗生素和抗病毒药物的使用：原发性免疫缺陷病患儿容易反复感染。对于细菌感染抗生素的应用是极为必要的。因为很多患儿会发生严重感染甚至死于初次感染或早期感染，所以一旦病人出现发热或其他感染的征象应尽早应用抗生素。对治疗前适当选用咽拭子培养、血培养，特别是对抗生素不敏感需换用抗生素的患者应及早做细菌培养加药敏。通常抗生素选择上应以杀菌剂为主，剂量比免疫功能正常患者稍大、治疗时间稍长。如果联合应用抗生素效果不佳，就要考虑真菌、支原体或原虫(卡氏肺囊虫) 感染的可能性。通过判断可能性最大的致病因素，从而选择有特效的药物，如支原体选用红霉素、卡氏肺囊虫选用磺胺甲噁唑(SMZ)等，而不应一味选用更高档的抗生素。

对于免疫缺陷病患儿采用预防性抗生素目前看法颇不一致。对以下情况，如常伴发急性暴发性感染的免缺陷病如Wiskott-Aldrich综合征、虽应用人血丙种球蛋白仍经常发生感染的B细胞免疫缺陷病及缺乏有效治疗方法的吞噬细胞缺陷病，现主张预防用抗生素；而对绝大多数免疫缺陷病患者，仅在急性感染期使用抗感染治疗。

某些免疫缺陷病可使用有效的抗病毒治疗，如接触了流感病毒或有流感的早期表现可应用金刚烷胺；严重的单纯疱疹病毒、水痘- 带状疱疹病毒感染可用阿昔洛韦等治疗。

(2)血制品及疫苗的使用：

①特异血清免疫球蛋白：国内有乙型肝炎免疫球蛋白、破伤风、狂犬病等特异免疫球蛋白。国外尚有巨细胞病毒(CMV)、链球菌、假单孢菌、带状疱疹病毒等特异血清免疫球蛋白。有报道利用特异性免疫球蛋白治疗免疫缺陷病病人CMV性肺炎、链球菌败血症等有较好疗效。

②白细胞：吞噬细胞缺陷病发生感染且抗生素治疗后无明显效果者，可通过输注正常献血员的粒细胞。输入粒细胞可引起发热、乙型病毒性肝炎、CMV 感染、艾滋病和抗中性粒细胞抗体等，故应严格筛查献血员来排除医源性感染。

③输血或血制品：选择性IgA缺乏症患者禁忌输血或血制品，以避免病人产生IgA抗体，引起严重过敏反应。必要时可输注无症状的选择性IgA缺乏症患者的血液，或患者的自身贮血。有严重细胞免疫缺陷的各种病人输血，为避免发生移植物抗宿主反应(graft versus host reaction，GVHR)，最好使用库血，并须先用3000rad X射线照射，使血内淋巴细胞丧失增殖能力；输注血浆亦需先经X射线照射或冻溶2ｖ3次，以破坏残留在血浆内的淋巴细胞。

④细胞免疫缺陷的病人：各种伴有细胞免疫缺陷的病人都禁忌接种活疫苗或活菌苗，以防止发生严重疫(菌)苗性感染，甚至死亡。

(3)应在绝对适应证时方可进行扁桃体、腺样体、脾摘除术。

(4)慎用糖皮质激素和免疫抑制剂。

3.免疫学治疗

(1)免疫替代：对全丙种球蛋白低下血症、性连锁高IgM免疫缺陷、选择性IgG亚类缺陷、Ig水平近于正常的抗体缺陷或WAS等患者定期给予人血丙种球蛋白制剂，可降低感染率。

目前临床上有两种剂型的丙球可供选用。一种为肌内注射人血丙种球蛋白(IGIM)，另一种为静脉注射人血丙种球蛋白(IGIV)。肌内注射用人血丙种球蛋白禁止作静脉注射，因为其在体内会聚集成大分子量复合物，这种复合物可能与肌内注射人血丙种球蛋白(IGIM)偶尔引起的全身反应有关。人血丙种球蛋白(IGIM)的剂量在治疗体液免疫缺陷病时为每月100mg/kg，通常在3ｖ5天内给予，有研究表明每周10mg/kg剂量太小，不足以维持正常体液免疫功能。人血丙种球蛋白(IGIM)近年来应用更为广泛，其特点是：容易大剂量使用；作用快；不会因为组织中蛋白溶解引起丙球破坏；避免了长期肌内注射的痛苦，且可在伴血小板减少的免疫缺陷病人中使用；比IGIM半衰期更长；可免除感染肝炎病毒或人类免疫缺陷病毒(HIV)的危险；但一些副作用的发病率如恶心、呕吐、面部红肿、胸闷、咳嗽等增加了3ｖ4倍，不过通常并无生命危险。用于免疫缺陷病时常规剂量为0.35ｖ0.5g/(kg·m ²)，在反复感染时还可增加大剂量。需要说明的是：丙种球蛋白对细胞免疫、补体、吞噬细胞缺陷症无效,对联合免疫缺陷病人的治疗作用也有限。目前丙球的量效关系尚不确切，鉴于费用昂贵，尚不能证实大剂量更加有效，故暂不主张用大剂量疗法。

(2)免疫调节：

①细胞因子：如IL-1、IL-2、IL-3、干扰素等对治疗与淋巴因子缺乏有关的免疫缺陷如干扰素缺陷病、白细胞介素-2缺陷病有肯定疗效。对于其他免疫缺陷病疗效尚不肯定。此外，非格司亭(G-CSF)、对先天性中性粒细胞缺乏症治疗有效。

②免疫刺激剂：如冻干卡介苗(BCG)、葡聚糖等在体外有很强的刺激免疫作用，对某些肿瘤及慢性病毒感染亦有效，但对原发性免疫缺陷病则无肯定疗效。

③维生素：现已证实维生素C、A、D对维持正常人免疫系统起到非常重要作用，可视为免疫调节剂应用于免疫功能缺陷的病人。

④ 微量元素：大量实验证明微量元素如铁、锌、硒、锗、铜等在小剂量时可作为免疫佐剂，提高免疫功能；但大剂量时有抑制细胞免疫的作用。

⑤中医中药：中药材中有很多扶正固本的药物，如黄芪、党参、人参等均对免疫缺陷患者有益。现已开发出大量的中成药制剂。曾经使用过的血浆疗法、胎儿胸腺/上皮移植、胎肝移植、胸腺激素、转移因子、左旋咪唑/ 异丙肌苷疗法均因疗效不肯定而被逐渐废弃。

(3)免疫重建：通过免疫器官或组织的移植使患者恢复其免疫功能的方法称之为免疫重建。

①骨髓移植术：骨髓移植是惟一能根治严

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