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解释收起

概述：白血病(Leukemia)是造血干细胞增殖分化异常而引起的恶性增殖性疾病。儿童白血病是小儿恶性肿瘤中最多见的一种，是5岁以上小儿死亡的主要原因之一。急性白血病每年发病率约占人口的5/10万。北京地区约占2.8/10万。国内外一些资料表明，白血病的发生率有逐年增多的趋势。

1 临床表现展开

2 病因和发病机制展开

发病机制：

1.发病机制目前研究结果认为白血病发病机制与下列机制有关：

(1)造血干细胞增殖调节异常：白血病干细胞增殖与各系血细胞增殖不成比例，无调控制约关系。细胞增殖不稳定，释放无规律。急性白血病细胞集落仅生成较小的丛，而且对CSF反应异常。已知慢性粒细胞白血病是多能干细胞病变。

(2)多能干细胞或祖细胞分化成熟障碍：急性白血病的基本病理改变是原始和早幼细胞的大量堆积，它们不能分化成熟为正常细胞。某些促诱导剂可促进白血病细胞成熟分化。如临床上应用小剂量阿糖胞苷或维A酸等，促使早幼粒细胞白血病患者获得缓解。

(3)癌基因活化：近年来通过分子遗传学研究证实，人类肿瘤与癌基因有着密切的关系，几乎所有白血病患者均有c-myc或Ha-ras基因表达。急性白血病和慢性急变时c-myc基因表达增高。急性髓性白血病N-ras活性明显增高。早幼粒及其他急性髓性白血病复发时c-myc基因扩增数十倍等。癌基因活化一般通过3条途径即点突变(原癌基因在编码顺序的特定位置上，一个核苷酸发生突变，使相应一个氨基酸发生变化)、扩增(某些癌基因在原来染色体上复制多个拷贝，结果基因产物增加，导致细胞功能异常)和易位(癌基因在原处正常位置转移到其他染色体上，使其静止的原癌基因变为活化的癌基因)。

2.分类和分型

(1)按白血病细胞分化程度及病理分类：

① 急性白血病：小儿期多见，自然病程约半年。

②慢性白血病：小儿期少见。自然病程＞1年。

(2)按细胞克隆起源分类：

① 急性淋巴细胞白血病( 急淋、ALL)。

②急性非淋巴细胞白血病(急非淋、ANLL)或称急性髓性白血病(AML)。

③特殊类型白血病：嗜酸性粒细胞白血病、嗜碱性粒细胞白血病、组织嗜碱细胞( 肥大细胞白血病)、多毛细胞白血病、淋巴瘤白血病、浆细胞白血病、杂合型白血病、难分型(未分化型) 白血病等。

(3)按FAB(法、美、英协作组)分型：

①ALL：L ₁、L ₂、L ₃型：

A.L ₁型：以小原淋巴细胞为主(＞75%)细胞直径＜12µm，核圆形，核仁不明显，核染色质较粗，胞浆较少。

B.L ₂型：大原淋巴细胞较L ₁多(＞25%)，细胞直径＞12µm，核形不规整，可有折叠，核仁大而明显，核染色质疏松，胞浆丰富。

C.L ₃型：以有空泡的大原淋巴细胞为主，细胞大小一致，核染色质呈细点状，核型较规则，核仁1个或多个，明显。胞浆常呈蜂窝状，似Burkitt 淋巴瘤细胞。

②ANLL：MLｖM ₇型：

A.原粒细胞白血病未分化型(ML)：骨髓中原粒细胞?90，早幼粒细胞很少，中幼粒细胞以下阶段不见或罕见。

B.原粒细胞白血病部分分化型(M ₂)：又分为M _2a：原粒细胞30%ｖ90%，单核细胞＜20%，早幼粒细胞以下阶段＞10%；M _2b：骨髓中异常的原始及早幼粒细胞明显增多，以异常的中性中幼粒细胞(胞核常有核仁，有明显核浆发育不平衡)＞30%。

C.颗粒增多的早幼粒细胞白血病(M ₄)：骨髓中颗粒增多的早幼粒细胞＞30 %，依颗粒大小又分为：粗颗粒型(M _3a)；细颗粒型(M _3b)。

D.粒- 单核细胞白血病(M ₄)：又分为四亚型：M _4a：原粒及早幼粒细胞增生为主，原、幼单核细胞及单核细胞＞20%；M _4b：原、幼单核细胞增生为主，原粒及早幼粒细胞＞20%；M _4c原始细胞既具粒系又具单核系特征，此类细胞＞30%；M _4EO：除上述特点外，有嗜酸颗粒粗大，着色较深的嗜酸粒细胞，占30%ｖ50%。

E. 单核细胞白血病(M ₅)：又分为未分化型(M ₅₄)：骨髓中原单核细胞?80%；部分分化型(M _5b)：骨髓中原单核细胞＜80%，原单及幼单核细胞＞30%。

F.红白血病(M ₆)：骨髓中红系细胞?50%，常有形态异常，非红系原始细胞＞30%。

G.巨核细胞白血病(M ₇)：骨髓中原巨核细胞?30%，原巨核细胞经电镜或单克隆抗体证实。

注：MLｖM ₅骨髓细胞计数时要除外红系细胞，即作非红系细胞计数。

(4)按白血病细胞免疫学分型：ALL根据起源的细胞不同分为二大类，即非T细胞型和T细胞型。非T细胞ALL实际是B白血病细胞所表达的B系或T系分化抗原(CD)再将两型ALL分为若干亚型。见表1和表2。

ANLL的免疫分型工作起步比ALL晚，尚需累积更多的资料进行研究探索。对于形态学难以确定类型的急性白血病，免疫表型的检测可以提供鉴别依据。ANLL各亚型的细胞表面标志见表3。

    (5)细胞遗传学分型：ALL的细胞遗传学改变主要包括染色体数目和结构的改变。其数目的改变有以下5种类型：
    ①数目大于50个的为高数超二倍体，多发生于CDL ₀( )的B系ALL，一般预后较好；
    ②数目为47ｖ49个的为低数超二倍体，预后次之；
    ③假二倍体，数目虽为46个，但有结构异常，如易位，多见于pre-B-ALL，预后不好；
    ④二倍体，目前的检查方法没有发现结构异常，T-ALL多见此型；
    ⑤亚二倍体，有的为近单倍体，ALL此型很少，预后很差。

染色体结构改变以易位最多。有随机和非随机易位。特异的易位与细胞的免疫表型有一定关系。T-ALL：t(10；14)、t(11；14)、t(8；14)、t(1；14)、inv(14)。B-ALL：t(8；14)、t(8；22)，t(2；8)，t(11；14)，t(9；22)t(7；12)、dic(9；12)。Pre-B-ALL：t(1；19)，t(9；22)。C-ALL：t(9；22)，6q，t/del(12p)。

染色体易位是预后不良的因素。ALL若有t(9；22)，t(8；14)，t(4；11)则预后差。t(4；11)多出现于婴儿白血病，其中包括ALL和AML的M ₄型或杂合型白血病。

ANLL的染色体改变与许多临床特征有关。ML：t(9；22)、inv(3)。M2：t(8；21)、t(9；22)、t(6；9)、t/del(12)。M3：t(15；17)。M4：t(8；21)、5q inv(3)、t/del(11)。M _4E0：inv(16)、del(16)。M _5a：t(11q)。M _5b：t(3；16)。M ₆：t(3；5)。M ₇：inv(3)。

(6)按临床分型：ALL可分为标危急淋(SR-ALL)和高危急淋(HR-ALL)，评分标准见表4，＜3分为标危，＞3分为高危。

(7)MIC分型：国际上将急性白血病的形态学分型、免疫学分型和细胞遗传学分型结合起来称为MIC分型，这样能更准确地反映白血病的生物学特性，指导临床诊治。

【病因】

病因：至今仍不完全清楚，部分病人可能与下列因素有关：

1.遗传因素某些先天性疾病易并发白血病，如先天性愚型、 Bloom综合征、Fanconi 贫血、Ataxia telangiectasis约10%ｖ50%可并发急性白血病。同卵孪生儿中的一个如发生白血病，另一个发生白血病的可能性为1/4。

2.电离辐射因素 1945年日本广岛、长崎两地原子弹爆炸后接触射线的幸存者白血病发生率高于其他地区5倍。无论是全身或局部大剂量照射均可增加发生白血病的危险性，其潜伏期为2ｖ16年，尤其是照射后5ｖ10年是最危险时期，与照射剂量有关，与年龄无关。母亲接受放射治疗和小儿在宫内时接受X线诊断可能对胎儿有一定影响。有报告儿童白血病的病因可直接追溯父亲受辐射影响，据认为父亲的泌尿生殖器官和精子受到辐射的损害，有可能导致下一代的癌变。

3.化学因素已知一些化学致癌物质能引起肿瘤，如苯及其衍生物。药物中有环磷酰胺、氯霉素、保泰松等可增加并发白血病的危险性。现有数篇报告乙双吗啉引致继发白血病。此外有些农药、亚硝胺类、砷剂、含铅的油漆、焊料等对成年男性的精子有影响，并可遗传给下代。有报告父亲吸烟的孩子比双亲均不吸烟的孩子患白血病、淋巴瘤等的危险性高20%。

4.病毒因素病毒对某些动物的致癌作用及致白血病作用已得到证实。在人类已证实，成人T细胞白血病病毒(HTLV)可引起成人T 淋巴细胞白血病。在小儿白血病尚未证实有特异病毒感染所致。已知儿童Burkitt 淋巴瘤与 EB病毒感染有关。

总之，白血病的造血干细胞紊乱病因是多因素的，有外因有内因，内外因相互作用。外因有理化、病毒等，内因有染色体改变、DNA修复异常、免疫功能失衡等。尽管在先天性综合征中白血病发生率增高，但多数白血病可能是后天获得性的。有关白血病的确切病因，人们还在不断努力探索研究中。

3 流行病学展开

流行病学：白血病是儿童时期最常见的恶性疾病，占15岁以下儿童恶性肿瘤的25%ｖ30%，20岁以下青少年恶性肿瘤的25%。它是一组形态学、细胞遗传学等差异较大的恶性疾病。按白血病细胞的起源主要分为急性髓系白血病(AML)、慢性髓系白血病(CML)和急性淋巴细胞白血病(ALL)，其中ALL占75%ｖ80%，AML占15%ｖ20%，CML等其他类型白血病的发病率极低。随着医疗水平的提高，以往威胁儿童健康的感染性疾病已得到有效控制，儿童急性白血病则成为近年来严重威胁儿童健康，导致儿童死亡的主要疾病之一。

通过流行病学的调查和研究，有利于了解其发病规律，寻找病因，以探索更有效的防治方法。

1.发病率在美国等发达国家儿童白血病的发病率为3.5/10万ｖ4.9/10万儿童，每年新发病例数约3250人。Parkin等的国际儿童白血病发病率有不同程度上升，如英格兰北部15岁以下儿童白血病1968ｖ1995年每10年增加3.6%，中国台湾地区1981ｖ1990年儿童白血病发病率增加20%，美国的调查结果发现儿童白血病的发病率略有增加。

我国1986ｖ1988年的流行病学资料显示白血病的年发病率为2.71(0.38ｖ5.82)/10万，标化率(SIR)为2.62/10万，95%可信度为2.85/10万ｖ2.84/10万。其中15岁以下儿童白血病约占恶性肿瘤的半数以上，占恶性肿瘤的首位。同期资料显示大部分地区的发病率与全国发病率相似。

天津市对1981ｖ2000年15岁以下儿童白血病发病情况的调查显示总发病率为3.9/10万，其中男性儿童为4.32/10万，女性儿童3.45/10万。1981年以来儿童白血病的发病趋势变化不明显。我国18岁以下儿童人口约3.6亿，推测我国每年新增儿童病例约1万例以上。

2.发病年龄及病种分布 Gumey的调查资料显示发达国家儿童ALL的发病高峰年龄在1ｖ4岁，峰值年龄在2ｖ3岁，约占15岁以下儿童ALL的80%。在美国儿童ALL的发病高峰年龄为2ｖ5岁，此年龄阶段发病率为5.3/10万，随着年龄的增长发病率逐渐下降。我国20世纪80年代流行病学资料显示ALL的高发年龄组为0ｖ9岁，高峰年龄与发达国家相似为2ｖ5岁，此后发病率下降。 AML的发病率0ｖ20岁发病处于平台期，此后随年龄增长发病率增加。

中国医学科学院血液学研究所对1996ｖ2003年住院的年龄0ｖ17岁的497例儿童少年急性白血病进行总结，男性300例，女性197例，其中14岁以下男性254例，女性158例。男∮女为1.52∮1。ALL 313例(63.0%)，男性197例，女性116例，男∮女为1.70∮1；ANLL 168例(33.8%)，男性90例，女性78例，男∮女为1.15∮1。其中以AML-M3型最多见，其后依次为AML-M2，AML-M4、AML-M5，其他亚型发病率极低。上述数据仅为区域性就诊病例，不能代表全国儿童白血病的流行病学概况，但与天津市1981ｖ2000年对天津市常住人口中儿童白血病发病情况的调查相近似。

早期(1966ｖ1975)的报道显示白血病的死亡率与年龄有关，1ｖ4岁年龄组死亡率较高。近20年中全人群死亡发病比呈明显下降趋势，天津市儿童白血病死亡发病比约为0.5，低于全人群。

4 实验检查展开

实验室检查：
1.血象急白患儿血象通常表现为血小板计数(BPC)降低、血红蛋白(Hb)降低，贫血一般为正细胞正色素性。白细胞总数高低不一，白细胞计数(WBC)约半数以上增高，余可正常或降低。白细胞升高者外周血中易见到白血病细胞，是诊断白血病的有力证据。白细胞降低者血中不易见到白血病细胞，又称为非白血性白血病(aleukemic leukemia)。血小板常减少。有报告1024例ALL患儿的血象如下：
(1)白细胞：＜10×10⁹/L者占34%，(10ｖ24)×10⁹/L占25%，(25ｖ49)×10⁹/L占22%，＞50×10⁹/L者占19%。
(2)Hb水平：＜70g/L占44%，70ｖ110g/L占43%，＞110g/L占14%。
(3)BPC：?20×10⁹/L占29%，(20ｖ49)×10⁹/L占23%，(50ｖ99)×10⁹/L占20%，?100×10⁹/L占29%。
2.骨髓象初诊急白患儿的骨髓象绝大部分增生明显活跃或极度活跃，少数病例显示增生低下称为低增生性白血病，后者预后较佳。至今为止骨髓象仍是诊断急白的最确切依据，其中原始加幼稚细胞的比例?30%方可诊断，ANLL还要去掉红系再计算这个比例。由于骨髓中正常造血细胞的分化成熟障碍，代之而起的是大量停滞于某个阶段的白血病细胞，因之出现成熟过程中的一至多个阶段缺如，称为—裂孔―现象。AML中尤其是原幼粒细胞中，常可见到棒状的Auer小体，在与ALL的鉴别中有一定价值。近年发现3，3-二基联苯胺染色的AML细胞中可见到棒状或纺锤形phi小体，50%以上的急粒中可检出，有助于鉴别诊断。
3.糖皮质激素受体(glucocorticoid receptor，GCR)测定几乎所有ALL的诱导缓解治疗均采用了糖皮质激素，但是治疗结果并不一致，研究发现白血病细胞膜上的GCR数与其对糖皮质激素的敏感度有很大关系，也与预后有很大关系。常用的方法有受体放射配基结合分析法等。
4.其他白血病的免疫学、细胞化学、细胞遗传学检查前已述及，透射电镜等的使用可帮助诊断M7和急性未分化性白血病，末端脱氧核苷酸转移酶(terminal deoxynucleotidyl transferase，TdT)在B-ALL和AML中明显减低，在T-ALL、C-ALL Pre-B-ALL中均明显增高，因而有一定鉴别意义。

5 辅助检查展开

6 诊断要点展开

7 诊断与鉴别诊断展开

鉴别诊断：须与类白血病反应、再生障碍性贫血、传染性单核细胞增多症、骨髓增生异常综合征(MDS)、其他恶性肿瘤(如神经母细胞瘤等)、骨髓外造血反应(雅克什贫血、骨髓纤维化及大理石骨病等)鉴别。

临床上出现典型的症状、体征、外周血中查见白血病细胞，骨髓中原始加幼稚细胞?30%，此时诊断急性白血病并不困难。若是发病初期症状、体征并不典型，外周血不见原幼细胞，此时诊断有一定难度，应与下列疾病进行鉴别诊断。

1. 类白血病反应外周血白细胞增多、显著增多和(或)出现幼稚白细胞者称为类白血病反应，通常有感染、中毒、肿瘤、失血、溶血、药物等原因。粒、单核细胞类白血病反应中常有白细胞显著增加，又有外周血中出现幼稚白细胞，但前者中性粒细胞碱性磷酸酶积分显著增高。淋巴细胞性外周血白细胞可轻度增加，但出现幼稚淋巴细胞。一般而言，去除诱因后类白血病反应即可恢复正常，而且通常类白血病反应外周血中红细胞及血小板不受影响，骨髓无白血病样改变。临床上偶有病例的类白血病反应，难与白血病鉴别，此时宜严密观察，辅以免疫、遗传等方法仔细区别。

2. 再生障碍性贫血本病临床有贫血、出血、发热、全血象降低，易与低增生性白血病混淆，但是本病肝、脾、淋巴结不肿大，骨髓增生低下而无原始、幼稚细胞比例增高现象。

3. 恶性组织细胞病本病是单核-巨噬细胞系统恶性增殖性疾病，临床上可出现发热，贫血，出血，肝、脾和淋巴结肿大，以及全身广泛浸润性病变，很难与白血病鉴别。外周血象也与白血病相似，出现Hb和BPC下降，白细胞降低者超过半数，且可发现幼稚红细胞和幼稚粒细胞，只是若发现恶性组织细胞则高度提示本病。骨髓增生活跃或减低，网状细胞增多，可见到多少不等的组织细胞，按形态可分为一般异常组织细胞、单核样组织细胞、淋巴样组织细胞、多核巨型组织细胞和吞噬型组织细胞，如果见到大量吞噬型组织细胞且出现一般异常组织细胞，则支持诊断本病。恶性组织细胞增生症缺乏特异性诊断手段，骨髓象支持而临床不符合者不能诊断，反之临床支持而骨髓象不符合者不能排除诊断，所以本病依靠综合分析诊断，有时骨髓及淋巴结等活检可以提供一定证据。

4. 传染性单核细胞增多症本症为EB(Epstein-Barr) 病毒感染所致。临床有发热，皮疹，咽峡炎，肝、脾、淋巴结肿大；血象白细胞增高以淋巴细胞升高为主，且变异淋巴细胞常达10%以上。临床表现及血象易与急白相混淆，但本症恢复快，骨髓象无原幼淋巴细胞出现，检测EBV特异性抗体如EBV-VCA-IgM等可确诊。

5. 骨髓增生异常综合征(myelodysplastic syndrome，MDS) 是一组因造血干细胞受损而致骨髓病态造血和功能紊乱性疾病。本病以贫血为主要表现，可伴有不同程度的出血、肝脾淋巴结肿大，少数病例还有骨痛。MDS不仅应与急性白血病相鉴别，而且有20%ｖ30%的病例最终转变成急性白血病。本症骨髓象呈现三系或二系或任一系的病态造血，红系如比例过高(＞60%)或过低(＜5%)，出现环铁粒幼红细胞、核分叶、碎裂或多核等红细胞。巨核系可出现淋巴样小巨核、单圆核小巨核、多圆核巨核细胞等。粒-单核系可见原粒或幼单核细胞增多和形态改变，但是原始细胞(或原单＋幼单)的比例＜30%，因而不能诊为急性白血病。

国外有人提出ANLL的诊断步骤可按图1进行临床考虑，其中包括与MDS的鉴别诊断。

8 预防展开

9 治疗方案及原则展开

10 并发症展开

11 病程和预后展开

【预后】

预后：

1.关于儿童ALL 儿童ALL的长期无事件生存率和治愈率，在过去的30年中取得了显著的稳定增长，总体来说这应归功于临床上越来越准确的危险度或预后因素评估以及早期强化疗的使用。就我国的国情而言，全国各地的经济发达程度(病家经济承受能力)，医疗装备情况和检验、治疗水平还存在很大差距，如何立足本地条件尽力使那些本可治好的病儿都能获得满意的疗效这是我们临床医师值得深思的问题。小儿ALL的治疗中下面几点尤其值得重视：

(1)在原有准确分型的基础上，认真提高临床危险度和预后因素评估水平：这是涉及到检验水平和临床水平的问题，因此应该一边在形态、免疫分型和细胞遗传学上下功夫，实际上现在要求的指标已较局限，一边细致查体和认真观察泼尼松反应，结合临床和实验室资料认真分析后就会得出正确结论，选择最适合的治疗方案。

    (2)在系统化疗基础上：
    ①强调早期强烈化疗；
    ②重视庇护所治疗；
    ③进行再诱导治疗。实际上国内外优秀的方案基本上都将这些融合进去了，但是侧重点有所不同。以早期强化疗而论，过去主要重视诱导治疗期，但是初治病人治疗前白血病细胞负荷大，机体状态差，能承受的化疗的强度有限，过强的治疗反而导致严重的感染、出血而使治疗方案不能顺利执行，甚或造成病人死亡。Bishop指出取得完全缓解后的病人，其骨髓含有正常比例的造血前体细胞，病人的一般状态较好，适于强烈化疗。我们曾对10例儿童急白(ALL 6例，ANLL 4例)病人，在巩固期使用IDA Ara-C构成的强烈化疗，结果治疗经过顺利，病儿长期生存率高，取得良好疗效。不少临床医师都感觉到，近年来国外优秀方案诱导治疗强度反不及80年代强了，然而巩固和早期强化治疗却得到了加强。以本文列举的ALL-BFM95方案为例，诱导缓解治疗与中危组相同，接下来的6组治疗却相当强烈，可能是这种指导思想的反映。

ALL-BFM86方案总结报告指出，其他治疗相同但未给予再诱导的110例SR组病人6年EFS仅为58%±5%，而另外给予再诱导治疗的175例则6年EFS达87%±3%，突出地强调了再诱导的重要性。

(3)恰当控制化疗强度和给予支持治疗：病人机体状态是不一样的，临床医师要较准确地了解病人情况，根据分型分组的需要恰当地进行强烈化疗，既达到最大程度清除白血病细胞的效果，又能使病人机体经受得住，这是十分重要的。为了帮助病人渡过困难时期，适当的支持治疗也是必要的。

2.关于儿童ANLL 儿童ANLL的长期生存和治愈率很低，尤其是M0.M4.M5型，目前多数人主张用HD/MD、Ara-C做巩固期强烈化疗，因此清洁的病房或层流室，恰当的支持包括集落刺激因子的使用等都是必要的，临床医师掌握足够的化疗强度和病人能够耐受之间的平衡。ANLL CR和巩固后，如有条件仍宜作异基因骨髓移植。

现代白血病的化疗已有100余年历史，但真正取得迅速进展的还是20世纪70年代以后的事。这一方面是由于基础相关学科的研究进展，使我们对白血病的本质有了更为深刻的认识；另一方面则是由于骨髓移植办法的成功，强烈化疗经验的积累，新的有效药物的不断出现，促使临床上获得了巨大的进步。相信依靠相辅相成的基础与临床研究进展，儿童ALL的彻底解决已为期不远，儿童ANLL亦必将取得迅速的进展。

虽然我们现在对儿童急性白血病的本质认识都是相似的，甚至连使用的治疗方案都基本相似，但是疗效却相去甚远。例如ALL-BFM86方案总的6年EFS已达72%±2%，St.Jud儿童研究医院儿童ALL总体5年EFS已达81%±8%，国内各家医院的疗效也相去甚远。现看来要进一步提高我国小儿急性白血病的疗效，必须建立一支高素质的小儿血液病临床医师和血液病检验队伍，其次才是必要的装备，只要我们认真努力去做，认真去赶，相信我国儿童急白治疗事业会迅速进步！

幸而我国的儿童血液病医师已经开始联合起来，进行全国性的大协作，小儿ALL的全国协作网已开始运行，并取得了美国儿童癌症协作组(CCG)的支持，协作网的成熟和扩大又会促进小儿急白的治疗事业。

新的疗法在不断出现，如外周血造血干细胞移植、脐血干细胞移植、基因治疗等，虽然有些现在还不够成熟，但是这些疗法的前景却是广阔的，随着新世纪的到来，还会有更多的药物出现，更有效的疗法出现，这些因素的综合结果，必将最终根治急性白血病。

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