小儿狼疮肾炎--掌上医讯 | 做医生关注的新闻

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概述：狼疮肾炎又称系统性红斑狼疮性肾炎(systemic lupus erythenlatosus nephritis，SLEN)是指有肾病临床表现和肾功能异常，或仅在肾活检时发现有肾小球肾炎病变的系统性红斑狼疮患者。系统性红斑狼疮是一种公认的自身免疫性疾病，其病变大多累及数个系统或器官。儿童LN病变往往严重，难治病例较多。SLE部分病人以肾外症状为主，肾损害轻；另一部病人则以肾损害为主要表现，肾外症状不明显，后者易误诊为原发性肾小球疾病。

1 临床表现展开

2 病因和发病机制展开

发病机制：

1.发病机制目前有关SLE发病机制尚无一致结论，多数学者认为发病环节可能是多元性的。较为一致的结论是具有一定遗传趋向的个体，在某些触发因素作用下，发生以自身组织为靶目标的异常免疫反应。其最终免疫损伤的机制是T细胞功能紊乱，B细胞多克隆活化，自身抗体与自身组织抗原结合后发生免疫复合物性疾病，LN更具有免疫复合物性炎症的明显特征。

(1)T细胞功能紊乱：SLE患儿细胞免疫功能低下，T细胞亚群间失衡，T细胞绝对数减少，主要是T抑制细胞绝对数减少，且其程度与疾病活动性有关。T细胞对B细胞的调控功能异常，致病性B细胞克隆活性增强，自身抗体水平上升。T细胞功能紊乱可能源自细胞内信号传递异常，如细胞黏附分子异常，引起细胞间相互识别，黏合，信号传递障碍等，可能在SLE发病机制中具有重要作用。

(2)B细胞多克隆活化：动物实验研究提示B细胞多克隆活化，诱发产生过多的致病性抗DNA抗体，大量资料证明SLE患者在活动期有类似B细胞多克隆活化证据，且预示病情严重与疾病进展。

(3)免疫复合物致病：研究表明DNA-抗DNA抗体是引起肾脏损害的一对主要抗原抗体复合物(免疫复合物)，除此之外Sm抗原、SSA抗原、肾小球基底膜(GBM)抗原、肾小管基底膜(TBM)抗原与相应的抗体结合形成的免疫复合物，均可能与肾组织损伤有关。且不同抗体的免疫复合物与不同类型肾损害有关；如抗RNP(核糖核蛋白)及Sm抗体阳性时，肾损害者少。但另有研究发现抗SSA、RNP及Sm抗体阳性时，多为膜性肾病；弥漫增殖性狼疮肾炎上述抗体阳性率均低或滴度低；高亲和力DNA抗体阳性及低补体血症者多为弥漫增殖性肾炎。

除T、B细胞功能紊乱产生大量致病性自身抗体的直接损伤外，免疫复合物是一个重要的致病原因，其主要机制是：

①循环免疫复合物：抗体与各种抗原在循环中形成免疫复合物后，经循环沉积于肾脏，由经典途径激活补体，吸引中性粒细胞，释放炎症介质，引起肾脏损害。

②原位免疫复合物：实验发现ssDNA对肾小球基底膜有亲和力，经循环ssDNA先植入肾小球，再吸引循环中的抗ssDNA抗体与之结合，在原位形成免疫复合物，激活补体，诱生炎症，这种肾炎常为膜性狼疮性肾炎。

③抗GBM、抗TBM抗体：这些抗体直接与肾组织(GBM、TBM)反应，引起肾损伤，若发现免疫荧光在GBM呈线样IgG沉积，提示狼疮肾炎因抗肾组织抗体介导而致病。

④免疫复合物清除障碍：正常人可以通过多种途径清除不断产生的免疫复合物，其中补体途径最为重要，SLE患者因C ₃缺乏或红细胞膜上C _3b受体减少，导致巨噬细胞清除机制减弱，是免疫复合物沉积，致病的重要原因。

2.病理改变狼疮肾炎病变既可累及肾小球，也可累及肾小管以及肾血管及间质。其病变程度、范围、类型因人而异，至今尚缺乏一种完善的病理分类形式。儿童狼疮肾炎多使用WHO分类法及国际小儿肾脏病科研协作组(ISKDC)分类法。并用Pirani积分法作为补充，且Pirani积分法较病理分型更能反映肾病变的严重性和活动性，也能反映狼疮肾炎的治疗效果。

(1)WHO病理分型：括弧中为国际小儿肾脏病科研协作组(ISKDC)分类法。

①WHO?型(ISKDC1a，1b)：本型罕见，为正常肾小球或轻微病变，极少部分患儿免疫荧光或电镜下可见肾小球有少许沉积物。

②WHO?型(ISKDC2a，2b)：系膜增殖型肾小球肾炎，病变局限于系膜区，表现为程度不等的系膜细胞和基质增多，系膜区免疫沉积物阳性，仅有轻度节段性系膜增生者为2a型，系膜和系膜细胞增生为2b型。本型多表现为轻度血尿或蛋白尿，很少发生肾功能不全。

③WHO?型(ISKDC ₃a，3b和4a)：局灶节段增殖型肾小球肾炎，部分肾小球存在急性或慢性病变，如节段性细胞增生、细胞坏死、内皮细胞增生、纤维素样坏死、白细胞浸润、透明血栓、系膜区和毛细血管壁见IgG、IgA、C _lq、C ₃、C ₄、白细胞介素等沉积。约半数以上肾小球正常。临床上可表现为蛋白尿、血尿，高血压和轻度肾功能不全，亦可为肾病综合征。ISKDCAa指50%以上肾小球受累。

④WHO?型(ISKDC5a，5b)：弥漫增生性肾炎、狼疮肾炎中半数以上是本型，病变广泛且严重，几乎全部肾小球受累，呈活动性毛细血管内增殖性改变，中性粒细胞渗出，纤维素样坏死；毛细血管壁显著增厚，管壁内透明血栓；坏死节段常见细胞性新月体；严重病例呈弥漫性坏死和新月体性肾炎，部分病例呈不同程度肾小球硬化。免疫荧光见所有肾小球、肾小管、包氏囊及球外毛细血管基底膜有各种免疫球蛋白，补体沉积，尤其是内皮下沉积明显，呈—满堂亮―现象。不规则大块内皮下沉积物使光镜下见毛细血管襻僵硬，毛细血管基底膜增厚呈—白金耳―现象(wire loops)。

本型还存在严重的小管间质病变，显著的单核细胞浸润，坏死性血管炎。临床上本型患儿多为重症、血尿、蛋白尿、高血压、肾病综合征、肾功能不全，如不给予积极治疗，易进展为终末期肾功能衰竭。

    ⑤WHO?型(ISKDC6)：膜性肾病，病变似特发性膜性肾病，表现为毛细血管襻的弥漫性增厚，后期基底膜增厚呈钉突样表现，但不同的是同时也见一定程度系膜与内皮细胞增生及系膜基质扩张。本型可进一步分为?a型：与原发性膜性肾病极似，细胞增生、浸润不明显；?b型：伴弥漫性系膜病变；?c型：伴局灶节段性细胞增生，浸润与硬化；?d型：伴弥漫增生性病变或新月体形成。
    a、b亚型较c、d亚型预后好，表明附加病变影响预后。

⑥WHO?型：肾小球硬化型，此型与其他肾小球疾病晚期硬化相似，常伴随以上各型肾小球病变，如局灶节段或弥漫增殖性病变。部分人表现为单纯肾小球硬化。

狼疮肾炎可以发生病理类型转化，如局灶增殖转化为弥漫性增殖，膜性肾炎转化为局灶节段增殖或弥漫增殖，系膜增殖可转变为局灶节段增殖等。

(2)肾小管及间质病变：狼疮肾炎中约50%ｖ70%有肾小管间质病变，常见于弥漫增殖型，也见于局灶型，少见于膜型肾炎，罕见于系膜增生型。病变以小管萎缩，小管基底膜增厚，电子致密物沉积于小管基底膜及间质，严重者出现小管坏死。

(3)肾小血管病变：常见以下几种类型：

① 高血压引起的血管病变常见。

②小叶间动脉及出入球小动脉呈内皮细胞肿胀、破坏，血管内血栓，IgG、C ₃沉积于血管壁，无炎症反应。

③坏死性小血管炎，抗中性粒细胞质抗体(ANCA)阳性。

④肾脏血栓微血管病(renal thrombotic microangiopathy)，在无坏死的基础上出现肾小动脉及间质毛细血管血栓，继而发展为肾小球硬化。

(4)活动性与慢性病变的判断：肾活检后可用半定量积分子方法评定病变情况，指导治疗。

①公认的活动性指标：有活动性病变者主张积极给予皮质激素，免疫抑制剂治疗。如：

A.肾小球节段性坏死。

B.肾小球细胞明显增生。

C.基底膜铁丝圈样改变。

D.内皮下及系膜区较多电子致密物沉积、核碎片及苏木素小体。

E.细胞新月体。

F.肾小血管病变。

G.间质广泛水肿及单核细胞浸润。

②慢性病变的证据：如肾小球硬化、纤维新月体、肾小管萎缩、肾间质纤维化、肾小囊粘连、肾小血管硬化。

成年病人的资料认为这些慢性化指标，对预后的价值，就?型病变而言有用，其五年存活率明显降低，重复肾活体组织检查动态观察意义更大。

(5)Pirani积分法：

①活动性病变：

A.毛细血管内增殖：(1 )＜25%的肾小球受累；(2 )25%ｖ50%的肾小球受累；(3 )＞50%的肾小球受累。

B.白细胞渗出：(1 )轻度；(2 )中度；(3 )重度。

C.核崩解及纤维素样坏死：(1 )＜25%的肾小球受累；(2 )25%ｖ50%的肾小球受累；(3 )＞50%的肾小球受累。

D.细胞性新月体：(
【病因】

病因：SLE病因尚未阐明，多数学者认为是有一定遗传特征的个体，在多种触发因素(如感染、理化环境因素)作用下，发生免疫紊乱所致的自身免疫性损伤，LN具有明显的免疫复合物性肾炎特征。

1.遗传因素遗传流行病学资料发现SLE具有家族聚集倾向，同卵双生子SLE发病一致率达25%ｖ70%，明显高于异卵双生子(2%ｖ9%)。本病患者近亲发病率也高，国外报道12%SLE患儿近亲中患有同类疾病，其他自身免疫性疾病发病率也高于人群总发病率。但大量的遗传病学研究分析，证实SLE是多基因遗传，位于第6对染色体中的多个基因位点与发病有关，尤其是遗传性补体基因缺陷(C _1r，C _1s，C ₂及C ₄等早期补体成分缺陷)。人类白细胞抗原(HLA)基因(HLA-B ₈、BW _l5、DR ₂、DR ₃)、T细胞表面抗原受体(TCR)基因、免疫球蛋白基因等经典免疫应答基因的多态性也与罹患SLE有关。其中日本人、中国人HLA-DR ₂位点频率增高，西欧血统白人HLA-DR ₂和(或)DR ₃位点频率增高，我国南方汉人SLE发病与DRBl*0301及DQBl*0608有关，美国黑人与DRB1*1503，DQAl*0102和DQBJ*0602有关。但其他人群研究未发现HLA-?类基因与SLE发病有如此相关性。

进一步研究发现，某些HLA-?类基因位点多态性与SLE患者产生自身抗体有关，尤其是不同HLA-DQ等位基因所共有的多态性序列可能导致某种自身抗体的产生。如含高水平dsDNA抗体患者中，96%具有HLA-A-DQBl*0201(与HL，A-DR ₃和DR ₇连锁)，DQBl*0602(与DR ₂和DR _w6连锁)或DQBl*0302(与HLA-DR ₄单体型连锁)等位基因。另一些人发现抗心磷脂抗体阳性的SLE患者与HLA-DQBl*0301(DQ _W7)、*0302(DQ _W8)、*0303(DQ _W9)、*0602(DQ _W6)等位基因密切相关。因此，推测SLE患病基因位于MHC区域，与HI，A-?类、?类基因呈连锁不平衡性。

正常情况下补体成分在免疫复合物的固定和有效清除中起着关键作用，这些成分因遗传基因缺陷而缺乏时，将导致免疫复合物在肾脏沉积而得病。但资料表明补体缺陷在SLE中并不多见，且补体缺陷者肾病变也常不严重，临床表现不典型，累及男孩多，因此它不代表多数SLE的发病特征，同时表明致SLE的遗传基因肯定具有多种复杂特征。

2.环境与感染因素

(1)紫外线：紫外线被认为是触发SLE的病因之一。实验发现紫外线(主要是紫外线290ｖ320nm)可诱使皮肤角质细胞产生白细胞介素-1(IL-l)、IL-3、IL-6及肿瘤坏死因子(TNF)；紫外线还可以减弱巨噬细胞对抗原的清除以及抑制T细胞活化；约有1/3的SLE患者对光过敏或紫外线照射后发病。资料表明紫外线可使细胞内DNA转化为胸腺嘧啶二聚体，使其抗原性增强，诱生抗DNA抗体。

(2)药物或化学物质：某些药物可促使SLE患者光过敏，如磺胺药、四环素；有些药物可诱发产生自身抗体如普鲁卡因胺、肼苯达嗪等；有些香料、染料、染发水，烟火熏烤食品、菌类也可诱发SLE。有人认为这药物或化学物质与细胞核蛋白结合后，发生抗原性变性，也是引发机体自身免疫损伤的重要原因。

(3) 感染：感染诱发SLE也研究较多。近年资料发现人类免疫缺陷病毒(HIV) 感染者可发生SLE；感染单纯性疱疹病毒可引起患者血清Sm抗原浓度升高；SLE患者血清中常见多种病毒抗体滴度增加(如风疹、EB病毒、流感、麻疹等)，尤其是C型RNA病毒。

3.内分泌因素 SLE患者多数为女性，且不论男女患者雌激素水平均增高，雄激素水平降低。推测高水平雌激素可直接作用B细胞，使其活化，导致分泌自身抗体的活化B细胞大量扩增。在实验动物中发现雌激素可使其病情加重，而雄激素可使病情减轻。

4.自身组织抗原变异紫外线照射、药物、化学物质、病原感染等多种因素均可能破坏自身组织，暴露组织隐蔽抗原或使正常组织抗原结构改变，激发机体自身免疫损伤。

3 流行病学展开

4 实验检查展开

5 辅助检查展开

6 诊断要点展开

诊断：本病诊断标准大多参考美国风湿病学会1982年提出的诊断条件，在11项标准中符合4项或以上即可诊断本病。国内成人多中心试用该标准特异性为96.4%，敏感性为93.1%，主要漏诊的是早期、轻型、不典型病例。中华风湿病协会1987年提出的标准增加了低补体C ₃、皮肤狼疮带试验及肾活检特征后，其诊断特异性为93.6%，敏感性提高到97.5%，并可早期发现以原发性肾病综合征起病的患者。系统性红斑狼疮诊断标准(美国风湿病学会修订，1982)：

1.颊部红斑遍及颧部的扇平或高出皮肤的固定性红斑，常不累及鼻唇沟部位。

2.盘状红斑隆起红斑上覆有角质性鳞屑和毛囊栓塞，旧病灶可有皮肤萎缩性瘢痕。

3.光敏感日光照射引起皮肤过敏。

4. 口腔溃疡口腔或鼻咽部无痛性溃疡。

5. 关节炎非侵蚀性关节炎，累及2个或2个以上的周围关节，特征为关节的肿、痛或渗液。

6.浆膜炎
①胸膜炎：胸痛、

胸膜摩擦音胸膜摩擦音或胸膜积液；
② 心包炎：心电图异常，心包磨擦音或心包积液。

    7.肾脏病变
    ①蛋白尿＞0.5g/d或＞；
    ②细胞管型：可为红细胞、血红蛋白、颗粒管型或混合性管型。

    8. 神经系统异常
    ① 抽搐：非药物或代谢紊乱，如尿毒症、酮症酸中毒或电解质紊乱所致；
    ②精神病：非药物或代谢紊乱，如尿毒症、酮症酸中毒或电解质紊乱所致。

    9.血液学异常
    ① 溶血性贫血伴网织细胞增多；或
    ②白细胞减少＜4×10 ⁹/L，至少2次；或
    ③ 淋巴细胞减少＜1500/µl，至少2次；或
    ④血小板减少＜100×10 ⁹/L(除外药物影响)。

    10.免疫学异常
    ①LE细胞阳性；或
    ②抗dsDNA抗体阳性；或
    ③ 抗Sm抗体阳性；或
    ④ 梅毒血清试验假阳性免疫荧光抗核抗体滴度异常或相当于该法的其他试验滴度异常，排除药物诱导的—狼疮综合征―。

11.抗核抗体免疫荧光抗核抗体滴度异常或相当于该法的其他试验滴度异常，排除药物诱导的—狼疮综合征―。

7 诊断与鉴别诊断展开

8 预防展开

预防：预防红斑狼疮性肾炎复发。预防复发的主要措施：

1.早期明确诊断，及时正确治疗,长期定期随访，根据病情变化，调整用药剂量。

2.避免诱发因素

(1)日光曝晒、紫外线照射。

(2)寒冷刺激可导致本病复发，避免寒冷刺激，以防受凉。

(3)有的药物与发病明显有关，如青霉素、磺胺类、保泰松、肼屈嗪(肼苯哒嗪)、普鲁卡因胺、氯丙嗪、苯妥英钠、异烟肼、口服避孕药等，可使处于缓解期的红斑狼疮患者进入活动期和实验室改变。

(4) 系统性红斑狼疮与妊娠有互相不利影响，如胎儿异常、流产、早产或死胎。反之，妊娠可使患者在怀孕末3个月和产后数月内病情加重或复发。

3.及时抓住复发的早期征兆如原有的症状关节痛、发热、乏力等重新出现应及早就诊，进行必要的检查，如有活动应及时采取措施，及早进行药物治疗和给予中药治疗。

4.食物宜清淡、易消化，不宜过食油腻厚味之物；合理采用补益精血的食物，如鱼、肉、蛋、鲜果等，有益于本病的治疗、康复。病情稳定期间，适当参加体育活动，以增强体质。

5.进行心理治疗保持良好情绪对疾病的转归非常重要。保持良好的情绪状态，维持免疫功能的相对稳定，是避免复发，早日康复的重要保证。

9 治疗方案及原则展开

治疗：特别强调治疗的个体化。特别是要注意心、肾、神经系统并发症的及时干预治疗，充分考虑药物治疗的利弊、得失后确定近期、远期的治疗方案并认真评价治疗风险与效益，让病儿监护人充分知晓。

1.一般治疗急性期、活动期，重症均强调休息、加强营养、避免日晒，静止期逐步恢复活动、上学。服免疫抑制剂期间尽量不到公共场所，减少感染机会，若发生感染应积极治疗，要避免使用诱发狼疮和肾损害的常用药物( 磺胺、肼屈嗪、普鲁卡因胺、对氨水杨酸、青霉素、氨基糖苷类药物)；局部皮损若无继发感染，可涂泼尼松软膏。

2.免疫抑制剂

(1)糖皮质激素：是治疗SLE基本药物，主要作用于G ₀期淋巴细胞，有强烈抗炎作用。常用量为泼尼松1ｖ2mg/(kg·d)，总量＜60mg/d，3次/d,口服，病情缓解、实验室检查基本正常后改为隔天顿服，病情稳定后可以减至小剂量(0.5ｖ1mg/kg，隔天)长期用药，维持疗效。临床发现多数狼疮肾炎患儿单用泼尼松治疗无效，尤其是?型狼疮肾炎、急进性狼疮肾炎肾上腺皮质激素治疗更不敏感。甲泼尼龙冲击治疗，每次15ｖ30mg/kg，总量＜1g/次，1次/d，3次一疗程，间隔1ｖ2周可重复一疗程，共2ｖ3疗程后用中、小剂量泼尼松维持治疗，可使部分狼疮肾炎患儿迅速缓解，肾功能较快好转。

糖皮质激素长期使用，易发生条件致病菌感染、骨质疏松、高血压、水电解质紊乱、精神病、消化道出血等多种毒副作用。

(2)细胞毒类药物：很多观察均认为皮质激素联合细胞毒类药物治疗狼疮肾炎，疗效远较单用皮质激素或单用细胞毒类药物好。联合用药还可大大减少皮质激素的用药量，提高疗效。常用的细胞毒类药物有环磷酰胺(CTX)、硫唑嘌呤、氮芥。其中以环磷酰胺(CTX)使用最广泛，疗效最好。环磷酰胺(CTX)主要作用于S期，对整个细胞周期均有作用，能有效抑制抗体产生，抗细胞毒、抗炎症介质作用也很明显，其免疫抑制效应强烈而持久。皮质激素联合环磷酰胺(CTX) [2ｖ2.5mg/(kg·d)]对保存肾功能有明显作用。近年资料表明环磷酰胺(CTX)大剂量冲击用药，较口服环磷酰胺(CTX)不良反应更少，肾脏保护效果更好。环磷酰胺(CTX)冲击方案尚未成熟，最积极的方案是每次8ｖ12mg/kg，1次/d，连用2天1疗程, 总量＜1g/疗程，至少间隔2周用1疗程，连用6疗程后改为3月1疗程，维持2年；也有每月1疗程，连用6月后停药的半年方案以及每月1次连用6月，再3月1次维持2年的长疗程治疗方案。1992年NIH研究小组报告的前瞻性研究结果认为，长疗程较半年疗程在保护肾功能方面疗效更好，只有10%病人进入终末期肾衰。环磷酰胺(CTX)大剂量冲击治疗应注意消化道副反应和采取水化措施[60ｖ80ml/(kg·d)或2000ml/m ²电解质平衡液持续静滴]，防止出血性膀胱炎。目前尚无资料确切证明口服方案与冲击方案对性腺影响的大小。

(3) 硫唑嘌呤：每天2.5mg/kg治疗严重弥漫增殖型LN，可减少皮质激素用量，与皮质激素联合口服环磷酰胺(CTX)效果相同。甲泼尼龙冲击治疗后可用小剂量泼尼松及硫唑嘌呤维持治疗。

(4) 苯丁酸氮芥：0.2mg/(kg·d)分3次口服，疗程2ｖ3月，其对性腺的不良反应与致癌作用并不比环磷酰胺(CTX)小。

(5) 环孢素：选择性作用于辅助性T细胞，间接抑制B细胞产生抗体，但毒副作用大，尤其是肾脏的毒副作用。一般仅在环磷酰胺(CTX)不能使病情缓解者选用环孢素；急性期用药5ｖ7mg/(kg·d)，维持用药4mg/(kg·d)，可作为激素、细胞毒类、抗凝剂三联用药的候选药物之一。

3.抗凝剂狼疮肾炎病人多呈高凝状态，尤其是使用肾上腺皮质激素之后，血小板聚集力增强，血纤维蛋白原升高，不但可发生肾小球毛细血管血栓，还易并发肾静脉等大血管血栓，应予抗凝治疗。严重弥漫增殖型LN可用肝素100U/kg，或蝮蛇抗栓酶0.01U/kg，＜0.25U/次，1ｖ2次/d，静滴，或口服双嘧达莫(潘生丁)3ｖ8mg/(kg·d)。有肯定血栓形成者可用尿激酶每次200ｖ600U/(kg·次)，溶于葡萄糖水200ml中静滴，1次/d，14天一疗程。

4. 血浆置换可清除部分致病性抗体、抗原及免疫复合物，但价格昂贵，多用于对其他治疗无反应的严重LN患儿，对狼疮脑患儿效果较好。也有人主张在急进性LN患儿给甲泼尼龙冲击治疗同时给予血浆置换疗法，每天置换2ｖ4L，连续3天。

5.静脉注射用人血丙种球蛋白(MG) IVIG对部分狼疮患儿有一定疗效、可抑制B细胞产生抗体，可改变抗体、抗原比例，使免疫复合物易于清除。可使部分环磷酰胺(CTX)耐药的患儿病情缓解。

6.全身淋巴结X线照射有报告用X线照射全身淋巴结(20Gy/4ｖ6周)，可使部分病人取得一定疗效，肌酐清除率好转，dsDNA抗体减少，甚或停用泼尼松 target=_blank> 泼尼松

10 并发症展开

11 病程和预后展开

12 相关课件展开

13 相关症状展开

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