乙型病毒性肝炎--掌上医讯 | 做医生关注的新闻

解释收起

概述：乙型病毒性肝炎(viral hepatitis type B，简称乙肝)系由乙肝病毒(HBV)引起，以乏力、食欲减退、恶心、呕吐、厌油、肝大及肝功能异常为主要临床表现。部分病例有发热和黄疸；少数病例病程迁延转为慢性，或发展为肝硬化甚至肝癌；重者病情进展迅猛可发展为重型肝炎；另一些感染者则成为无症状的病毒携带者。
乙型病毒性肝炎(hepatitis B)是由乙型肝炎病毒引起的，以肝脏损害为主的一组全身性传染病。临床表现以疲乏、食欲减退、厌油和肝功能异常为主，部分病例出现黄疸。多表现为慢性感染，少数病例可发展为肝硬化和肝细胞癌，主要经血液、体液等胃肠外途径传播。

1 临床表现展开

2 病因和发病机制展开

发病机制：HBV在正常免疫功能的感染者引起急性病变；在异常免疫功能者则发生慢性肝炎和慢性肝病。HBV不是致细胞病变性(cytopathogenic)病毒，HBV 感染后须经宿主的免疫应答引起病变，并使疾病进展。

1.发病机制

(1)免疫因素：肝炎病毒感染时对病毒抗原的免疫应答与病毒消除和发病机制相关。HBV 感染时，对外膜抗原的体液抗体应答利于清除血液中的病毒颗粒；对核壳和复制酶抗原的细胞免疫应答清除病毒，也损害肝细胞。

①病毒免疫清除和肝组织免疫损伤对在肝细胞表面的病毒抗原所引起宿主的细胞免疫应答，一般认为是肝细胞损伤的决定因素。细胞免疫应答表现单个核细胞在肝组织中的浸润，继以不同程度的组织破坏；组织破坏也与体液免疫相关，可由于反应抗体、抗体和补体、或免疫复合物的形成和在组织内的沉积。

肝炎病毒感染持续的原因是对病毒抗原的免疫应答低下，常由于病毒变异后的免疫逃逸；新生儿免疫耐受在HBV 感染持续中起重要作用。

肝内T细胞：CHB(慢性乙型肝炎)病人的大量致敏淋巴细胞进入肝内，外周血仅能部分反映发生在肝内的免疫过程，有复制的比无复制的病人，肝内CD4 /CD8 细胞比率显著较高，提示原位的辅助-诱导性CD4 T细胞，可能经HBcAg激活，正调节CD8 CTL的细胞毒活性。活动性病变中分离的Th细胞克隆，近70%是Th1细胞；而PBMC中的仅4%。肝内隔室的CD4 细胞群中的Th1密度越大，所产生IFN _γ的水平越高，细胞毒活性也越强。肝内的炎症环境中的抗原刺激可能有利于这些细胞的扩增。Th1细胞参与CHB的肝细胞损伤机制。

抗原特异性识别：一种特异免疫反应的起始是T细胞受体复合体对靶抗原的识别。T细胞受体复合物( 淋巴细胞膜上的TCR与CD3结合物)还包括抗原提呈细胞或靶细胞表面的抗原和MHC决定簇。HBV核壳抗原的核壳蛋白表位只是经细胞内处理的、8ｖ16个氨基酸的一小段寡肽(表位肽)。CD4 T细胞的识别部位大致在HBc/eAg肽的AAl-25和AA61-85表位；CD8 CTL识别的序列区未充分界定，不同种族、不同MHC型感染者的不同亚群的T细胞，在核壳抗原氨基酸序列上的识别表位有差别。IgG-抗-HBc可部分掩蔽HBcAg表达，抗HBc抑制CTL对HBV靶抗原的识别，是使HBV 感染持续的因素之一。抗HBc可抑制对肝细胞的细胞毒效应，由母亲被动输入的抗HBc亦可发生同样的作用。

HLA(白细胞抗原)限制：由APC(抗原提呈细胞)提呈的抗原寡肽/HLA-?复合体可直接与CD4 T细胞CD4/HLA-?分子的? ₂-结构区相结合，从而限定效应与靶细胞之间相互作用的特异性。活动性肝病的病人的肝细胞膜有较强的HLA-I表达，可更有效的向T细胞提供核壳寡肽。

同样，APC中抗原肽与HLA-?结合形成复合体，提呈于细胞表面。Th细胞用其表面的CD4分子去探测APC表面的HLA-?，用其TCR去探测沟中的互补抗原肽，这是CD4 Th细胞的识别过程。

TCR与肽/HLA复合体之间的结合不稳定，须CD4分子与HLA-?的? ₂区段结合、CD8分子与HLA-I的Ω ₃区段结合，形成立体结构才能保持。TCR与复合体之间必要的接触时间。此外，这些细胞都产生细胞黏附分子，细胞间的粘连加强了细胞间的反应。

以MHC(主要组织相容性复合体)表达的免疫遗传学基础是限定HBV 感染发展的重要因素，可以解释对HBV易感的种族差异。HBV 感染者中HLA定型与临床经过的相关性已有不少报告，但尚无一致的意见。与HBV 感染病变慢性活动正相关的HLA定型有A3-B35、A29、A2、B8、B35、DR3、DR7，负相关的有B5、B8、DQwl、DR2和DR5。

细胞因子：细胞因子在细胞间传递免疫信息，相互间形成一个免疫调节的细胞因子网络，通过这一网络进行细胞免疫应答。急性肝炎时在感染局部有IFN诱生，感染肝细胞释放IFN至周围介质，造成相邻肝细胞的抗病毒状态。慢性肝炎时由浸润的单个核细胞或其他非实质细胞原位释放的细胞因子，在免疫应答、细胞增殖和纤维化中起作用。

IL-2：Th产生IL-2和表达IL-2R，是调节细胞免疫和体液免疫的中心环节。在慢性肝炎和慢性肝病，IL-2产生减少，加入外源性IL-2亦不能纠正，提示IL-2R的表达亦降低，对已减少的IL-2也不能充分利用，因而不能充分激活T细胞增殖，在CHB和肝衰竭尤其显著。IL-2诱导产生淋巴因子激活的杀伤细胞(LAK)功能也降低。

干扰素：急性肝炎时感染肝细胞释放IFN至周围介质，造成相邻肝细胞的抗病毒状态。慢性HBV 感染时产生IFN的能力降低，肝衰竭病人的最低，病人血清中存在诱生IFN的抑制因子。

肿瘤坏死因子Ω：主要由单核巨噬细胞产生，TNF-Ω可能增强多种黏附分子的表达，引起炎症和细胞毒效应。TNF-Ω可能毒害细胞自身、尤其可能激活细胞毒性免疫细胞。

转化生长因子Ω：因能使正常的成纤维细胞的表型发生转化而命名，活化的T、B细胞可产生较大量的TGF?。一般而言，TGF?对来自间质的细胞起刺激作用；而对上皮来源的细胞起抑制作用。

在CHB病人的PBMC（周围血单核细胞）中加入TGF-?1：对HBcAg刺激产生的IFN-γ和抗HBc有明显抑制作用；降低HBcAg刺激的PBMC增殖。TGF-?对抗原特异或非特异、细胞或体液免疫，其抑制作用并无明显区别；对T细胞、B细胞和单核细胞都能抑制；也能抑制HLA-I限制的CTL，对HBV 感染肝细胞的细胞毒活性。

TGF-?1激活肝脏贮脂细胞产生基质蛋白，诱导胶原和其他细胞外基质成分的合成。肝内细胞因子谱：Th1型细胞因子包括IL-2、IFN-γ和TNF-?，主要涉及细胞免疫；Th2型细胞因子如IL-4和IL-5，主要调节体液免疫应答。

CHB和CHC（慢性丙型肝炎）肝内浸润细胞中有不同的细胞因子类型，显示不同的抗病毒免疫应答行为。在CHC以Th1应答占优势，抑制HCV（丙型肝炎病毒）复制，但不足以完全清除，故HCV 感染总是处于低负荷的病毒水平。在CHB较强的Th2和较弱的Th1应答，只能保持低效率的抗病毒效应，故感染倾向于长期持续。

如上所述，HBV 感染的肝组织损害始于特异抗原-T细胞反应，继以非特异炎症细胞产生的细胞因子相互作用。炎症的一个重要介质是TNF，活动性CHB时IFN-γ刺激TNF-Ω产生增加，而在AsC时几乎无TNF-Ω产生。另外，CLD中IL-1产生增加与肝活检纤维化的量明显相关。干扰素治疗完全应答的病人，在治疗开始后的8ｖ10周炎症激活，常同时PBMC产生TNF-Ω和IL-1增加；对治疗无应答的病人这些因子不增加。在此，T 淋巴细胞通过淋巴因子IFN-γ、单核Mξ通过单核因子TNF-Ω和IL-1将两个系统连接起来。

②抗病毒免疫和病毒持续感染：参与免疫防护的主要是病毒的外膜抗原。外膜抗体应答：抗HBs易在病毒清除后的恢复期检出，而不在慢性感染中出现，故是中和性抗体；并可能防止病毒附着而侵入敏感细胞。然而，抗HBs通过形成抗原－抗体复合物，也参与一些与HBV 感染有关的肝外综合征的发生机制。

免疫耐受性：免疫耐受是免疫系统在接触某种抗原后产生的、只对该种抗原呈特异的免疫无应答状态。对HBV的免疫耐受在感染小儿中发生较普遍。是形成AsC的免疫基础。

免疫耐受可能的机制：A.免疫细胞有大量不同特异性的细胞克隆，新生儿期与HBsAg相应的细胞克隆接触HBsAg上的决定簇，不是发生免疫应答，而是被清除或抑制；B.因CD8 Ts功能增强缺乏抗HBs应答；C.母亲的HBeAg对新生儿HBV 感染起免疫耐受作用；D.血清中高浓度的抗原使特异克隆的B细胞耗竭，产生的少量抗体可被大量抗原耗费；或者抗病毒的CTL被高负荷的病毒所耗竭。

持续感染：A.病毒变异：由于变异而免疫逃逸；B. 感染在免疫特赦部位保留：病毒感染的某些肝外组织淋巴细胞难以到达，或某些类型的细胞不表达HLA分子，病毒如能在这些部位复制，就可能逃避免疫清除，而成为肝脏持续感染的来源；C.免疫耐受：慢性HBV 感染病人大都有不同程度的免疫耐受性。

(2)肝细胞凋亡病毒清除和组织损伤主要由CTL经穿孔素途径的细胞坏死或经CD 95L的细胞凋亡；也可由单核巨噬细胞经TNF-Ω途径的细胞凋亡或坏死。两者有独立的机制，不同的发生背景。凋亡是细胞死亡的主动形式，而坏死是被动形式，凋亡是在许多形态和生化方面不同于细胞坏死的特定的细胞死亡形式，但两者有一些共同的作用路段，分开两者的界线并不清楚。

①细胞表面分子：CD95L和CD 95或称FasL和Fas，是许多细胞的细胞表面分子，CD95L是配体，而CD95是其受体。CTL表达的CD95L结合靶细胞表达的CD95，可引起靶细胞的凋亡。

TNF-Ω和TNR-?：TNF-Ω 主要由Mξ产生，是多向性或多效性的细胞因子，在炎症和感染性休克中起重要作用。

②细胞毒效应：CD95L：CTL上的CD95L与靶细胞上的CD95结合，从而激活靶细胞内部的自杀程序。

经CD 95的信号导致凋亡，激发这一途径须CD95与其抗体或与其配体交联。CD95激发的死亡途径不依赖细胞外Ca ²，也不必有大分子的合成。

CTL的细胞毒效应是IL-2依赖的，因而，IL-2可抑制凋亡的发生。

凋亡细胞的胞膜完整，碎裂成凋亡
【病因】

病因：乙型肝炎病毒(HBV)为直径42ｖ47nm的球形颗粒(Dane颗粒)，由外壳与核心两部分组成。外壳有许多小球状颗粒，只含病毒表面抗原(HBsAg)。核心含环状双股脱氧核糖核酸(DNA)、DNA多聚酶、核心抗原(HBcAg)和e抗原(HBeAg)。双股DNA的正链短且不完整，长度仅为负链的50%，不含开放读码区，不能编码蛋白。负链完整，长度恒定，约含3200个核苷酸，有4个大开放读码区，可编码全部病毒蛋白：
    ①S区基因。编码病毒外壳蛋白(HBsAg)，分为S、前S ₁、前S ₂基因区共同编码3种外壳蛋白肽段，即主蛋白由S基因编码，中蛋白由前S ₂和S基因编码，大蛋白由前S ₁、前S ₂和S基因编码。3种外壳蛋白的功能和性质有所不同；
    ②C基因。编码核心抗原蛋白及其可溶成分e抗原，前C基因区可能在HBV的装配和分泌中起作用；
    ③P基因。其考译产物为病毒的DNA多聚酶；
    ④X基因。编码HBxAg，存在于HBsAg或HBcAg阳性病例的肝细胞核内，可能是一种转录调节蛋白。

在HBV 感染者的血清中存在3种不同形态的病毒颗粒，即小球形颗粒(直径22nm)、管状颗粒(直径22nm、长度100ｖ1000nm)、Dane颗粒(直径42nm)。前二者分别为过剩的HBV外壳蛋白和不完整或空心的颗粒，无传染性，仅Dane颗粒在肝细胞中复制，具有传染性。黑猩猩及恒河猴为易感动物。HBV可在人肾和猴肾细胞、人羊膜细胞中生长，可从上述组织培养液中检出HBcAg，并引起细胞病变。

HBV抵抗力强，煮沸30min 121?高压蒸汽15min 160?干热2h、环氧乙烷1.6g/L 45min、0.5%二氯异氰尿酸钠30min、0.5%碘附10min、2%碱性戊二醛、0.5%过氧乙酸7min可灭活。醇类、季铵盐类、氯己定不易灭活。紫外线照射30min可杀灭HBV。

HBsAg的亚型及其意义：HBsAg的组抗原决定簇—a―是共同的，亚型d和y，w和r互为等位基因，因而分为4个主要亚型：adw、adr、ayw和ayr。W亚型又可分为W _l、W ₂、W ₃和W ₄。HBsAg的亚型分布因地域、时间和民族而异。我国汉族以adr为主，adw次之；少数民族以ayw居多、ayr罕见。应用亚型单克隆抗体研究证明，d与y、w与r可以共同存在于同一抗原颗粒上，形成adwr、aywr、adyw或adyr等复合亚型。HBsAg各亚型间，虽然由于有组抗原决定簇—a―，存在一定的交叉免疫，但这种交叉免疫是不完全的。

3 流行病学展开

流行病学：

1.传染源主要是无症状带HBV者(AsC)和急、慢性乙肝病人。AsC因其数量多、分布广，且携带时间长，是重要而又危险的传染源。其传染性的强弱主要与病毒复制指标(血HBeAg、HBV DNA及DNA多聚酶)是否阳性有关。约有3%的HBV携带者，血内HBsAg(－)，而肝脏内仍有HBV复制，为隐匿的传染源。

2.传播途径主要是经血液、母婴传播及密切接触而传播。由于病人的血、唾液、汗、乳汁、泪液、尿、精液及阴道分泌物均可检出HBsAg，而接受10 ^-7ml HBsAg( )的血液就能使易感者感染。

(1)经血传播：输注HBV( )全血、血浆或血制品后可使50%的人发生输血后乙肝。昆虫叮咬传播目前尚无确切的流行病学证据。

(2)母婴传播：在我国所有的AsC中由母婴传播形成的近20%。我国HBsAg( )孕妇中的HBeAg阳性率高达20%ｖ30%，HBeAg阳性母亲的新生儿约有70%ｖ90%成为AsC；新生儿期感染HBV后易致长期或终生带毒。母婴垂直传播大部分发生在围生期，宫内感染约占5%ｖ15%，母婴间的水平传播主要为生活密切接触所致。

(3)日常生活密切接触传播：成年人HBV社会获得性感染主要来自此种途径。此途径必须在皮肤、黏膜有破损的基础上才能实现。粪便中不含HBV。

(4)性接触传播：国际上已将HBV 感染列入性传播疾病之一。性滥者感染HBV的机会较正常人明显升高，相对危险度(RR)为3.7。观察一组性滥女性HBsAg携带率为10.4%，正常对照组为2.8%。一组精液HBV阳性者其配偶66.7% 感染了HBV，精液阴性组为31.6%。

(5)医源性传播：通过污染的针头、牙钻、内镜等传播给他人。也可通过AsC传染给其他病人或医务人员。

3.人群易感性人群对HBV普遍易感，感染后对同一亚型的HBV可获得一定免疫力，对其他亚型HBV有部分交叉免疫力。

4.流行特征

(1)地区分布：乙肝呈世界性分布，按照流行率不同大致可分为高、中、低度三类流行区。西欧、北美和澳大利亚为低流行区(人群HBsAg阳性率为0.2%ｖ0.5%，抗HBs阳性率为4%ｖ6%)；东欧、日本、前苏联、南美和地中海国家为中流行区(HBsAg阳性率2%ｖ7%，抗HBs阳性率20%ｖ55%)；中国、东南亚和热带非洲为高流行区(HBsAg阳性率8%ｖ20%，抗HBs阳性率60%ｖ95%)。据1995年底公布的全国大面积肝炎流行病学调查结果，我国人群HB-sAg阳性率为9.8%，抗-HBs阳性率为27.4%，乙肝总流行率为57.6%。HBsAg阳性率农村(10%)高于城市(8%)，就全国范围看，呈现南高北低、东高西低状态。

(2)季节性：无一定的流行周期和明显的季节性。

(3)性别与年龄分布：乙肝的感染率、发病率和HBsAg阳性率均显示出男性高于女性，而抗HBs阳性率则呈现女性高于男性。我国乙肝的感染率、发病率和HBsAg阳性率的年龄分布表现出两个高峰，第一个高峰在10岁以前，第二大致在30岁至40岁，40岁以后HBsAg阳性率随年龄增长而下降，抗-HBs阳性率随年龄增长而上升。

近年由于乙肝疫苗在婴幼儿中广泛应用，有效地预防了儿童HBsAg携带状态，如上海某区1ｖ10岁儿童HBsAg阳性率下降为1.4%。乙肝疫苗的接种已显示其无比的威力。

(4)家庭聚集性：HBsAg有明显的家庭聚集现象，尤其伴HBeAg阳性者，家庭聚集性明显增高。

(5)民族分布：骆抗先等调查，HBsAg检出率在汉族为15.3%，藏、瑶族显著高，分别为26.2%、24.0%；黎、维族低，分别为7.0%和5.3%。

(6)AsC与原发性肝细胞性肝癌(HCC)：我国启东进行前瞻性调查指出，HBsAg(＋)者中HCC发生率为247.62/10万，(－)者为21.01/10万( P＜0.01)。

4 实验检查展开

实验室检查：
1.血象白细胞总数正常或稍低，分类计数中性粒细胞可减少，淋巴细胞相对增多。
2.尿急性黄疸型肝炎病人在黄疸出现前黄疸期血清胆红素逐日升高，多在1ｖ2周内达高峰。
(2)血清酶测定：血清黄疸出现之前就开始上升，在病极期达峰值，急性肝炎可有极高的酶活性，恢复期随血清胆红素缓慢下降。慢性肝炎时ALT可反复波动，重型肝炎在胆红素急剧上升时ALT反而下降，称为—酶疸分离―，这是病情重笃之征象。
天冬氨酸转氨酶(AST)：AST约4/5存在于细胞线粒体(ASTm)、1/5在细胞液(ASTs)中，线粒体损伤时，血清AST明显升高，反映肝细胞病变的严重性。
在黄疸时可增高。
4.肝纤维化的血清学诊断慢性肝病时细胞外基质(ECM)的形成与基质的降解失衡，致ECM过度沉积而形成纤维化。检测血清中的基质成分、其降解产物和参与代谢的酶，可作为诊断肝纤维化的血清标志物。
5.HBV病毒标志物的检测 HBV抗原抗体系统的意义：
(1)HBsAg与抗－HBs ：HBV肝硬化以及HBsAg携带者血清中均可呈现阳性反应并持续半年以上。HBsAg阳性是HBV肝硬化及肝癌患者抗-HBe检出率依次增加，表明抗-HBe阳性并不一定预后良好。
(3)HBcAg与抗-HBc：HBcAg是HBV的核心成分，含有病毒核酸。HBcAg阳性时表示病毒复制，有传染性。由于循环中HBcAg外面包裹HBsAg，以及少量游离的HBcAg可转化为HBeAg或与抗－HBc 结合成免疫复合物，因此用一般方法不能从患者血清中检出HBcAg，而只有在肝细胞中才能检出。随着检测技术的提高，当Dane 颗粒经去垢剂处理后，HBcAg可以释放出来。HBsAg 高滴度、HBeAg与 DNA 聚合酶阳性者，HBcAg多为阳性。
抗-HBc是乙肝病毒核心抗原的总抗体，感染 HBV后最早出现的是IgM型核心抗体(抗-HBc IgM )，高效价的抗-HBc IgM是HBV 急性或近期感染的重要标志，在慢性肝炎感染的指标，检测抗-HBc 可提高 HBV 感染者的检出率，有助于诊断及流行病学调查。
(4)HBV DNA和DNA聚合酶：应用核酸杂交技术可直接检测HBV DNA，有的患者即使 HBsAg、HBeAg阴性而HBV DNA为阳性，仍表明HBV在复制，具有传染性。
DNA 聚合酶在病毒复制过程中起反转录酶作用，其活性越高，表示病毒复制活动越旺盛。测定 DNA 聚合酶可以较灵敏地反映抗病毒药物的疗效。
HBv的现症感染，可根据下列任何一项指标阳性而确立：
    ①血清HBsAg阳性；
    ②血清HBV DNA或DNA多聚酶阳性；
    ③血清IgM抗-HBc阳性；
    ④肝内HBcAG和(或) HBsAg 阳性，或HBV DNA阳性。

5 辅助检查展开

6 诊断要点展开

诊断：

1.急性乙型肝炎根据典型临床症状，参考流行病学资料，并排除其他疾病者，可诊断为急性乙型肝炎。血清胆红素在17.1δmol/L以上者，可诊断为黄疸型。我国HBV 感染者为数众多，临床乙型肝炎病人要确定其为急性或慢性需作全面分析。急性乙肝无既往HBsAg阳性病史，ALT升高幅度常在500U/L以上，肝组织学改变以小叶内炎症和肝细胞变性为主，且均匀分布。慢性病例则以汇管区炎症和间质反应较明显，如有纤维增生、小叶结构改变可确定为慢性感染。急性乙肝绝大多数在6个月内恢复、HBsAg转阴。急性乙肝时IgM抗-HBc常呈现高滴度水平，慢性则为低滴度阳性或阴性。正确判断乙肝的急性或慢性对于了解其预后、分析疗效具有重要意义。

2.慢性乙型肝炎既往有乙型肝炎或HBsAg携带史或急性肝炎病程超过半年，而目前仍有肝炎症状体征及肝功异常者可诊断为慢性肝炎。对于发病日期不明者，需根据全面情况综合分析。

参照Scheuer建议，按病原学分类，以炎症坏死的轻重分级
(G)、纤维化的发展分期(S)，将慢性肝炎分为轻、中、重度。轻度慢性肝炎(相当于原CPH或轻型CAH)是指病情较轻，症状不明显或虽有症状、体征，但生化指标仅1ｖ2项轻度异常者。中度慢性肝炎(相当于原中型CAH)为症状、体征、实验室检查居于轻度和重度之间。重度慢性肝炎有明显或持续的肝炎症状，如乏力、食欲缺乏、腹胀、便溏等，可有肝掌蜘蛛痣，肝脾肿大而排除其他原因。部分病人出现肝外症状，如皮疹、肾小球肾炎、多浆膜炎、甲状腺炎、血管炎、肺炎、一种或几种血细胞减少。实验室检查血清ALT反复或持续升高，常有血清胆红素升高，清蛋白减低或A/G比值异常，自身免疫抗体阳性。凡白蛋白?32g/L、胆红素＞85.5δmol/L、凝血酶原活动度60%ｖ40%，三项检测中有一项达上述程度者即可诊断为慢性肝炎重度。组织学特征为重度碎屑样坏死、桥形坏死、纤维化伴小叶结构紊乱，可有结节形成。表2为慢性肝炎实验室检查异常程度参考指标。

3.重型肝炎

(1)急性重型肝炎：以急性黄疸型肝炎起病，起病10天内迅速出现精神神经症状，凝血酶原活动度低于40%而排除其他原因者，肝界缩小，出血倾向，黄疸急剧加深。

    (2)亚急性重型肝炎：急性黄疸型肝炎，起病10天以上，凝血酶原时间明显延长，活动度低于40%，并具备以下表现之一者：
    ①出现?度以上肝性脑病症状；
    ② 黄疸迅速加重(总胆红素＞171δmol/L)，ALT升高或酶疸分离，A/G倒置；
    ③极度乏力、频繁恶心呕吐，重度腹胀或腹水。对急性黄疸型病人应密切观察病情发展，如发病前有过度劳累，酗酒等情况，起病后有严重消化道症状者，可先按重型肝炎处理。

(3)慢性重型肝炎：临床表现同亚重肝，但有慢性肝炎、肝硬化史或在HBsAg携带基础上发生者。有相应的体征和严重肝功能损害，虽无上述病史，但影像学、腹腔镜检查或者肝活检支持慢性肝炎表现者。为便于判断疗效和预后，根据临床表现，亚急性和慢性重型肝炎可分为早、中、晚三期。早期：符合重型肝炎基本条件，如极度乏力、明显消化道症状，血清胆红素?171δmol/L，凝血酶原活动度(PTA)?40%，或病理证实。但尚无明确的脑病、腹水等并发症发生。中期：有?度以上肝性脑病，明显腹水或出血倾向，PTA?30%。晚期：重型肝炎出现消化道出血、严重感染、?度以上肝性脑病、脑水肿、肝肾综合征等并发症，PTA?20%。

4.淤胆型肝炎起病类似急性黄疸型肝炎，自觉症状常较轻，但有皮肤瘙痒、粪便灰白，肝脾明显肿大，血清胆红素明显升高，以直接胆红素为主，酶疸分离，ALT、r-GT及TC均可升高。黄疸持续至少3周以上，并除外其他肝内外梗阻性黄疸者，可诊断为急性淤胆型肝炎。在慢性肝炎基础上，具有上述临床表现者可诊断为慢性淤胆型肝炎。

    5. 肝炎肝硬化在慢乙肝的基础上具有肯定的门脉高压症，如腹壁、食管静脉曲张、腹水，影像学显示肝界缩小、脾大、门、脾静脉增宽，脾功亢进，A/G比值明显改变。且除外其他引起上述征象原因者，可诊断为肝炎肝硬化。早期肝硬化单凭临床资料较难确诊，影像学(B超、CT)诊断及腹腔镜诊断有参考价值，必要时做病理检查确诊。
    ①活动性肝硬化：具备肝硬化的临床表现外，慢性乙型肝炎的改变依然存在，如血清转氨酶升高、黄疸波动、血清蛋白降低、PTA的动态改变等。
    ②静止性肝硬化：具备上述肝硬化的表现，HBV现症感染指标阳性。血清转氨酶正常，无或仅有轻度黄疸，PTA正常或降低，但无进行性降低。总之无明显肝脏活动性炎症的临床表现。

7 诊断与鉴别诊断展开

8 预防展开

预防：

1. 管理传染源对于乙型肝炎病人可不定隔离日期，对于住院病例，只要肝功稳定就可以出院，对恢复期HBsAg携带者应定期随访。对直接接触入口食品的人员及保育人员，应每年定期作健康体检，急性期患者痊愈后半年内持续正常，HBsAg转阴者，可恢复原工作。慢性患者应调离直接接触入口食品和保育工作。疑似病例未确诊前，应暂停原工作。按国家规定要求，严格筛选献血员。

HBsAg携带者是指HBsAg阳性，无肝炎症状体征，各项肝功能检查正常，经半年观察无变化者。此类人员不应按现症肝炎病人处理，除不能献血及从事直接接触入口食品和保育工作外，可照常工作和学习，但要加强随访。携带者要注意个人卫生和行业卫生，防止自身唾液、血液和其他分泌物污染周围环境。所用食具、修面用具、牙刷、盥洗用具应与健康人分开。

2.切断传播途径加强卫生教育和管理工作。防止医源性传播，确保一人一针一管一消毒，提倡一次性注射器，对带血污染物品彻底消毒处理。加强血液制品管理。

3.易感人群保护乙肝疫苗高效安全，可按0、1、6月程序，三角肌肌注。血源疫苗每次10ｖ30δg，重组疫苗5ｖ10δg。产生的抗-HBs效价与保护作用呈正相关关系，一般认为＞10U/L才具有保护作用。对于血液透析病人和其他免疫损害者应加大接种剂量或次数。乙型肝炎免疫球蛋白(HBIg)主要用于HBeAg阳性母亲的新生儿，可与乙肝疫苗联合使用，国内生产的HBIg多数为U/ml，用量应为0.075ｖ0.2ml/kg。

9 治疗方案及原则展开

治疗：

1.急性肝炎的治疗急性病毒性肝炎一般具有自限过程，注意适当休息。症状较重，有黄疸者应卧床休息。给予清淡、富含营养且易消化吸收的饮食，注意蛋白质及维生素的摄入。恶心呕吐致影响进食、热量不足者应每日输液补充。根据病人不同征象采用相应的中药成方或辨证施治，对于缓解症状、缩短病程、减少并发症是有利的。绝大多数急性肝炎不需要抗病毒治疗。但对于病程迁延超过8周，频繁复发者可考虑采用抗病毒疗法。一般多不主张应用肾上腺皮质激素，并避免应用对肝脏有损害的饮食和药物。

2.慢性肝炎的治疗

(1)抗病毒药物：

① 干扰素(IFN)：IFN是目前最常用的抗病毒药物。其抑制病毒复制具有广谱性、间接性、种属特异性及受性依赖性。Ω-IFN的常用剂量为3ｖ5MU/次，每周3次，疗程4ｖ6个月。也可采用3ｖ5MU/d，1次/d，1个月后改为每周3次，疗程同上。可酌情应用1ｖ2个疗程。较小剂量(如1Mu/次)达不到治疗效果，更大剂量(如＞10MU/次)，易出现不良反应，对治疗不能耐受的病例增加。适当延长疗程可以减少反跳。治疗后约有40%的病人可获得持久治疗反应，即HBV DNA(斑点杂交法)消失，HBeAg转阴，ALT降至正常或基本正常，大部分病人抗-HBe转阳，随访1年，仍保持稳定不变。经Ω-IFN治疗后HBsAg转阴病人约占10%左右，一般发生在治疗中或治疗结束后3个月内。持久治疗效应病人在治疗结束后一年，肝活检显示较治疗前有明显好转。获持久治疗效应的病人，约有20%ｖ30 %可复发，复发者多数为治疗不够充分，如重复治疗，一般仍有良好反应。

②单磷酸阿糖腺苷(Ara AMP)：能选择性抑制 DNA多聚酶，从而抑制病毒DNA合成。用法：每日10mg/kg，肌肉注射或静脉滴注，6天后减半量，疗程1个月。停药后易复发。

③ 阿昔洛韦(ACV)：属于核苷类似物，对病毒 DNA多聚酶具有抑制作用。剂量为每日15mg/kg，静脉滴注，30天为1疗程，根据情况可重复疗程。

④其他核苷类似物，如拉米夫定(Lamivudine，3TC)为胞嘧啶核苷类似物，抑制病毒反转录酶，动物实验显示对鸭、土拨鼠肝炎病毒有抑制作用。成人用量为每日100mg，口服，经1ｖ2个月治疗后多数病人HBV DNA可转阴，ALT也随之下降但停止治疗后易反跳。泛昔洛韦(Famciclovir)为鸟嘌呤核苷类似物，经欧洲、澳大利亚多中心研究，认为抗HBV复制效果与3TC相似。

⑤ 利巴韦林(Ribavirin)：为单磷酸肌苷(IMP)脱氢酶抑制剂，抑制IMP，从而阻止病毒核酸合成。与Ω－IFN合用治疗丙型肝炎可增强疗效。也可单独用于IFN有抗药性病例。成人剂量10ｖ15mg/(kg d)，肌注或静脉滴注或0.8ｖ1.2g/d，分次口服，疗程3ｖ6个月。个别病人用药后发生轻度溶血性贫血，适当减量可恢复，个别有血中尿酸水平升高，无需停药。

⑥ 膦甲酸钠(PFA)：为焦磷酸类似物，当病毒RNA或DNA合成时，作用于反转录酶，抑制 DNA多聚酶活性。成人应用60mg/(kg d)，缓慢滴注，可用2ｖ3周。可引起多系统不良反应，肾功能不足需减量用药。

⑦苦味叶下珠：属大戟科油柑属中药，味苦、性凉，对四氯化碳和氨基半乳糖诱导的肝细胞毒性具有保护作用，其抗HBV效能，实验结果差异较大，此类药有600多种，产地不同、采集时间不同可能效果也不同。有报告广西产叶下珠加环丙沙星可增强抗病毒作用。

目前常用的抗病毒药物只能抑制HBV复制，从而缓解炎症活动性，对整合病毒无作用，对肝细胞核内HBV的超螺旋共价闭合环形DNA(cccDNA)亦无作用，故停药后CCCDNA又重新成为病毒复制转录的模板。

(2)免疫调节药物

①胸腺素(Thymosin)：用法5ｖ20mg/d；肌注或静滴，疗程2ｖ3个月，美国人工合成28氨基酸多肽Ω-胸腺素(日达仙)，用法为每次1.6mg，每周2次，皮下注射，疗程6个月，可使少数病人HBeAg、HBV DNA转阴但价格昂贵。国内亦已有大剂量胸腺素治疗重肝的报告(160mg，每日或隔日一次，静滴)。

② 左旋咪唑(Levamisole)：用法；成人150mg/d，疗程4ｖ8周。左旋咪唑涂布剂应用方便、副作用小，用法：5ml，每周2次涂布于皮肤，疗程3ｖ6个月。

③特异性免疫核糖核酸(IRNA)用法：1ｖ4mg，每周2次，疗程3ｖ6个月。

④白细胞介素-2(IL-2)：用法：重组IL-2 10万U/d，肌肉注射，28天为一疗程。大剂量应用可出现恶心、呕吐、一过性发热、水肿，严重的低血压，暂时性肾功不全，停药后可消失。

⑤ 肾上腺皮质激素如泼尼松治疗慢性乙肝，经随机、双盲、对照的多中心临床观察，无明显效果，且可能有害。

⑥从中药提取的免疫调节药物：猪苓多糖注射液，用量为每日40mg，肌肉注射，连续20天，休息10天，可重复3个疗程。同时配合乙肝基因疫苗5δg，每2周1次皮下注射，6次为1疗程。香菇多糖可与Ω－IFN合用以增强疗效，每日8mg，肌肉注射，8周为1疗程。其他如枸杞多糖、虫草菌丝、黄芪注射液等均有调节免疫功能之功效，可依据病情适当选用。

(3)护肝降酶药物:

①强力宁或强力新：用法：40ｖ120ml溶于葡萄糖液中静点，1次/d，ALT正常后宜逐渐减量停药，以防止反跳。长期大量应用时个别病人呈现类固醇样副作用。

甘利欣为甘草酸二胺，降酶作用优于强力宁，每天30ml(150mg)稀释后滴注；口服为每日450mg，分次服用。注意事项同强力宁。

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10 并发症展开

并发症：

    1. 肝性脑病由严重肝病引起，是以代谢紊乱为基础，以意识改变和昏迷为主要表现的中枢神经系统功能紊乱的综合征。肝性脑病的发病机制尚未完全阐明，一般认为与以下因素有关：
    ①氨及多种毒性物质的蓄积，严重肝病时，肝脏解毒功能减低，肠源性及代谢产生的各种毒性物质(氨、硫醇、短链脂肪酸、酚及中分子物质等等)在体内潴积，使中枢神经系统中毒。
    ②氨基酸代谢紊乱和伪性神经传导递质的产生：芳香族氨基酸(苯、丙、酪、色氨酸)在肝衰竭时血浆含量升高，支链氨基酸(缬、异亮、亮氨酸)在肌肉和脂肪组织内降解，肝衰竭时因继发性高胰岛素血症的影响而降解加速，其血浆水平降低。大量芳香族氨基酸(AAA)入脑抑制神经递质的合成，从而影响脑组织正常生理活动。
    ③γ-氨基丁酸(GABA)增多：GABA是很强的一种抑制性神经传导递质，主要来源于肠道，经肝脏代谢，肝衰竭时，降解减少，血、脑中浓度明显增高，GABA受体数量增多、活性增强。
    ④发生?-?度肝性脑病时，约86%可伴有脑水肿，慢性肝衰竭尸检病例65.8%有显著脑水肿，脑部病变程度与昏迷持续时间及严重程度有相关性。各种毒性物质可抑制脑组织Na -K -ATP酶活性，导致Na 、K 进入细胞内，重型肝炎病人脑氨及谷氨酰胺增加，后者随Na 进入细胞内，带进一定量水，促进脑细胞水肿，动物实验可见给予谷氨酰胺合成抑制剂则脑水肿不发生。脑缺血、缺氧、能量代谢异常等均可促使脑水肿的发生。

从临床表现看，肝性脑病大致可分为急性型和慢性型，前者见于急性重型肝炎，除有严重肝损害的临床表现外，常出现精神、神经症状和体征，少数病人可误诊为精神病。慢性肝性脑病常见于肝硬化病人，特别是门-体静脉分流者，脑病可反复发作。常见诱发因素有消化道出血、感染、高蛋白饮食、低钾、大量利尿、放腹水及便秘等等。根据精神、神经症状、体征，常将肝性脑病的程度分为4度或4级。

2. 出血出血是重型肝炎常见而严重的并发症，是导致患者死亡的重要原因之一。重型肝炎发生出血的机制是多方面的，严重肝脏功能受损时，凝血因子减少，如凝血因子?降低，?、V、?、
Ⅰ、X因子合成减少；血小板数量减少、形态改变(体积变小、出现伪足、空泡形成及浆膜模糊)；毛细血管内皮细胞损伤、脆性增加；血清过高的。TNF及内毒素血症导致多系统损害、肾衰竭、DIC及急性胃粘膜改变；门脉高压症致内脏毛细血管充血、血管扩张、通透性增高、血浆外渗、黏膜水肿、糜烂、溃疡等改变；食管胃底静脉曲张破裂也是慢性重型肝炎出血的原因之一。

3. 肝肾综合征(HRS) HRS是重型肝炎晚期的严重并发症，患者的肾脏组织学完全正常或仅有轻微损害，如果肝病能逆转，肾功能可改善，若把死于HRS患者的肾脏移植给慢性尿毒症患者，或把正常肝移植给HRS患者，可使不同患者的肾功能迅速恢复。重型肝炎时HRS的发生率约为30 %ｖ50%，病死率极高，多在少尿或无尿发生后一周内死于消化道出血、肝性脑病或直接死于HRS。HRS的发病机制十分复杂，肾脏血流动力学改变、肾血管痉挛、广泛的肾皮质缺血是发生HRS的基本因素。

    临床表现：HRS常发生在强力利尿、大量放腹水、上消化道出血、感染或手术后，也有30%病人无明显诱因。临床除严重肝病征象外，氮质血症前期可有尿量减少，尿钠降低；氮质血症期血钠降低，血尿素氮、肌酐明显增高，氮质血症晚期可出现恶心、呕吐、表情淡漠、昏睡，尿量进一步减少，血钠小于120mmol/L，尿钠低；终末期有严重氮质血症、无尿，可出现消化道出血、昏迷等表现。诊断要点：
    ①少尿或无尿。
    ②缓慢发生的氮质血症，血肌酐＞133δmol/L。
    ③初期肾小管功能良好：尿/血浆渗透压比例＞1.0、尿/血浆肌酐比例＞30、尿钠＜10mmol/L。
    ④扩容效果不明显。诊断时注意与肾前性氮质血症鉴别，后者经扩容后可迅速纠正；肝病伴有慢性肾炎患者应有显著尿蛋白、管型等改变；急性肾小管坏死时尿比重低而固定，尿常规改变明显，尿钠＞20ｖ30mmol/L、尿/血浆肌酐比例＜20，尿? ₂微球蛋白含量可高达(32018±8369)δg/L，而HRS者仅为(155±42.9)δg/L。

4. 感染重型肝炎时免疫功能低下，合并感染的机会增加，严重感染又可加重肝脏损害，促进肝衰竭的发生。

(1)肺是常见的感染部位，可由革兰阴性菌(如肺炎克雷伯菌、大肠杆菌等)、阳性菌(如肺炎球菌、流感杆菌等)或真菌引起。

临床症状多不典型，发热或不发热，脉率与体温不相吻合，只有半数病人出现咳嗽、咳痰及肺部啰音，常伴全身状况恶化，如呼吸加快、缺氧征象、黄疸加深、凝血酶原活动度下降。菌血症为末期严重并发症，病死率可达70%以上。

(2)原发性细菌性腹膜炎：病原菌大多由于肠道细菌的易位；门脉高压使肠壁淤血、水肿，正常肠黏膜屏障功能减弱，肠壁通透性增高；腹水是细菌良好的培养基；加上患者全身抵抗力下降，肝脏库普弗细胞功能衰竭，对细菌的吞噬过滤作用减退，因此这是重型肝炎时最常见的并发症之一。临床症状常不典型，可有发热，多数为低热，仅半数患者有腹部压痛及反跳痛，便次增加、尿少、腹水增多。实验室检查可见末梢血白细胞数升高、核左移。腹水外观可呈混浊、少数为脓性、血性，比重在1.010以上。黏蛋白定性(Rivalta)试验阳性或阴性，腹水白细胞数?30万/L，中性白细胞?0.25。腹水细菌培养阳性率有待提高。发生原发性腹膜炎后多使肝功进一步恶化。

(3)其他如肠道感染、泌尿道感染及败血症亦较常见。

11 病程和预后展开

12 诊断标准展开

13 诊断依据展开

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15 相关药品展开

16 相关检查展开

17 相关症状展开

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