老年人类风湿性关节炎--掌上医讯

解释收起

概述：风湿(rheuma)一词源于古希腊语，意为流动。关节炎(arthrltis)一词最早出现于希波克拉底的著作。类风湿病是以关节病变为主的慢性全身性自身免疫性疾病，包括类风湿关节炎、费尔堤(Felty)综合征、卡普兰(Caplan)综合征、幼年类风湿关节炎及耉年人类风湿关节炎。类风湿关节炎(rheumatoid arthritis，RA)是以对称性，进行性及侵蚀性的多关节炎，主要累及手足小关节，表现为关节疼痛、肿胀和功能障碍，病情迁延反复。是一种以关节滑膜炎症为特征的慢性全身性自身免疫性疾病。滑膜炎可反复发作，导致关节软骨及骨质破坏，最终导致关节畸形及功能障碍。炎症常出现于具有遗传倾向的个体。目前参与发病机制的外源性病因尚未明确。现认为在RA慢性炎症诱导细胞成分和滑膜内，基因的表达发生改变，导致滑膜的过度增殖以及软骨、骨和韧带等关节结构遭到破坏。除了关节的病变，RA还可累及关节外的多种器官，这也是决定RA预后的一个重要因素。 RA是一个病谱性疾病，包括从自限性关节炎到慢性进展性疾病。它不但使关节受到不同程度的破坏，还可引发关节外脏器的病变。RA在疾病的进展、严重程度等方面的异质性，是由遗传和环境因素共同决定的。本病还可累及多器官、引起系统性病变，常见的有心包炎、心肌炎、胸膜炎、间质性肺炎、肾淀粉样变以及眼部疾患(如巩膜炎、虹膜炎)等。系统性病变的病理学基础是血管炎。主要的病理变化为关节滑膜的慢性炎症，血管翳形成，软骨和软骨下骨破坏，最终造成关节畸形和强直，功能丧失。类风湿性关节炎与强直性脊椎炎以及幼年性类风湿性关节炎虽然在临床上有不同表现，但在组织学检查中却十分类似，不易区分。早期表现为对称性多发性关节炎，病程呈进行性，且呈自发性发作和自动缓解。最终出现关节畸形，伴有不同程度的关节功能障碍或丧失。中医认为，与。灵枢〃所描述的—周痹―、。金匮要略〃中的—历节―病相似，因其病程长、难以治愈，后世医家称之为—顽痹―、—尪痹―。

1 临床表现展开

临床表现：
1.起病与病程进展
(1)起病：RA的起病方式有不同的分类方法。按起病的急缓分为隐匿型(约占50%)、亚急型(占35%～40%)、突发型(占10%～25%)3类。按发病部位分为：多关节型，少关节型、单关节型及关节外型，后者可以以腱鞘炎、关节受累，如腕关节、掌指关节、近端指间关节、踝关节和跖趾关节。关节起病：常首先累及大关节，在一段时间内病变局限于该关节，但最终可扩散到腕、指、踝、趾等多个关节。

    ③突发性多关节受累：少数患者可以突然出现肩、肘、腕、指、髋、膝、踝等多关节明显关节活动受限。病人可以准确说出发病的日期。这种发作方式可见于任何年龄的病人，但以老年为主。随着病程的进展而出现典型的RA临床表现。这种起病方式，需与缓解性血清阴性.对称性滑膜炎伴可凹性关节受累：以膝、髋、肩关节受累为主，关节，关节被破坏的过程，病情与环境因素有一定关系。湿度增加伴气压下降或温度增加伴气压增加，可使病情恶化，持续干燥和适宜的气温有助于病情缓解。

    ②间歇性病程(intermittent course)：占病人总数的15%～20%。起病较为缓和，通常少数关节受累，可以自行缓解，病情缓解时无需持续治疗。复发时受累关节数可能增多。整个病程中，病情缓解期往往长于活动期。

    ③长期临床缓解(long clinical remissions)：占病人总数的10%左右，比较少见。文献报道250例RA病人中，10%的患者表现为长期缓解，平均缓解期为22年。这一类型的患者多呈急性起病，并伴有显著的关节表现
(1)RA的关节病变表现形式：

    ①关节较长时间不运动后出现活动障碍、僵硬。

    ②关节关节和腕部受累者最为多见。

    ③关节畸形：常出现于病程的中晚期时，由于关节，同时影响关节功能障碍：关节障碍按轻重程度可分为以下4级。

    Ⅰ级：能正常地进行各种工作和日常生活活动。

    Ⅱ级：能正常地进行各种日常生活活动和某些特定工作，其他工作受限。

    Ⅲ级：能正常地进行各种日常生活活动，不能胜任工作。

    Ⅳ级：各种日常生活和工作活动均受限。
(2)手和腕：关节呈梭形关节腔积液。掌指关节关节间的生理凹面消失。远侧指间关节很少被侵，如果受累，应与可能并存的关节松弛、滑膜侵蚀三角韧带，腕部向掌侧、桡侧脱位，尺骨头向背侧移动，使尺骨茎突更加突出。突出的尺骨茎突受压可回缩，放松后又向上回复，同时病人感到关节塌陷。突出的尺骨茎突可压迫和关节囊破坏后，近节指骨，被较强力量的屈肌拉向掌侧，形成掌侧半脱位。30%的RA患者表现掌指关节“尺侧偏移”(ulnat deviation)。目前认为腕部向桡侧偏移后，为了保持肌腱与桡骨平行，手指向尺侧代偿性移位是其主要形成机制。手和腕部的反向偏移共同构成特征性的“Z”字畸形(Zigzag deformity)。其他疾病如关节软骨的破坏并不是该畸形发生的必要条件。
近端指间关节过伸，远端指间关节屈曲的状态称为天关节，掌指关节屈曲引起蚓状肌和骨间肌关节受力不平衡，表现该关节过伸。远端指间关节呈屈曲状是继发改变：近端指关节过伸呈“弓”形后，指伸肌腱相对延长，其作用在远端指间关节的力减弱，使该关节屈曲。有时，天关节屈曲而远端指间关节过伸。近端指间关节的滑膜炎破坏了该处的指伸肌腱帽，指伸肌肌

2 病因和发病机制展开

发病机制：

1. 类风湿关节炎发病机制的认识过程类风湿关节炎发病机制的研究是一个漫长的过程，至今也没有得到明确的定论。回顾这一认识过程，可以更清楚地认识类风湿关节炎。

早在20世纪20年代，就有人提出感染可以导致RA，并且将RA作为感染性疾病进行治疗，尽管有一定的疗效，但是一直没有找到感染的致病微生物。在20世纪40年代，Waaler、Rose及其同事发现了类风湿因子，并将它与RA的出现联系在一起，以后陆续发现了B细胞、免疫复合物、补体等在RA发病中的作用。体液免疫的异常,被认为是RA发病中起关键作用的因素。这种思想统治了近40年。直至20世纪80年代，随着对细胞因子的认识逐渐深入，提出RA是由T细胞介导的自身免疫性疾病，在此基础上发展出许多针对T细胞的治疗方法，并取得了一定的疗效。但是与此同时，又发现了一些不支持T细胞在RA发病起主要作用的证据。20世纪后期，随着对RA滑膜细胞的认识逐渐深入，发现成纤维样滑膜细胞具有转化的特性，由此逐渐将固有免疫的作用提到了重要的位置。

对RA发病机制的认识过程，实际上也是对RA整个疾病的认识过程。随着生物技术的提高，研究手段的不断丰富，在21世纪，RA的发病机制必将取得突破性的成果。

2.滑膜组织的异常增生

(1)滑膜组织的结构：滑膜层位于关节囊的内层，分为滑膜内层和滑膜下层。滑膜内层，又称滑膜衬里层，是由疏松排列的细胞组成，它介于滑膜与滑液之间。该层有两种主要的细胞类型：巨噬样细胞(又称A型滑膜细胞)和成纤维样细胞(又称B型滑膜细胞)(表7)。

前者是由骨髓分化而来，表达巨噬细胞表面标记物，并高度表达HLA-DR；而后者缺乏特异的HLA-DR分子标记。在生理条件下这两种类型细胞的数量，前者占20%ｖ30%，后者占70%ｖ80%。滑膜内层的细胞之间缺乏紧密连接，而且与滑膜下层的细胞间没有基底膜相隔，这也为RA滑膜细胞的大量增生提供了结构基础。滑膜下层，又称滑膜衬里下层，主要由成纤维细胞、脂肪细胞、巨噬细胞、肥大细胞、胶原纤维和蛋白多糖组成，该层含有丰富的血管和淋巴管，主要对滑膜细胞起营养作用。

(2) 类风湿关节炎滑膜组织的变化：正常人的关节滑膜内层仅1ｖ2层细胞组成，而RA患者的滑膜内层通常有4ｖ10层细胞(有时甚至超过20层)。这些细胞不仅在数量上异常增多，而且在功能上处于异常活跃的状态，它们可以分泌大量的细胞因子、信号分子和蛋白酶，加速关节破坏的进程。另外，RA滑膜中还有大量的炎性细胞浸润，如T细胞、B细胞和单核细胞，以及微血管数量的显著增加。

①滑膜中细胞的变化：巨噬细胞与巨噬样滑膜细胞：RA滑膜中浸润着大量的单核细胞。这些单核细胞来自骨髓，迁移至关节后被激活，并成为滑膜巨噬细胞。在它们迁移至滑膜的过程中，单核细胞吞噬外源性抗原，并将它们转送至关节腔内。归巢受体(homing receptors)和黏附因子表达于单核细胞和内皮细胞表面，引导单核细胞向内皮细胞转移。在关节中，巨噬细胞可以将吞噬消化的抗原递呈给记忆性T细胞，引发T细胞的活化。现在认为，炎性关节释放的细胞因子大部分源自巨噬细胞。包括肿瘤坏死因子a、IL-1和IL-6等，其数量远远超过T细胞自身分泌的细胞因子。

RA患者的两种滑膜细胞都出现明显的增加，不过以巨噬样细胞(A型滑膜细胞)增加为主。增加的巨噬样细胞也来自骨髓的单核/巨噬细胞，而非局部细胞增殖的结果。有研究者观察到，RA的滑膜细胞表达特异性的黏附因子如E-选择素、血管细胞黏附分子(vascular cell adhesion molecule，VCAM-1)和细胞间黏附分子(intercellular adhesion molecule，ICAM-1)，故推测这些黏附因子通过与内皮细胞的相互作用使单核/巨噬细胞不断浸润进入滑膜组织。这种滑膜细胞主要集中于滑膜内层的表面，与滑液相接触。具有吞噬关节腔内碎屑的功能，而且这些细胞表面表达MHC?类抗原和Fc受体，故可作为与T细胞相互作用的抗原递呈细胞。同时，它与巨噬细胞一样也可分泌大量的细胞因子，比如IL-1、IL-8、肿瘤坏死因子-Ω、TGF-?等，对促进关节的炎症起着重要的作用。

②成纤维样滑膜细胞：成纤维样滑膜细胞(又称B型滑膜细胞)主要来自间充质，紧邻滑膜下层，靠近软骨。它的表面几乎不表达特异性的MHC?类抗原，缺乏巨噬细胞的标记物。不过，在某些增殖因子的作用下它可出现局部增殖。有研究认为，由其他类型细胞产生的细胞因子包括血小板生长因子(platelet-derived growth factor，PDGF)、肿瘤坏死因子-Ω和IL-1，与花生四烯酸的产物共同作用促进成纤维滑膜细胞的增殖。但是对这个假设有一点疑问，即在定量测定RA滑膜活化细胞的分化过程中，发现这些细胞几乎没有出现有丝分裂相，而且只有少数细胞摄取利用胸腺嘧啶。近来有研究显示，成纤维样滑膜细胞增殖的主要原因与以下一些因素相关：

A.与诸如早期生长反应基因-1(early growth response gene-1，egr-1)、c-myc和ras等增殖相关的原癌基因的激活有关。

B.RA滑膜衬里层大多数成纤维样滑膜细胞表达增殖细胞核抗原(proliferating-cell nuclear antigen，PCNA)，研究表明这与成纤维样滑膜细胞表达的原癌基因c-myc有关，而后者在细胞增殖中有重要的作用。

C.与RA异常的细胞凋亡相关。据观察，RA成纤维样滑膜细胞在细胞的生长与死亡这两方面处于失衡状态。发现调节细胞凋亡的Fas蛋白和诸如c-myc、bcl-2、bcl-xl等，几种重要的调节细胞凋亡过程的原癌基因，以及肿瘤抑制基因p53都呈过度表达，结果造成无效的细胞凋亡，导致RA滑膜细胞的增殖。

D.滑膜细胞的增殖伴有成纤维样滑膜细胞出现转化的特征，特别是在受到侵蚀的骨与软骨交界处。目前认为，RA中成纤维样滑膜细胞的过度增生是造成滑膜增厚的主要原因。成纤维样滑膜细胞可以产生细胞因子、多种蛋白酶，对骨与软骨组织造成侵蚀，被认为是介导RA 关节破坏的主要细胞。

③T细胞：在RA的滑膜中T细胞占30%ｖ50%。它们可以聚集在血管周围形成的淋巴滤泡样结构中，也可以分散于血管周围的滑膜组织中。浸润于RA滑膜组织的T细胞主要为CD4 记忆性T细胞(CD45RO )，可高度表达IL-2受体和MHC?类抗原以及黏附分子。大多数的研究发现RA滑膜组织中的T细胞为Th1细胞。在RA滑膜中浸润的T细胞只有少数为CD8 T细胞。

T细胞是如何进入滑膜组织的?研究表明，在T细胞黏附、活化和移行过程中，黏附分子、细胞因子和趋化因子起着重要作用。T细胞表面的L-选择素与内皮细胞的糖基化-依赖性细胞黏附分子-1(GlyCAM-1)结合，但两者的亲和力较低。随着T 淋巴细胞在血管内缓慢移动，由巨噬细胞产生的肿瘤坏死因子-Ω、IL-1等细胞因子诱导T细胞产生极后期激活作用抗原(very late activation antigen，VLA)、淋巴细胞功能相关抗原(lymphocytic function-associated antigen，LFA)等黏附分子，对T细胞产生不同程度的趋化作用。此后，通过内皮细胞的血管细胞黏附分子-1(VCAM-1)与T细胞表面VLA-4的相互作用使T细胞与内皮细胞发生黏附，而内皮细胞的细胞间黏附分子(ICAM-1)则通过与T细胞表面的LFA-1结合促使T细胞移出血管外。内皮细胞的黏附因子与体内循环的T细胞表面相应的黏附因子以—受体-配体―的方式结合，使之黏附于内皮细胞上移行至血管外。被炎症反应活化的滑膜细胞同时也分泌IL-8、RANTES等趋化因子，在它们的作用下T细胞向滑膜炎症反应部位移行。由此可以看出，T细胞浸润于滑膜组织这一过程是非抗原依赖性的，属于非抗原特异性的局部增殖。大量细胞黏附因子在患者滑膜组织的表达是吸引免疫细胞移动、浸润并存在于滑膜组织的中心因素，它们使得滑膜组织发生的炎症反应局限而持续。

④B细胞：RA的滑膜组织中B细胞的数量很少，占滑膜所有细胞的不足5%，主要集中于滤泡样结构中，在滤泡周围可以看到浆细胞和巨噬细胞。其中有的滤泡样结构形成生发中心(germinal centre)，说明关节中存在淋巴组织样结构。生发中心是抗原激活的B细胞发展成为记忆性B细胞和浆细胞的微环境，也是体液免疫反应发生亲和性成熟(affinity maturation)的部位。通过显微解剖从RA患者冰冻的滑膜组织中可以直接分离得到增殖的B细胞。研究表明，在生发中心活化的B细胞，是依赖T细胞(dependent-T cell)的形式诱发克隆增殖的。在生发中心还有一种滤泡状树突状细胞(follicular dendritic cells，FDC)，它是一种高度特异性的抗原递呈细胞。其表面可以表达补体和高亲和性Fc受体，对RA滑膜中B细胞反应的亲和性成熟有重要的作用。这些滤泡状树突状细胞可以在B细胞克隆性增殖中形成。

⑤树突状细胞：正常滑膜组织无树突状细胞(dendritic cell，DC)，而RA滑膜和滑液中含有丰富的树突状细胞。这些树突状细胞来自外周循环中不成熟的前体。有研究推测，滑膜组织中常有来自轻微创伤、感染、过敏或局部免疫复合物形成等非特异性炎症反应，这些刺激导致滑膜衬里层的巨噬细胞释放细胞因子。在GM-CSF、肿瘤坏死因子Ω、IL-1等细胞因
【病因】

病因：遗传、感染、随机因素、性激素、环境因素、自身心理因素，中医的正虚、邪侵、痰淤，都可能是本病的病因。

1.遗传因素类风湿关节炎病人，家系以及同卵双生子和非同卵双生子的研究结果，支持遗传因素在类风湿关节炎的发病中起重要作用这一结论。最有力的证据是如果同卵双生子中的一个患RA，那么他们的患病一致率为30%ｖ50%；如果父母双方有一人患RA，那么异卵双生子发病率为2%ｖ5%，而一般人群的发病率不到1%。

RA同其他风湿病一样，在遗传学方面有着自己的特点。RA发病的家族聚集性相对较低(表1)。

其次，有多个不同基因参与RA发病，但没有一个特定的基因是发病所必需或是可单独致病的，它们各自起小部分作用，使疾病发生的概率略有增加，这就是遗传的低外显或不完全外显。第三，遗传因素不仅决定了疾病的易感性，而且与疾病发展的严重程度和临床表现相关，这为我们提供了预测疾病发展的遗传标记物。

从图1中可以看出，遗传因素在RA发病中的作用主要有4点：第一，造成疾病易感的遗传多态性是由于基因漂移的选择性和随机效应等多种原因引发的。第二，等位基因的变异体可以与环境因素相互作用，从而增加患病的危险性。这种相互作用可反复发生，并可能会逐渐累积。对于RA来说，年龄是发病的危险因素之一。第三，意外事件无疑在发病中有一定作用，在很大的程度上，随机因素在疾病中往往被忽视。第四，上述这些因素的相互作用最终影响疾病的结局。

十年前，对RA遗传因素的认识主要集中在对HLA的研究。近年来随着生物技术的飞速发展，发现HLA区域外的基因在RA的发病中有越来越重要的作用。尽管我们对HLA在RA发病中的准确机制尚不十分清楚，但是如果对HLA外的其他基因有了充分的认识，那么可以更好地理解HLA连锁基因对RA发病的作用。

总之，由于RA在表型和遗传水平上的复杂性和疾病的异质性，给RA遗传学的研究带来了一定的困难。不过，近年来全基因组扫描和候选基因的方法使人们对RA基因的遗传特性有了更深入的认识。

(1)与HLA相关的等位基因：人类主要组织相容性抗原(major histocompatibility complex，MHC)拥有多态基因位点，继承了表达于MHC基因位点上某一特定基因的人易患RA，这种特定基因被称为与疾病相关的等位基因。如果从父母双方同时继承了此基因，不仅容易患RA，而且病情会更严重。

对人类而言，位于细胞表面编码MHC基因位点的细胞表面的蛋白被称为人类白细胞抗原(human leukocyte antigens，HLA)。这些抗原决定了个体的组织类型，事实上，它们表达了每个人体内的分子特征。主要依据细胞表面特异性蛋白的结构，HLA分子被分为两大类，?类和?类。?类抗原包括3种，分别命名为HLA-A、HLA-B和HLA-C；?类抗原也包括3种，依次是HLA-DR、HLA-DP和HLA-DQ。从父亲或母亲一方继承得到的HLAs被称为单体型(haplotype)。子女可以在每一个基因位点上继承若干等位基因中的1个，例如HLA-DR1、HLA-DR2、HLA-DR3、HLA-DR4等(表2)。

①HLA-DR4与—共享表位―假说：迄今为止，研究最深入的、与RA发病相关性最强的是HLA系统，特别是HLA?类分子。HLA基因不但可以将抗原递呈给T细胞，诱导其活化，并且在胸腺中选择释放至外周血中的T细胞。参与RA发病的HLA?类分子对启动T细胞反应有着重要作用，同时它在关节内发挥着更多的局部作用。虽然HLA?类分子主要是由造血抗原递呈细胞表达的，但是滑膜成纤维细胞表面也可表达HLA?类分子，特别是表达HLA-DR。

20世纪70年代，Stastny在MHC基因组中得到一种与RA相关的基因??HLA-DR4，发现大约70%的白人RA患者表达HLA-DR4，而对照组仅有28%的人表达该基因。实际上，HLA-DR4是存在不同等位基因的共同表位，它包含多个等位基因。此后，通过应用位点特异性探针和聚合酶链反应(PCR)等技术，得到与RA相关的特异性等位基因。研究发现HLA-DR4中的HLA-DRB1 ^*0401、 ^*0404、 ^*0405、 ^*0408与RA相关，此外，HLA-DR1组( ^*0101、 ^*0102)、DR6组( ^*1402)和DR10组( ^*1001)也与RA发病相关。在上述等位基因中包含一段特殊的序列，它们可以编码得到一段相似的氨基酸顺序。其中位于HLA-DRB1蛋白?1链第三个高变区中的70ｖ74氨基酸，被称为共享表位(shared epitope，SE)(表3)，实际上，这才是对疾病易感的关键因素。随后，世界上多个国家和地区对SE与RA的相关性进行了大规模的研究，结果发现这种现象不仅出现在白种人，亚洲人和部分印度人也存在。因此，在此基础上提出—共享表位―假说。不过，对某些种族和地区的研究表明，DR4阳性与RA易感性之间的相关性并不十分显著，将近1/4的RA病人不携带，DRB1的上述易感性决定簇。这些研究说明，虽然SE与RA的发病有很强的相关性，但是它仍然不能代表遗传因素来解释整个RA的病因。有人统计，在RA的发病中，来自HLA的等位基因占整个遗传因素的30%ｖ40%。

SE假说在RA的发病中有重要意义，而且越来越多的研究证明，HLA-DR4等位基因不但可以影响疾病的进程，还可用以预测疾病的发展和严重程度。典型的、严重的、慢性病程的RA与该共享表位有很强的相关性。SE等位基因的序列差异、SE所含等位基因数量的多少和基因的连锁不平衡性都直接影响RA的严重程度。正如表3列出的那样。

所有SE等位基因的序列并不完全相同，正是这些等位基因在氨基酸序列上的微小差异，可能导致在功能上表现出很大的不同，从而使得RA出现不同的临床表现。Weyand等提出SE等位基因和基因型对RA临床表现严重程度影响的阶梯表假设(图2)。

按照这个模型，不同的SE等位基因和基因型对应着不同的临床表现，对疾病产生不同程度的危险性。例如，携带HLA-DRB1 ^*0401纯合子的RA白种人患者可以出现较为严重的临床症状。不过这还需要在其他人种中验证以得到进一步的证实。另外，位于DR1中的SE比位于DR4的SE对RA产生的危险性要小。

有一项研究表明，继承2个DRB ^*04基因的患者中100%出现类风湿结节，而在继承1个DRB ^*04基因的患者中这个比例占59%；同时还观察到，前者有61%的患者出现多个重要脏器的受累，而后者仅为11%。所以HLA在细胞表面表达的密度可能与疾病的发生有关，而且RA病情的严重程度与HLA-DRB1等位基因的遗传负荷密切相关。不过，这一概念并不具有普遍性，因为如果患者无HLA-DR4，DR4与RA的易感性之间的关系就变得不那么密切了。

HLA-DRB1等位基因与另一种基因或HLA-DRB1附近的基因可以作为一个遗传单位存在，这样可以组合出多种多样的形式。这种等位基因的联合可以形成基因连锁的不平衡性。一些大型的研究结果表明，具有疾病危险性的等位基因或单体型基因之间存在着复杂的相互作用。例如，英国曾作过一项大规模的调查，共有288例RA病人和500位对照者。如前所述，DR1的相对危险性比DR4等位基因 ^*0401和 ^*0404要小。像 ^*0101/ ^*0401等位基因组成的杂合子，其相对危险性比两个各自独立的作用要高。其中某些杂合子，如 ^*0401/ ^*0404患RA的危险性非常高，它们是具有高危险性的杂合子之一。还有一些资料显示，某些单体型的基因与DRB1等位基因相互作用能够减轻发生疾病的危险性。这些说明基因连锁的不平衡性可能是一重要因素，它可以与SE共同解释RA的发病。

上述这些资料显示，与疾病相关的HLA-DRB1等位基因的序列多样性、基因的剂量效应和基因的连锁不平衡性在影响RA表达方面起着重要作用。总之，HLA-DRB1似乎更可以被看作是反映病情程度严重与否的指标。它的阳性表现可能并非决定RA的始发因素，一旦表现阳性，却可以导致病情恶化。基因的剂量效应给这些基因的产物在抗原呈递中的作用提出了挑战。

SE假说不仅可以用来解释在不同种族人群中各种等位基因的相关性，而且还可揭示它们在功能上的重要作用。因为晶体学的研究发现SE位于DRB1分子多肽结合沟内。对HLA-DR多肽复合物晶体结构的研究证实，共享表位在邻近HLA-DR分子的抗原结合部位蜿蜒呈螺旋状。这些具有多态性的氨基酸形成与抗原多肽侧链相互反应的结合—分子袋―，即—抗原结合沟―(antigen-binding groove)，它们决定了MHC结合多肽的特异性。其中共享表位上的一些氨基酸还可与识别HLA多肽复合物的T细胞受体(TCR)结合。也就是说，从理论上讲位于HLA-DRB1分子Ω螺旋上的共享表位既能够影响与抗原的结合，还可以影响与T细胞受体的结合。近来出现的许多理论进一步解释了在RA中SE影响与抗原或T细胞受体结合的强度。就抗原来说，SE可以选择性地结合与关节抗原(a

3 流行病学展开

流行病学：1858年Garrod SA首次称本病为类风湿关节炎，从临床和病理上提出其与痛风及急性风湿热不同。1922年英国卫生局正式命名为类风湿关节炎。同年Bi Frank在该病患者血清中发现了类风湿因子，正式将本病确定为类风湿关节炎。本病患者的发病率在我国占全国人口的0.1%ｖ2%，日本报道为0.1%ｖ2%，美国则为0.3%ｖ1.5%，是经典胶原病中最多见者，严重危害人们的健康和工作能力。

1.流行病学特征类风湿关节炎可见于任何年龄，以20ｖ40岁居多。男女之比为1:2ｖ1:4，女性多见。在中国南方较少见，1987年香港统计的发病率为0.27%。在非洲的尼日利亚地区，至今没有发现过一例类风湿性关节炎病人。在我国，女性发病率约为男性的2ｖ3倍，多发生在25ｖ50岁的成人，以30岁左右最多。常由一个关节开始，逐渐累及其他关节。

2.发病率、患病率和病死率世界各地均有流行，所有被检人群中均有发病。患病率在0.2%ｖ5.3%，但发展中国家的患病年龄分布较混乱，且患病率较低，比如非洲某些地区。

早期RA诊断很困难，对该病发病率进行的人口研究显示女性为3.4/1万，男性为1.4/1万。

男性45岁以后发病率增加，而女性45岁前发病率增加，然后呈平台，75岁以后明显下降。RA是一种异质性疾病，表现在疾病的轻重程度及预后方面差异很大，可以持续缓解，可是一旦出现关节破坏则很少出现持续性缓解。有时需要区分周期性疾病与疾病进展期，但在实际临床工作中考虑广泛性和局限性关节受累可能更有用处。

估计该病可使男性寿命减少7年，女性减少3年，主要由于感染、肾脏损害、呼吸系统疾病及RA本身所致。

4 实验检查展开

实验室检查：
1.血沉血沉是RA中最常用来监测炎症或病情活动的指标。血沉的数值反映红细胞聚集程度。通常红细胞有聚集的倾向，其引力为范德华力，其反作用力是细胞表面的排斥力，在生理情况下排斥力稍盛。排斥力的强弱很大程度上决定于细胞周围的介质，存在电荷分布不对称的分子时，可以减弱细胞间的排斥力，从而促进聚集。急性反应蛋白中的炎症反应时的变化特点是增加平缓，持续时间较长。Ω2球蛋白，γ球蛋白等都是电荷非均匀分布的大分子，对血沉也有一定影响，但不如炎症的间接反应，并且同时受到多种因素的影响，在临床上应注意综合分析。
2.炎症时，Ω1巨球蛋白、C3血浆浓度只升高1.5倍，而炎症发生后几小时内开始升高，1ｖ3天达高峰，并在急性期过后迅速回落到正常水平。相比之下，炎症水平的急性期蛋白，连续监测的结果较某一次测量的结果对临床更有意义。Van Lenwen等对110例RA进行了2年的随访，每月监测患者的炎症时都有显著的变化，同时一些研究还发现血清淀粉样物质A的水平与炎症。
人们发现，纤维蛋白原的水平之间也存在一定相关性。然而在对照试验中，大约14%患者的血清C反应蛋白和血沉相关，而C反应蛋白的相关性。根据目前的研究结果，血清中IL-6与C反应蛋白相关。另有研究显示可溶性IL-2受体与肿胀、压痛的关节数相关。
细胞间黏附分子-1(ICAM-1)是CD11a/CD8和MAC-I的受体。细胞间黏附分子可从细胞中游离出来，并在血清中被检测到。有一些研究显示它的水平与关节评分和血沉相关，与C-反应蛋白、晨僵和总的疾病活动性无明显关系。
4.自身抗体
(1)关节软骨表面可以激活补体系统，造成关节炎性损伤。IgA型，以多聚体或单体形式存在，在舍格伦综合征中较多见，多聚体与关节炎严重程度及骨质破坏有较强相关性。IgA型关节破坏的免疫反应有关。对135例女性患者发病前6年的随访调查显示，持续关节改变、更严重的功能障碍以及更多使用二线抗风湿药物。

5 辅助检查展开

其他辅助检查：影像学检查，目前常用的方法包括X线平片、CT、MRI、B型影像学检查时的具体表现介绍于下。
1.手部早期软组织肿胀，关节周围脱钙，关节隙均匀变窄。腕骨相互堆积，掌指关节和近端指间关节间隙消失。病情进展，关节边缘由于骨质吸收及早期侵蚀性损伤而变得模糊不清，高分辨率的增强X线可发现更早期的侵蚀性病变，但最灵敏的为磁共振。关节病有显著差异。关节肩关节5%ｖ10%的病例病变最初侵犯肩关节。早期表现为弥漫性骨质疏松，以肱骨大结节处最为明显。可出现边界不清的囊状透光区，继而肱骨头向关节盂近侧发生进行性移位。晚期可出现关节盂变平及关节间隙变窄。 X线下骨质减少，肩峰下隙变窄，软骨下囊性变。关节盂和肱骨相对面骨质硬化，肱骨向上移位(31%有向上半脱位)。因为锁骨远端吸收，可发现肩锁关节间隙变宽。喙锁韧带炎，使得远端锁骨底面，骨质发生浅长呈扇贝状侵蚀性改变。关节造影及磁共振可示肩关节囊肌腱撕裂，弥漫性不规则充盈缺损、关节囊相互粘连以及肱二头肌腱鞘肿胀。高分辨CT和MRI可以更好地提供有关信息。
3.肘关节关节周围脂肪垫被推挤移位，关节上方肱骨远端可见—八―字形低密度脂肪影。鹰嘴滑囊因为滑液积聚而扩大，囊内可触及类风湿结节(图32)。
4.髋关节髋关节10%ｖ30%的病例病变累及髋关节，最常见的X线表现为关节间隙呈一致性变窄,以关节内侧非承重区最为明显，其次为软骨下骨硬化，以髋臼上方承重处为明显。少数病例可仅在髋臼边缘出现新骨形成。此外，尚有关节皮质糜烂、小囊性改变和局限性骨质疏松等(图33)。晚期可见股骨头塌陷，骨质吸收，髋臼变形、前突，特别是耉年女性。体检时可发现大腿内旋功能减退。
5.膝关节膝关节关节囊及关节周围软组织肿胀，早期可出现关节面下骨质疏松。关节面边缘有小囊状改变，常伴有明显的退行性改变，关节间隙变窄，关节半脱位和畸形出现较早。内外侧及髌骨关节隙均匀变窄，特别是负重时。膝关节积液表现为膝上囊增大，后隐窝的密度增强。侵蚀早期极少。晚期因为巨大骨囊肿可造成关节破坏，关节内外考畸形，骨刺形成(图34ｖ36)。
6.脊柱主要是颈椎受累。邻近枢椎齿状突周围的骨膜炎可使稳定寰枢、齿突关节的横韧带松弛，而发生寰枢关节半脱位或脱位。
7.跟部滑囊炎多发生于跟骨后部滑囊处，早期有局部软组织肿胀，继而边缘可出现小囊状不规则破坏，有时见有骨质硬化，并产生毛刷状或髭须状新生骨，甚至表现为—鸡尾―状(图37)。
8.肺功能检查肺受累时，可出现肺活量减低，肺活量/肺总量小于预计值的80%,肺顺应性下降。血气分析示血氧分压低而二氧化碳分压正常。如伴有慢性支气管炎。也可出现阻塞性肺功能损害，但无临床意义(图38ｖ40)。

6 诊断要点展开

诊断：

1.诊断标准及其应用美国风湿病协会于1956年开始制订类风湿关节炎的分类标准，并于1958年修改完成。该标准为类风湿关节炎的诊断和治疗提供了客观标准。随着人们对本病的认识不断深入，加之新的检查手段不断出现，许多原本归于类风湿关节炎的疾病逐渐独立出来。

(1)经典方法：美国风湿病协会于1987年修改了分类标准，修改后的诊断标准也是目前在我国广泛应用的RA诊断标准，其内容包括7条：

①晨僵：关节内或关节周围晨僵，每天持续至少1h，持续至少6周。

②3个或3个以上关节炎：14个关节区中至少有3个同时出现肿胀或积液(不是单纯的骨质增生)持续至少6周。这14个关节区是：双侧近端指间关节、掌指关节、腕、肘、膝、踝.跖趾关节。

③手部关节关节炎：腕、掌指关节和近端指间关节至少1处肿胀，持续至少6周。

④对称性关节炎：身体双侧相同关节区同时受累(近端指间关节/掌指关节/跖趾关节区受累时可不是完全对称)。

⑤类风湿结节：关节伸侧、关节周围或骨突出部位的皮下结节。

⑥ 类风湿因子：阳性。

⑦影像学改变：手及腕部前后位摄片有骨质侵蚀或骨质疏松。

符合以上7项中的4项者便可诊断为RA。

该标准减少了原有的一些有创性检查，避免了病人的痛苦，节省了医疗费用，同时明确了相关标准的细节(如规定了晨僵的时间、部位)。诊断不再分为经典/确定型和可能型。通过对262例患者及262例对照的观察，新标准敏感性介于91%ｖ94%，特异性为89%。在应用该标准时应注意以下几点：

其
一、晨僵：晨僵可为类风湿关节炎病人最早出现的症状，有时可早于疼痛出现。造成晨僵的原因可能是由于夜间关节活动减少，大量炎症渗出物在关节内积聚、肿胀，从而影响关节活动。晨起经局部活动，炎症渗出物被逐渐吸收，症状可缓解。与骨关节炎短暂的晨僵(10min左右)不同，类风湿关节炎所致晨僵通常持续1h以上，并与病情相关。病情恶化则加重，病情好转则减轻，是观察病情的指标之一，应当予以记录。

其
二、类风湿因子：虽然被称为类风湿因子，但这种由体内B细胞产生的自身抗体广泛出现于各种免疫病和非免疫状态中，并且更有部分类风湿关节炎被称为血清阴性类风湿关节炎。有研究表明，类风湿关节炎病人的类风湿因子阳性率为50%ｖ90%，系统性红斑狼疮病人的阳性率为15%ｖ35%，舍格伦综合征的阳性率可高达75%ｖ95%。一些非免疫病，如血吸虫病和麻风病的阳性率分别为20%ｖ90%和5%ｖ60%。所以出现类风湿因子阳性时，只能提示应进行进一步检查，不能以此作出诊断。

其
三、类风湿结节：类风湿结节出现率在20%左右，敏感性低于50%，特异性高达97.7%，所以出现时对确诊有帮助。类风湿结节很少见于RA的早期，多见于活动期及病变较重时。血清阴性类风湿关节炎中出现较少，类风湿结节的出现率与血清类风湿因子的滴度高低水平无关。结节多见于躯体的受压面如肘、指、骶、枕部等，常与骨膜结合紧密。有结节的病人出现骨质侵蚀的几率高，治疗后病情好转时类风湿结节通常减少或消失，是判断病情的指标之一。有报道使用甲氨蝶呤治疗的病人在病情好转的同时结节会增多。

其
四、关节肿胀：最早受累的为腕、掌指关节(MCP)和近端指间关节(PIP)。腕背肿胀(伸肌腱鞘内)是最早的症状之一。大关节的症状常在小关节症状明显后才出现，但也有人认为是因为大关节症状在早期不明显所致。有统计表明：发病早期有58%ｖ65%的病人有掌指关节(MCP)受累，有57%ｖ60%的病人有腕部受累，有53%ｖ63%的病人有近端指间关节(PIP)受累。在疾病后期，87%的患者的掌指关节受累，近端指间关节受累者为63%，腕部关节受累者为82%。所以，如果出现近端指间关节梭形肿胀、腕背肿胀，特别是肿胀对称时要作进一步检查。当RA进入中晚期时，由于长期的炎症反应造成的肉芽组织和纤维增生使得关节腔内的血供严重受损。严重的缺血使得局部出现机化及坏死，从表面上来看关节的症状如肿胀、发热均有明显减轻，这种现象被称为—燃尽性―(burned-out) 类风湿关节炎。但实际上关节炎仍在进行，反复的影像学检查可以发现关节在持续地遭到破坏。而患者的其他症状如晨僵、疲惫和贫血仍然继续加重。这时不要误认为类风湿关节炎已经缓解，有研究表明病程超过1年以上的类风湿关节炎很少出现自行缓解。

其
五、关节影像学检查：典型表现为骨质边缘性吸收、边界不清、局部出现骨质脱钙及疏松、邻近骨块相互侵入和堆积，关节间隙变窄。敏感性77.2%，特异性可达93.7%。但需要指出的是：有研究发现，早期类风湿关节炎常无典型明显的影像学表现。在发病4个月时手部有阳性表现者为37%，而在发病3年左右时可达80%左右。所以对于早期病人，X线检查并不是常规的。另外X线表现与病情进展也不完全平行，当活检证明关节软骨已发生不可逆损害时X线表现仍可正常；而当病情已好转时，X线上仍可有严重病变表现。

2.—树―形分类方法除了以上经典的分类方法以外，还有一种—树―形分类方法。举例如下：图41中，圆圈中的数字代表RA的病例数，下面的数字代表对照组人数。

图中各项诊断标准均应由临床医生认定并且持续至少6周。诊断标准具体解释如下：

(1)3个或3个以上的关节炎：14个关节区中至少有3个同时出现肿胀或积液(不是单纯的骨质增生)。这14个关节区是：双侧近端指间关节(PIP)、掌指关节(MCP)、腕、肘、膝、踝.跖趾关节(MTP)。

(2)手部关节炎：腕/掌指关节/掌指关节和腕/掌指关节或腕：由医生确认的关节区肿胀或积液(不是单纯的骨质增生)，—掌指关节(MCP)和腕―要求受累是同时的。

(3)对称性肿胀：身体双侧相同关节区同时受累(对于近端指间关节(PIP)/掌指关节/跖趾关节区受累时可不是完全对称，也就是如果左手第3指近端指间关节(PIP)和右手第4指近端指间关节肿胀也被视为是对称的)。

(4)血清类风湿因子：任何有效的方法均可。

(5) 类风湿关节炎的影像学改变：后前位摄片中出现受累关节附近骨质侵蚀或不规则脱钙。

如果没有影像学和类风湿因子检查的结果，可以用掌指关节肿胀或腕关节肿胀来代替(因为有关研究表明，前后两者在患者人群中的分布很相似)。在树形的分类方法中，没有使用晨僵和类风湿结节作为诊断标准。树形分类方法把整个人群分成了8个亚组，其中5个亚组代表患有类风湿关节炎，3个亚组代表没有患类风湿关节炎。通过这种方法可以把绝大部分病人正确地诊断出来。可以看到，用—3个或3个以上关节区域的关节炎―作为标准，综合典型的影像学表现就可以将大部分病人正确地诊断出来；如果综合使用其他诊断标准，如第二级诊断标准(例如，影像学的发现或血清类风湿因子)，则诊断的正确率就可以大大提高。所以仅仅将—3个或3个以上关节区炎症持续至少6周―以及—影像学阳性发现和血清类风湿因子阳性―，则可在很大程度上代表整个分类标准。准确率可达80%ｖ95%；如果用以上标准阴性作为排除诊断，准确率亦可达78%ｖ96%。

比较上述两种分类方法，经典的分类方法敏感性为91.2%，特异性为89.3%。新的树形分类方法敏感性为93.5%，特异性为89.3%。可见新的树形分类方法优于经典方法。

    3.早期诊断早期诊断是早期治疗的基础，然而，目前尚无令人满意的早期诊断的指标。临床工作中只有善于综合各方面的材料，应用各种实验室检查，才能及早发现RA，及早治疗，控制疾病进展。有临床调查显示导致误诊、漏诊的最常见的原因是：
    ①患者没有及时就医；
    ②没有

7 诊断与鉴别诊断展开

鉴别诊断：

1.血清阴性脊柱关节病血清阴性脊柱关节病包括强直性脊柱炎、炎性肠病性关节炎、赖特综合征和反应性关节炎，这几种疾病常被称作B27相关疾病。20世纪70年代前多被误认为类风湿关节炎的亚型。强直性脊柱炎多见于男性青壮年，以非对称的下肢大关节炎为主，小关节很少受累。骶髂关节炎应具有典型的X线改变：椎体因炎症和增生由正常的凹型变成方形，上下相邻椎体之间连成骨桥，形成—竹节样改变―。检查椎体活动度的Schober实验阳性。有家族史，90%以上患者HLA-B27阳性。血清类风湿因子阴性。赖特综合征除关节炎外，还有眼葡萄膜炎和结膜炎以及尿道炎。炎性肠病性关节炎通常是不对称的，关节面侵蚀不常见。

2. 骨关节炎本病多发于50岁以上病人，年龄越大发病越多，女性病人居多，是一种软骨退行性改变同时伴有新骨形成的疾病。关节痛较轻，以累及负重关节如膝、髋为主。手指则以远端指间关节出现骨性增殖和结节(heberden?s nodes)为特点。患者没有典型的晨僵，患者症状早起较轻，活动后加重。血沉增快较少。血清类风湿因子阴性。

3. 系统性红斑狼疮有部分患者因手指关节肿痛以及出现类似于—尺侧偏斜―的畸形而被误诊为类风湿关节炎。然而本病的关节病变较类风湿关节炎为轻，且关节外的系统性症状如蝶形红斑、脱发、蛋白尿等较突出。血清抗核抗体、抗Sm抗体多阳性，而且有明显的低补体血症。

4. 痛风这是一种由于嘌呤代谢紊乱产生的疾病。痛风与类风湿关节炎表现相似，如也有全身关节受累、对称性分布、关节区肿胀以及皮下结节等。有时应用阿司匹林治疗后的类风湿关节炎病人也会出现高尿酸血症。痛风病人中有30%的患者亦可出现类风湿因子阳性。

5. 风湿性关节炎这是风湿热的临床表现之一。多见于青少年。可见四肢大关节游走性关节肿痛，很少出现关节畸形。常见的关节外症状包括发热、咽痛、心肌炎、皮下结节、环形红斑等。如患者为成人，则关节外症状常不明显。但本病通常有明显的链球菌感染史，而且严重的关节炎症状在使用水杨酸盐类药物后，可得到明显改善。血清ASO滴度升高，血清类风湿因子阴性。

6. 帕金森病有些帕金森病的病人手部，可出现天鹅颈样畸形，应进行查体和询问病史以鉴别。

7. 纤维肌痛综合征表现为关节区附近感觉异常，有刺痛感、压迫感、咬啮感、搔抓感等。病人没有明显的滑膜炎表现。本病病人易伴发精神症状。

8.慢性疲劳综合征这是一种可能由慢病毒感染引起的疾病。出现四肢关节不适和无力，但没有明确的滑膜炎症状。

9.人类免疫缺陷病毒(HIV) 感染 HIV 感染的病人也可出现关节痛、下肢关节炎、多关节炎以及其他类似血清阴性脊柱关节病的表现。临床上排除关节炎是由HIV引起的这一点非常重要，因为免疫抑制药物对于HIV 感染的病人非常不利。

10. 恶性肿瘤儿童急性淋巴细胞白血病表现很类似于多关节型关节炎。非霍奇金淋巴瘤表现可类似于血清阴性多关节炎。

11. 风湿性多肌痛如果出现明显的滑膜炎症状，则可排除风湿性多肌痛的可能。应仔细鉴别风湿性多肌痛与类风湿关节炎，因为两者的治疗原则不同，应仔细询问病史，区分是关节痛还是肢带痛以区分两者。

12.RS3PE 从1985年起，McCarty及其同事首先报道了10例，缓解性血清阴性.对称性滑膜炎伴凹陷性水肿(remitting，seronegative，symmetrical synovitis with pitting edema，RS3PE)，以后其他作者又陆续报道了几十例。多发于白人农民，男∮女为2∮1。患者大多为70岁以上。起病甚急(1h至几天之内)，累及几乎所有的外周关节，对称性的指屈肌腱鞘急性炎症伴有手、足背部可凹性水肿。类风湿因子为阴性或滴度很低，59%的患者伴有HLA-B7阳性。应用阿司匹林和NSAIDs治疗有一定疗效，小剂量糖皮质激素(例如泼尼松10mg/d)可显著减轻水肿，羟氯喹也有效。患者均在1年内完全缓解。症状缓解后，停药仍然持续缓解，大部分患者可有无症状性屈曲挛缩，表现为无痛性腕和(或)手指运动受限，但病人察觉不到活动障碍。无影像学侵蚀表现(表15)。

8 预防展开

预防：

1.致残分析 RA的致残率很高，约8%患者或迟或早因病情反复加重，最终导致关节功能减退或丧失。Wolfe等追踪观察1274名类风湿关节炎患者，其中50%的患者在初诊2年后中等度失能(丧失日常功能性活动的能力)，6年后严重失能，10年后极其严重的失能。70岁以上患者致残的危险性高于40岁患者1.5倍。可供预测日后残疾严重程度的指标是初诊时的功能水平、疼痛程度、病情的严重程度及类风湿因子滴度。凡初诊时功能活动能力差者，其预后及结局不佳的危险性亦较大。本病致残率较高有以下几方面原因。

(1)未能做到早发现、早诊断、早治疗，以致类风湿病变在未曾得到有效干预的情况下迅速发展，发病后2年内出现侵蚀者占70%，5年后出现骨侵蚀者可占100%。

(2)到目前为止，RA的治疗在遏制病变发展上也远不能令人满意。尤其是在错过了早期的治疗良机后，即使采用—改变病情的抗风湿药―或称—慢作用抗风湿药―所能得到的临床缓解率也并不高；如果只使用对症治疗的一般消炎止痛药，即—改变症状药―，更不能遏制骨侵蚀的发生和发展。因为RA发病原因和机理尚在不断探索中，目前还不能研制出特效和高效的抗RA药物供患者使用，所以由于病变发展致残者为数不少。

(3)病变过程中，由于疼痛、制动、肌力减弱、肌萎缩、药物的副作用及心理障碍等多种原因均可引起残疾。

2.个人预防

    (1)一级预防：
    ①避免风寒湿邪等不良因素的侵袭。
    ②加强身体锻炼，加强营养，生活规律，心情舒畅，提高自身免疫功能。
    ③由于许多病人的发病与细菌或病毒的感染有一定关系，因此及时而有效地控制感染是预防RA的重要手段。

(2)二级预防：目前尚无根治措施，治疗的原则是在药物控制疼痛的情况下，对关节进行有计划的功能锻炼，防止关节畸形和肌肉萎缩。免疫抑制剂和手术治疗对某些病人也产生一定效果。

①药物治疗：对RA的药物治疗应实行个体化方针，根据不同病人的不同病情、功能状况和预后实行不同的治疗方案，并强调早期使用二线药。常用药物有抗生素、免疫抑制剂、消炎镇痛药及相应中药等。

②运动疗法：是RA预防性干预的一个重要组成部分，运动疗法对RA患者的益处有：增加体力、提高局部肌肉耐力、增加或维持关节运动度、增加有氧活动能力、改善活动功能状况、减少病变活动程度、减少疼痛程度、改善情绪、改善睡眠、减重。RA运动疗法的处方要因人而异，分级进行，不能千篇一律，详见表40。

③ 物理疗法：以热疗为主，一般用表浅热(热敷、湿热敷、蜡疗、38ｖ40?热水局部浸浴、中药热洗、热敷)，每次20min左右。如果RA合并有末梢神经受累或肌肉筋膜痛，可用经皮电神经刺激法止痛。

④中医传统疗法：A.针灸：有报道针刺疗法能使RA患者疼痛减轻，血沉降低，并有助于功能好转恢复工作，但亦有无效病例，一些学者建议难治性RA而以前又未接受过针灸治疗者，应到有专业资格的针灸师处试行治疗；B.推拿：穴位推拿作为镇痛、降低肌肉紧张度的辅助疗法，在临床上颇为常用；C.气功：练习放松功，并加用良性的自我暗示减痛及恢复健康，对身心松弛、缓解疼痛症状、改善自我感觉，以及节省能量消耗、培补元气、增强体质有一定的效果；D.太极拳：用简化太极拳，甚至只用其中个别简易动作进行练习，练习时注意不仅是练身，更要强调练心，以利于放松和练就宁静心态及修养，以精神上的健康促进全身的健康。

⑤ 松弛疗法及心理卫生：身心放松有助于减轻疼痛的自我感觉和反应，研究证明，使用中国式放松功治疗，或用肌电生物反馈引导肌肉放松和精神放松，均可减轻疼痛。近年来有报道说，RA患者欣赏松弛性乐曲后，其关节痛阈增高，疼痛可以减轻。如果RA患者疼痛或病情反复而影响精神和心理状态，产生抑郁、焦虑等表现时，宜通过心理辅导，进行—认知一行为―治疗，能减轻疼痛的自我感觉，改变对疼痛的感受，提高其对身体和健康自我感觉的良好程度。

⑥手术治疗：A.滑膜切除术。B. 关节清理术。

(3)三级预防：功能状况列入三四级的RA患者，需采取矫形器和辅助器具配合治疗，或采用矫形手术以改善关节畸形。对于后期严重的关节破坏及关节功能障碍者，病情稳定后，可选择性地采用人工关节置换术来重建关节功能。

9 治疗方案及原则展开

治疗：

1.治疗概述本病至今无特效疗法。治疗主要是缓解疼痛，改善关节功能，减少复发，尽可能控制疾病的发展和预防畸形。全身症状严重及关节肿胀时应卧床休息，至症状基本缓解为止。但对急性期已过而关节仍疼痛者则不必终日卧床，以免关节废用而变为僵硬。只要病人可以耐受，即应早期有规律地作主动或被动的关节锻炼活动。应教育病人避免反复感冒或感染，以免加重病情。指导病人合理用药，以防机体免疫力降低使病情恶化。另外，还必须给病人说明避免过度疲劳、充分防寒及保持居所干燥，不得长期居住潮湿房间等。

随着临床检测和研究技术的发展，人们对类风湿关节炎的了解越来越深入，同时也推动了治疗的迅速发展。从传统的非类固醇抗炎药到细胞毒药物和免疫抑制剂，再到作用于炎症特殊环节的生物制剂，以及最近尝试的外周血干细胞移植和基因治疗。类风湿关节炎治疗的策略也随着人们认识的提高发生了重要的转变，而这个转变过程也从一个侧面反映了循证医学对现代医学发展所起的作用。

类风湿关节炎(rheumatoid arthriris，RA)是一种慢性系统性炎性疾病，是外周关节滑膜炎为主要表现。发病后的平均病程是27年，其临床表现从关节症状到关节外表现，可轻可重，因人而异。但是几乎所有的病人都会遭受关节疼痛之苦，几乎所有的病人都会有关节功能不同程度的丧失。类风湿关节炎还会带来严重的社会问题，例如发病初期可以工作的病人，10年后有35%ｖ50%将丧失工作能力，而20年后将升至50%ｖ70%。同时，RA病人的心理健康和生活质量也较普通人为差。因此国外将此类疾病描述为—5D―，即不适、抑郁、残废、死亡和花费钱财(discomfort、distress、disability、death和dollar lost)。

传统的治疗方案称为金字塔疗法，治疗一般从金字塔塔底开始。早期，由于人们对RA的认识不足，只能从减轻病人症状入手进行治疗。20世纪40年代到60年代，治疗RA使用最多的药物是阿司匹林。到70年代，一些新研制的非类固醇抗炎药物(NSAIDs)得到了越来越多医生的认可。当时认为早期RA是单纯的炎症反应，为可逆性的，单独使用抗炎治疗已足够。只有当体检或X线检查发现关节破坏明显时，才使用慢作用药物。金字塔疗法流行了近50年。在20世纪90年代以前，风湿病学家和临床医生把大部分注意力都集中在发现和防止治疗药物的副作用上，而较少关注药物对疾病本身严重后果的阻止。当时有一种流行的说法：如果你不能使病人实际情况变得更好，至少不该使之变得更坏。

从20世纪的最后十年开始，风湿病学家对RA治疗的观点发生了深刻的变化，同时类风湿关节炎的结局也越来越好。这一时期甲氨蝶呤MTX的广泛接受是产生这种变化最重要的因素之一，其他包括改变病情药物(DMARDs)的早期使用以及联合治疗。这些药物之间或产生协同作用，或作用于疾病病理生理过程不同的环节，使得总体的副反应降低。随着近年来生物制剂(如抗肿瘤坏死因子-Ω制剂和抗IL-1Ra制剂等)的出现，RA的治疗又发生了一场新的革命。总之，治疗上的变化使我们能够更合理地使用现有的治疗手段，从而更好地改善RA的结局。

    多年来，风湿病学家从大量关于RA的临床研究中总结出：
    ①没有一个单独的治疗方法可以获得临床的显著或持续缓解，或阻止关节结构和功能丧失的进程；
    ②一部分病人很早发生关节软骨的不可逆丢失，在病程早期MRI可以发现关节侵蚀，其敏感性要大大优于普通关节平片；
    ③治疗的副反应和并发症可以增加病人的死亡率；
    ④惟一可以用来预测发生严重关节炎侵蚀或关节外病变的参数是一个共享表位，即?型MHC的HLA-DRB1链上第3个高度可变区的QKRAA氨基酸序列；
    ⑤临床上可以用来有效地预测预后的方法有：健康评估问卷(HAQ)或其改良形式(MHAQ)、功能测试、急性期反应物(ESR和CRP等)和类风湿因子(RF)的水平；
    ⑥顺势疗法并不优于安慰剂治疗。

2.对类风湿关节炎病情的评估

(1)病情评估的重要性：类风湿关节炎是一种慢性病，可以在儿童至耉年之间的任何时期发生，通常伴随终生。不同RA患者的病情好比指纹，尽管每个人都有相似之处，但没有两个病人能够完全一样。根据患者病情的进展、发病时的年龄和生活状态、炎症对目前生活的影响、躯体功能的下降、工作能力的丧失程度、特殊关节的破坏及社会和心理的处理能力，不同病人在治疗的具体目标上有所不同。在治疗过程中，临床医生所遇到的另一个挑战就是对每一位患者的具体情况作出综合的正确评估，并制定相应的治疗计划，而这必须得到多学科(如风湿病学、外科学和康复医学等)的配合和患者的认同。了解患者的意愿也非常重要，尽管这样做有时需要医生付出较多的时间。让患者了解目前自己的病情和可能的预后，以及治疗可能发生的不良后果，可以使其明白治疗的合理性和必须性，并让其自己评估在治疗获得症状改善的同时需要承担何种程度的危险。在对病情进行评估和分析预后之前需要了解下列几个名词的含义。

①病情活动性：指RA全身和局部的炎症表现，其主要的临床表现是滑膜炎。一些临床指标可以用来评估疾病的活动性，如：肿胀关节数、压痛关节数、病人对疼痛和总体严重性的评估、功能障碍的评估和急性期反应物(ESR和CRP)。美国风湿病学会和欧洲抗风湿联盟都有各自对疾病活动度评估的方法，但是在临床实际工作中的应用并不方便。RA的其他临床表现如血管炎等，通常不常规用于对病情的评估。

②病情严重性：病情严重指：A.疾病的活动性持续处于较高水平；B.明显的关节结构损坏、功能丧失、工作能力丧失、放射学异常和需要关节置换；C.病情迅速恶化并有可能产生显著的关节结构破坏和其他负面的结果。

③病情活动性和疾病转归之间的关系：病情活动性和病人目前的临床表现相对应，如果病情活动性持续处于高水平，则会带来不良的后果。病情活动性越强，则不良结局发生的危险越大，并且在短期内即可产生，所以病情活动性很强的情况被认为是临床急症。在这里需要强调的是，即使病情活动性较弱，也会引起功能丧失，造成严重的生活限制，所以不能将对疾病的耐受和疾病的低活动性与良好的远期转归相混淆。

为了使评估方法含有足够的信息同时又能迅速完成，一些学者建议评估方法至少应包含一种关节计数方法、ESR或CRP、疼痛和(或)疾病严重性测评、一种疲劳对照表和一种功能评估(HAG或MHAQ)，可以使用的方法有关节炎和生活指数或临床健康评估问卷。有学者认为从关节压痛和肿胀所获得的信息与新的影像技术如MRI和超声相比显得不足，因此使用这些标准有时不能达到预期的目标，但是在特定的情况下使用已经足够了。例如，对于那些疾病呈进行性发展的病人，尤其是有可能要进行手术的病人，医生应对其进行关节计数。thompso指数(改良的lansburg指数)使用相对较少的关节数，对于评估—滑膜负荷―很有用。也有的学者认为影像学对于评估具体病人的情况作用较小，其理由是：A.不同的临床医生对同一张影像会有不同的看法；B.软骨破坏和出现影像学异常之间有一段时间间隔；C.影像学改变和病人关节功能的变化之间联系不强。但是对于同一个病人来说，定期进行影像学比较，对了解病情变化还是有帮助的。有研究发现血浆YKL40即人类软骨糖蛋白39(gp39)的浓度可以作为疾病活动的标志，比传统的ESR和CRP好，但这个结论还需要得到进一步证实。

(2) 类风湿关节炎治疗前的基础评估：理想的评估方法应该—敏感、可信、正确、切实可行、全面而不繁冗―。传统认为，对一个RA患者病情的准确评估来自于关节计数、握力、行走时间和实验室检查包括影像学检查。美国风湿病学学会在。类风湿关节炎治疗指南2002版〃中推荐，在开始治疗之前对患者进行基础评估(baseline evaluation)(表16)：

(3) 类风湿关节炎病情活动的评估：每次患者就诊时，临床医生必须评估病情是否活动及活动程度，以此决定治疗的方案(表17)。

这里介绍美国风湿病学学会推荐的测量疾病活动性的核心标准和疾病活动分数(DAS)计算法。

①美国风湿病学学会推荐的测量疾病活动性的核心标准：

A.压痛关节数：记录查体时压迫和操纵28个关节的压痛关节数，应检查压痛的不同方面，但只记录有无压痛。

B.肿胀关节数：评估28个或更多关节的肿胀情况，只记录肿或不肿。

C.患者对痛的评价：用视力对照表(通常10cm)或Likert分级评估目前疼痛水平。

D.患者对疾病活动性的总体评价：用AIMS提问写出目前情况，应提供一个视力对照表(10cm)，也可用Likert分级。

E.医师对疾病活动性的总体评价：用视力对照表及Likert分级，并由医师记录。

10 并发症展开

11 病程和预后展开

【预后】

预后：

影响类风湿关节炎预后的因素：

1.性别许多研究显示，男性RA患者的预后较好。一项包括68例病程长达12年的患者随访结果显示，男性是预后较好的指标之一，同时男性RA患者中，皮下结节、肺损伤以及其他一些关节外表现比较常见。

2.发病年龄发病年龄对预后的影响的资料尚存在矛盾。RA在年耉病人中造成的功能障碍更为显著，因此并发症的发病率、病死率也相应升高。总体上讲，50岁后发病者，较青年发病者预后差。但是，临床上，确实可以见到相当一部分60岁以上发病的患者其RA呈现良性过程，表现关节浮肿的急性发作、缓解，而骨骼侵蚀较轻。

3. 关节分布对称性关节受累与非对称性关节受累，以大关节起病和以小关节起病的患者预后没有显著差异。

4.疾病的活动性 RA的基本病理表现和发病机制是滑膜炎，所以滑膜炎的活动性是疾病活动性中最重要的部分。目前，临床上所说的活动性，主要指滑膜炎的活动和关节受累情况。疾病预后与滑膜炎的活动性相关，预后可以认为是炎症活动在时间上的积累。一个慢性滑膜炎的患者发病一段时间后，必然出现关节破坏和功能受累。在某一特定时间衡量疾病活动性对推测预后是有价值的，但连续的监测对临床的帮助更大。关于评价关节炎活动性的方法在前面已有阐述。事实上，血管炎、肉芽肿的表现本质上也应属于疾病活动的范畴，同样可能会对预后产生影响，但现在有关资料尚少。

5. 关节外表现关节外表现常与较差的预后相关联。Gordon观察了127例住院病人，76%有关节外表现。有关节外表现者病死率较高，特别是年龄小于50岁的患者。在这个研究中，类风湿结节的出现与预后无关。

6.实验室指标类风湿因子是提示不良预后的独立危险因素。通常，类风湿因子出现的频率随病程迁延而逐渐增高。有人对144例RA患者随访2年，其中110例出现关节侵蚀，以IgM型-RF预测关节侵蚀的敏感性和特异性分别为66%和79%，以抗-CCP预测关节侵蚀的敏感性和特异性为63%和79%，可见IgM-RF和抗CCP与预后相关。Sharp等也发现RF的滴度与影像学改变相关，但血清阴性的RA患者仍有可见的关节破坏。此外，血沉和C反应蛋白反应病情活动，但尚无足够的证据将其作为预测长期预后的指标。

7.组织学指标第一个被关注的指标是滑膜衬里的厚度，它主要反映巨噬细胞在滑膜的聚集程度。有研究发现，滑膜衬里的厚度与测量后1年内疾病的进展相关，厚度越大进展越快。关节的破坏与滑膜中的巨噬细胞数有关，与T细胞和B细胞无明显关系。已知，滑膜中的巨噬细胞所分泌的肿瘤坏死因子-Ω和IL-1在RA的发病中起重要作用，两者刺激组织分解酶，造成软骨和骨骼损伤。基质金属蛋白酶是目前研究较多的一种组织分解酶，由成纤维细胞样的滑膜细胞和巨噬细胞分泌，该蛋白酶在滑膜组织中的浓度与关节的破坏有密切联系。

8.影像学骨骼和软骨的侵蚀是RA的特点，关节侵蚀可很早出现，并且在早期进展最快。有人曾对147例病程小于1年的RA患者进行了2ｖ3年的随访，以手和足的X线片作为监测指标，发现随访的第1年骨骼损伤进展最快。另一组包括128例早期RA患者(病程＜1年)的观察显示，影像学上疾病的进展与首次就诊时关节的损坏程度呈正相关，即早期出现骨侵蚀者进展较快。MRI已被用于评价预后。有观察结果显示，MRI测出的某一关节的滑膜体积与该关节骨骼破坏的进展程度成正比。但是，可否用单个关节的结果推测全身关节的受累情况仍有待更多的临床资料。

9.遗传学目前认为，RA的发病与DR-?链的高可变区相关，部分HLA-DRB1 ^*的等位基因与RA的关系最为密切，如DRB ^*0401、 ^*0404、 ^*0405、 ^*0101和 ^*1402，这些等位基因都包括共享表位(shared epitope)QRAA，后者是一个与预后有关的因素。有观察显示：共享表位阳性对骨骼侵蚀的相对危险性为4.2，而RF对骨骼侵蚀的相对危险性为5.9，两者同时阳性时的相对危险性为13.5，这些结果说明了RA的预后受到遗传基础的影响。

10.功能评估人们越来越重视患者的功能状态对估计预后所提供的信息。Pincus等对75例RA患者进行了9年的观察，观察的指标包括：问卷调查日常活动、行走时间、扣纽扣动作的完成等，观察的结果显示：功能较差者并发症的发生率和死亡率均较高，与功能较高者相比，预后截然不同，在两组其他参数相近的条件下，前者9年中的病死率是后者的3倍。

11.教育水平 RA的预后与教育水平有关，心理社会因素对RA预后的影响不容忽视。较低的教育水平与不良预后的联系不仅表现在RA中，还表现在如心血管病、消化性溃疡、糖尿病、慢性呼吸系统疾病等多种疾病中。可以想象，患者解决问题的能力，自我负责的程度，主动就医的能力，向医生反映病情及时与否以及对治疗的依顺性都与其教育水平有关，并对疾病的预后产生影响。另外，受教育程度高的人从事对关节过度使用的工作较少，经济地位较高，这些都对RA的控制提供有利的影响。因此，教育水平被看作显著意义的预后指标，它容易测量，并提示提高患者的教育水平是改善预后的有效方法。

根据有关资料统计，RA约10%的患者能自然缓解，症状自行消退；10%的患者病程呈进行性，全身症状重，骨损明显，致残率高；大多数病人的病情不稳定，反复发作，但经及时合理治疗，其临床症状也能逐渐减轻，关节功能得到改善。提示预后不良的指标有：受累关节数目多，类风湿因子高滴度阳性，CRP、ESR持续升高，HLA-DR4阳性，2年内发生骨侵蚀。本病的临床病程变化很大，10%ｖ20%的病例经短期发作后可完全缓解，不留后遗症。10%ｖ15%的病例病情难以控制，最后发展成严重残废。伴有皮下结节和高滴度类风湿因子而表现为对称性多关节炎，并且有关节外表现，病程活动超过1年者，预后差。

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